htp: //www chinagp net E net cn 3249 肿瘤 - 免疫循环过程为 : (1) 肿瘤细胞凋亡, 产生并释放新生抗原 ; (2) 树突细胞 (DCs) 捕获新生抗原, 结合到主要组织相容性复合体 (MHC) 分子上, 形成抗原肽

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蓬归钮
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1 3248 htp: //www chinagp net E mail:zgqkyx@chinagp net cn 新进展免疫卡控点阻断疗法在肿瘤免疫治疗中的研究进展代环宇, 陆舜, 叶翔, 马岩, 赵达摘要免疫卡控点是维持自身耐受性和调节免疫反应信号通路的关键因子, 通过干预与影响 T 细胞免疫应答发挥作用, 保护机体免于自身免疫和炎症的伤害当免疫卡控点无法正常发挥功能时, 会引起肿瘤耐受, 使得肿瘤细胞逃过免疫系统的追杀免疫卡控点阻断疗法可以激活抗肿瘤免疫反应, 识别并杀伤肿瘤细胞, 已经成为未来抗肿瘤治疗的新希望本文重点就近年来免疫卡控点阻断疗法在肿瘤免疫治疗中的最新进展及未来的研究前景进行综述关键词免疫卡控点阻断 ; 免疫治疗 ; 肿瘤 - 免疫循环 ;CTLA 4;PD 1;PD L1 中图分类号 R 文献标识码 A DOI: /j isn 代环宇, 陆舜, 叶翔, 等. 免疫卡控点阻断疗法在肿瘤免疫治疗中的研究进展 [J]. 中国全科医学,2016,19 (26): [www chinagp net] DAIHY,LUS,YEXY,etal.Researchprogresofimmunecheckpointsblockadeinthetumorimmunotherapy[J]. ChineseGeneralPractice,2016,19(26): ResearchProgresofImmuneCheckpointsBlockadeintheTumorImmunotherapy DAIHuan-yu,LUShun,YEXiang - yun, MA Yan, ZHAO Da. DepartmentofMedicalOncology, the FirstHospitalofLanzhou University, Lanzhou ,China Corespondingauthor: LU Shun, Lung CancerClinicalMedicalCenters, ShanghaiChestHospital, ShanghaiJiaotong University,Shanghai200030,China;E mail:shun_lu@hotmail com Abstract Immunecheckpointsarethekeyfactorsinmaintainingselftoleranceandregulatingtheimmuneresponse signalpathway,andplayaroleintheinterventionandinfluenceoftcelimmunologicresponse,throughwhichprotectthebody fromautoimmuneandinflammatoryinjury Thedysfunctionoftheseimmunecheckpointswilleadtotumorresistanceand eventualythetumorcelscanescapefromthekilingoftheimmunesystem Immunecheckpointsblockadecanactivateantitumor immuneresponses,identifyandkiltumorcels,whichhasbecomethenewhopeoffutureantitumortreatment Thepaper atachesimportancetothereviewofthelatestdevelopmentsandfutureresearchprospectsoftheimmunecheckpointsblockadein tumorimmunetreatment. Keywords Immunecheckpointsblockade;Immunotherapy;Tumor-immunitycycle;CTLA 4;PD 1;PD L1 JAMAOncol 杂志在线发布的 2013 年全球癌症负担指出 :2013 