Microsoft Word _3_第13期

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1 第 13 期 藥品資訊 Drug Information Incretin 相關之第二型糖尿病治療藥物 前言糖尿病與遺傳基因有很密切的關係, 但初期並不容易察覺, 加上國人之飲食習慣及生活方式, 使得糖尿病的盛行率一直居高不下, 是目前普遍的慢性疾病之一 雖然糖尿病可以長期用藥物控制, 但時間久了胰臟分泌胰島素的功能還是會慢慢下降, 而影響國人健康的主因不在於疾病本身, 而在於身體長期處於血糖不平穩的狀態下所引發的各種併發症 長期高血糖會增加許多嚴重併發症的風險, 包括心血管疾病 神經與腎臟病變, 以及視網膜病變所導致之失明, 所以控制血糖是治療糖尿病的重要課題 糖尿病的治療確診糖尿病之後的第一線治療方式是生活型態的改變, 由飲食及運動來達到控制血糖的目標, 若還是控制不好才會考慮開始服用口服降血糖藥物 控制血糖的目標除了看飯前 (FPG) 及飯後 (PPG) 兩小時血糖值外, 糖化血色素 HbA 1C 是一個相對準確度較高的指標, 我們會看病患治療後 HbA 1C 的下降幅度來衡量病患的治療狀況 治療第二型糖尿病 (T2DM) 的第一線 楊安鄉藥師口服藥物是平均可降 HbA 1C 約 1% 的 metformin, 因其治療效果好, 可減輕體重又可保護心血管, 且較少有低血糖的副作用 1 對於 metformin 有使用禁忌的病患, 可使用 sulfonylurea 類的藥物, 降血糖效果很好, 但缺點是低血糖的副作用較高, 與其它降血糖藥物併用時要注意調整劑量 除了上述兩種藥物, 也可考慮 Thiazolidinediones 類的藥物, 尤其是患有慢性腎臟疾病及考量到低血壓副作用的病人, 但需評估副作用與用藥好處 若是一開始血糖的控制就很不理想或無法分辨是第一型或第二型糖尿病患者, 以及使用口服降血糖藥物後仍無法穩定控制血糖時, 可考慮皮下注射胰島素來調控血糖 近幾年因為腸泌素 (Incretin) 的研究發展, 使得糖尿病的治療選擇有更多的改變 Incretin( 腸泌素 ) 之作用機轉當我們攝食後, 腸道會在不同的地方分泌出兩種腸泌素, 其中一種由腸道 L-cell 分泌的叫做 glucagon-like peptide-1, 簡稱 GLP-1, 另一種則是由腸道 K-cell 所分泌的叫做 glucose dependent insulinotropic polypeptide, 簡

2 稱 GIP GLP-1 會增加葡萄糖依賴性胰島素分泌 促進胰島素合成 降低 α-cell 分泌 glucagon 降低胃排空速率且抑制食慾 2,3 增加 β-cell 的增殖與分化並減少死亡 4 GIP 雖然也有增加葡萄糖依賴性胰島素分泌的作用, 但研究顯示用在 T2DM 病人身上並無顯著增加胰島素分泌的效果, 所以無臨床上的效益 5 體內活性的 GLP-1 分泌後會很快的經由 dipeptidyl peptidase-4, 簡稱 DPP-4 分解, 造成半衰期只有 1-2 分鐘 6, 所以可藉由抑制 DPP-4 的活性, 提高體內活性 GLP-1 的濃度, 並達到降低血糖的效果 目前有兩種提高 Incretin 的治療藥物就是 DPP-4 inhibitors 及 GLP-1 receptor agonists( 表一 ) Incretin 相關藥物之比較因腸泌素是在我們攝食後血糖升高才有影響, 所以這類藥物的低血糖副作用都很小 7, 但與 Sulphonylurea 併用的話仍要特別注意低血糖的情形, 藥物劑量也需做調整 DPP-4 inhibitors 的作用是減少體內自然生成腸泌素的消耗, 若腸道已無法生成或已減少腸泌素的分泌, 則藥物效果會受影響, 上呼吸道感染 頭痛 鼻炎是主要的副作用, 使用者在體重上並無明顯改變 腎功能不好的病患需調整劑量, 其中 Linagliptin 可用在腎功能不好的病人且不需調整劑量, 若病患有腎功能不良或低血糖風險的考量時則可選用此藥 GLP-1 receptors agonists 在研究顯示有 1-4 Kg 的減重效果, 其降低 HbA 1c 的能力優於其他藥物 8, 但噁心是主要的副作用, 且要皮下注射給藥, 均是降低病人使用此藥物意願的主因, 但 隨著用藥時間的增加, 噁心的副作用會跟著降低 此類藥物缺乏與 DPP-4 inhibitors 或胰島素併用的研究, 所以不可與這兩類藥物併用 相較於胰島素, 長期使用胰島素會導致體重增加及低血糖的風險, 但也較 DPP-4 inhibitors 便宜 GLP-1 receptor agonists 還有抗體產生的問題,Liraglutide 因有 97% 基因序列與人類 GLP-1 同源,Exenatide 則只有 53%, 所以 Exenatide 使用者產生抗體的比例較 Liraglutide 高很多, 且抗體的產生也會影響到降低 HbA 1c 的效果 9 另外此類藥物有兩種嚴重但罕見的副作用, 就是胰臟炎與甲狀腺 C 細胞腫瘤, 目前的研究並未證實副作用發生個案與藥物使用的相關性, 但若有甲狀腺髓樣癌或第二型多發性內分泌腫瘤的個人或家族史則禁用此類藥物 10, 或使用上若產生了持續且嚴重 的腹痛也要停用治療藥物的選擇 11 治療糖尿病藥物的選擇, 除了考量降低 FPG PPG 及 HbA 1c 的效果, 對體重的影響 β-cell 的功能 安全性與耐受性之外, 病患的服藥順從性也是很重要的因素, 因為降血糖藥物多半需長期使用, 所以用藥的次數與方式 藥物數量 副作用及價格等都會影響到病患長期用藥的意願 傳統的口服降血糖藥及皮下注射胰島素較普遍的副作用是體重增加及低血糖, 而腸泌素類的藥物除了低血糖副作用的風險較低之外還有降低體重的效果, 附帶的效益則是因體重的減少而改善其他心血管疾病 GLP-1 receptor agonists 中的 Taspoglutide 已因副作用的產生而未能

3 繼續發展,Liraglutide 健保的給付規定是必須要 T2DM 接受 metformin 或 sulphonylurea 單一治療達最大可忍受劑量, 仍無法達到理想血糖控制時, 可與 metformin 或 sulphonylurea 併用 ; 或當患者已接受 metformin 加上 sulphonlyurea 或 metformin 加上 thiazolidinedione 兩種藥物治療仍未達理想血糖控制時, 與 metformin 加上 sulphonylurea 或 metformin 加上 thiazolidinedione 併用 雖然此藥物有 降低體重 降低收縮壓 低血糖風險低 促進 β-cell 新生 ㄧ天使用一次能降低平均約 Hb A1c 1.5% 的多項優點, 但卻不是第一線用藥, 原因除了價格較貴之外, 也因為此類藥物是新的產品, 缺乏長期的安全性及與其他藥物併用的研究, 長期使用仍有潛在的風險, 對於胰臟炎 甲狀腺腫瘤 心血管事件的影響等仍要進一步的追蹤觀察 12 表一 Incretin 相關之第二型糖尿病治療藥物 GLP-1 receptor agonists DPP-4 inhibitors Human GLP-1 backbone Exendin-4 backbone Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin Linagliptin Weekly Once-daily Weekly QD BID Taspoglutide Liraglutide Exenatide QW Exenatide 參考資料 1. Krentz AJ, Bailey CJ. Oral antidiabetic agents: current role in type 2 diabetes mellitus. Drugs 2005; 65: Blundell JE, Naslund E. Glucagon-like peptide-1, satiety and appetite control. Br J Nutr 1999; 81: Edholm T, Degerblad M, Gryback P, et al. Differential incretin effects of GIP and GLP-1 on gastric emptying, appetite, and insulin-glucose homeostasis. Neurogastroenterol Motil 2010; 22: , e Xu G, Stoffers DA, Habener JF, et. al. Exendin-4 stimulates both beta-cell replication and neogenesis, resulting in increased beta-cell mass and improved glucose tolerance in diabetic rats. Diabetes 1999; 48: Vilsboll T, Krarup T, Madsbad S, et al. Defective amplification of the late phase insulin response to glucose by GIP in obese type II diabetic patients. Diabetologia 2002; 45: Demuth HU, McIntosh CH, Pederson RA. Type 2 diabetes--therapy with dipeptidyl peptidase IV inhibitors. Biochim Biophys Acta 2005; 1751: Egan JM, Clocquet AR, Elahi D. The insulinotropic effect of acute exendin-4 administered to humans: comparison of nondiabetic state to type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: Madsbad S, Kielgast U, Asmar M, Deacon CF, Torekov SS, Holst JJ. An overview of once-weekly

4 glucagon-like peptide-1 receptor agonists-available efficacy and safety data and perspectives for the future. Diabetes Obes Metab 2011; 13: Buse.J.B et al. J Clin Endocrinal Metab 2011; 96: Hegedus L, Moses AC, Zdravkovic M, Le Thi T, Daniels GH. GLP-1 and calcitonin concentration in humans: lack of evidence of calcitonin release from sequential screening in over 5000 subjects with type 2 diabetes or nondiabetic obese subjects treated with the human GLP-1 analog, liraglutide. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: Garg R, Chen W, Pendergrass M. Acute pancreatitis in type 2 diabetes treated with exenatide or sitagliptin: a retrospective observational pharmacy claims analysis. Diabetes Care 2010; 33: Riddle MC, Drucker DJ. Emerging therapies mimicking the effects of amylin and glucagon-like peptide 1. Diabetes Care 2006; 29: 藥品安全警訊 Medication Safety Alert 台灣食品藥物管理局 2013 年 04 月至 2013 年 06 月發佈之用藥安全資訊王雅玲摘錄自食品藥物管理署 1. 發佈日期 : 藥品名稱 :Cilostazol (Pletaal 50mg/Tab) 本院常備藥 : 是 不是高醫附院常備藥 : 是 不是標題 : 公告含 cilostazol 成分藥品之臨床效益與風險再評估相關事宜內容 : 根據國外回顧含 cilostazol 成分藥品之用藥安全資料, 該藥品具有引起心臟或嚴重出血方面不良反應之風險, 且在部分情形 ( 如病人潛在心血管疾病或與特定藥品併用 ) 時, 其風險提高, 為確保病人用藥安全, 本署將針對含該成分藥品之臨床效益與風險進行再評估作業 2. 發佈日期 : 藥品名稱 : Hydrochlorothiazide (Exforge HCT Co-Diovan Co-Aprovel Hyzaar ) 本院常備藥 : 是 不是高醫附院常備藥 : 是 不是 標題 : 公告含 Hydrochlorothiazide 成分藥品之再評估結果相關事宜內容 : 依據文獻指出, 使用含 hydrochlorothiazide 成分藥品可能發生急性近視 (acute myopia) 及續發性隅角閉鎖型青光眼 (secondary angle-closure glaucoma) 之風險 經衛福部 ( 前衛生署 ) 再評估該類藥品之風險與臨床效益後, 含該成分藥品仿單 警語 應加刊 急性近視與續發性隅角閉鎖型青光眼 :

5 Hydrochlorothiazide 是一種磺胺類藥物, 會引起特異體質反應, 導致急性短暫近視與急性隅角閉鎖型青光眼, 症狀包括急遽視力下降或眼部疼痛, 通常發生在開始用藥後數小時至一週內 急性閉鎖型青光眼若未加以治療, 可能導致視力永久喪失, 主要治療方式為儘快停止使用 Hydrochlorothiazide 若仍未能有效控制眼壓, 可能即需考慮立即尋求醫療或手術程序 引發急性隅角閉鎖型青光眼的風險因子, 包括曾使用磺胺類或青黴素等藥物發生過敏之病史 3. 發佈日期 : 藥品名稱 :Escitalopram (Lexapro 10mg/Tab) 本院常備藥 : 是 不是高醫附院常備藥 : 是 不是標題 : 公告含 Escitalopram oxalate 成分口服藥品再評估結果相關事宜內容 : 依文獻指出, 每日服用含 Escitalopram 成分藥品劑量超過 20 毫克可能造成 QT 間隔 (QT interval) 延長, 具有導致心律不整之風險, 且此風險與治療劑量有正相關 經衛福部 ( 前衛生署 ) 蒐集國內外相關資料, 再評估該藥品之風險與臨床效益後, 含該藥品中文仿單應加刊下列內容 : ( 一 ) 禁忌 : 先天性 QT 間隔延長症候群 (long QT syndrome) ( 二 ) 用法 用量 :65 歲以上老年人 肝功能有問題的病人 以及使用 omeprazole 或 cimetidine 等胃藥的病人,escitalopram 之建議每日最大劑量為 10 毫克 ( 三 ) 警語 :Escitalopram 可能導致與劑量有關之 QT interval 延長, 每日劑量不得超過 20 毫克,escitalopram 不得用於先天性 QT 過長症候群, 或 QT 間隔延長病人 當病人使用會導致 QT 間隔延長的藥物, 或會引起體內電解質減低的藥物時, 不建議併用 escitalopram ( 四 ) 注意事項 :Escitalopram 可能導致與劑量有關之 QT interval 延長, 每日劑量不得超過 20 毫克, 有先天性 QT 過長症候群者應避免服用 escitalopram, 服用 escitalopram 前須先矯正低血鉀和低血鎂的狀況, 且需定期檢測血液電解質濃度 應積極監測有同時服用其他藥物而有較高 Torsades de pointes 風險患者的心電圖 ( 五 ) 藥物交互作用 : 延長 QT 間隔的藥品 使用 omeprazole 或 cimetidine 等胃藥的病人,escitalopram 之建議每日最大劑量為 10 毫克

6 本院藥物不良反應通報案件 (2013 年 04 月 年 06 月 ) 匯整 (49%) 19 (49%) 輕度 中度 1 (2%) 嚴重 單位 : 件數 ( 百分比 ) 護理師 20 (53%) 醫師 10 (26%) 藥師 8 (21%) 腎臟方面, 1 (3%) 呼吸系統, 1 (3%) 腸胃道方面,1 (3%) 肝臟方面,1( 3%) 內分泌 / 代謝方面, 1(3%) 神經肌肉及骨骼方面, 2 (5%) 心臟血管方面, 2 (5%) 其他, 3 ( 8%) 皮膚方面, 28 (70%) Antimicrobial agents, 25% Diagnostic drugs, 30% Antimicrobial agents Diagnostic drugs 14 (35%) 12 (30 %) CNS drugs Circulatory system drugs 5(13%) 5 (13%) Immounologic drugs Respiratory system drugs Antineoplastic agents 1(3%) 1 (3%) 2 (5%)

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