年全球共新增 1490 万癌症病例,820 万人死亡, 世界范围内癌症死亡人数比例从 1990 年的 12% 增至 2013 年的 15% [1] 未来全球癌症病例将呈现迅猛增长态势, 面对传统治疗手段的疗效已达瓶颈的现状, 研究者们仍在继续寻找新型的治疗方法肿瘤的发生不仅与癌细胞本身特性相关, 与免疫系统之间的相互影响也起着重要作用 [2] 目前分子免疫学已阐明了抗肿瘤免疫相关通路机制, 其中包括异常 T 细胞通路 [3] 抑制作者单位 : 甘肃省兰州市, 兰州大学第一医院肿瘤内科 ( 代环宇, 赵达 ), 放疗科 ( 马岩 ); 上海交通大学附属胸科医院肺部肿瘤临床医学中心 ( 陆舜, 叶翔 ) 通信作者 : 陆舜, 上海市, 上海交通大学附属胸科医院肺部肿瘤临床医学中心 ;E mail:shun_lu@hotmail com [4] 性调控细胞及可通过抗原提呈细胞和肿瘤细胞调节淋巴细胞的免疫卡控点 (immunecheckpoints) [5-6] 免疫卡控点是维持自身耐受性和调节免疫反应信号通路的关键因子, 主要通过干预与影响 T 细胞免疫应答发挥作用生理情况下, 免疫卡控点能够保护正常组织免受自身免疫和炎症的伤害在肿瘤状态下,T 细胞的激活受到抑制, 免疫卡控点无法正常发挥功能, 从而引发肿瘤的免疫逃逸 [7] 以免疫卡控点为靶点的免疫治疗, 已在肿瘤治疗领域中显现出巨大潜力, 引发了免疫靶向药物的研究热潮本文将系统总结近年来免疫卡控点阻断疗法 (immunecheckpointsblockade) 在肿瘤免疫治疗中的最新进展, 并对未来的研究前景进行展望 1 肿瘤 - 免疫循环 (cancer-immunitycycle) [8] 美国斯坦福大学医学院的 CHEN 等认为 : 在激活机体内抗肿瘤免疫应答, 继而产生肿瘤杀伤效应的过程中, 涉及一系列环节, 细微精巧而又环环相扣, 被称为肿瘤 - 免疫循环 ( 见图 1)

2 htp: //www chinagp net E mail:zgqkyx@chinagp net cn 3249 肿瘤 - 免疫循环过程为 : (1) 肿瘤细胞凋亡, 产生并释放新生抗原 ; (2) 树突细胞 (DCs) 捕获新生抗原, 结合到主要组织相容性复合体 (MHC) 分子上, 形成抗原肽 -MHC 复合体, 表达在 DCs 表面, 供 T 细胞受体 (TCR) 识别 ;(3) 启动和激活 T 效应细胞 ; (4) 分化产生的细胞毒性 T 细胞 (CTLs) 迁移至肿瘤组织 ; (5) CTLs 浸润肿瘤组织 ; (6) 表达同源抗原肽 -MHC 的肿瘤细胞, 被 CTLs 表面的 TCR 特异性识别结合 ; (7) 杀伤肿瘤细胞, 释放肿瘤相关抗原, 继而再回到 (1) 注 : 来源于参考文献 [8] 图 1 肿瘤 - 免疫循环过程及效应机制 Figure1 Tumor-immunitycycleandefectmechanism 2 共刺激分子 (co-stimulatorymolecule) 及肿瘤免疫效应机制在肿瘤 - 免疫循环中, 共刺激分子扮演了重要角色共刺激分子是为 T 细胞完全活化而提供共刺激信号的细胞表面分子及其配体根据效应不同, 可分为负性共刺激分子 (negative co-stimulatorymolecule) 和正性共刺激分子 (positiveco- stimulatorymolecule) 负性共刺激分子即免疫卡控点分子, 包括细胞毒性 T 细胞抗原 4 (CTLA 4) 程序性死亡受体 1 (PD 1) TIM3 LAG3 KIR 等正性共刺激分子包括 OX 40 CD 137 GITR CD 28 等 T 细胞介导的免疫反应在肿瘤 - 免疫循环中的各个环节, 接受负性共刺激信号和正性共刺激信号的双向调节 ( 见图 1) 免疫卡控点作为负向调节分子, 能够下调免疫应答强度, 防止免疫反应的过度激活 [7] 在肿瘤状态下, 肿瘤细胞很少表达 CD 80 CD 86 等正性共刺激分子, 却表达 PD 1 等负性共刺激分子, 负性调节的免疫卡控点占据优势地位,T 细胞的活化受抑, 肿瘤细胞可借助免疫卡控点逃避免疫攻击, 成为免疫耐受的主要原因之一, 因此, 针对免疫卡控点的阻断治疗成为增强 T 细胞活性, 诱发抗肿瘤免疫反应, 继而杀灭肿瘤细胞的有效策略目前 CTLA 4 PD 1 及其配体 PD L1 是研究中最热门的免疫卡控点分子, 现有上市的药物主要针对上述 3 个分子通路 3 负性共刺激分子及相关分子靶点抑制剂 3 1 CTLA 4 CTLA 4 是 T 细胞活化早期表达在细胞表面的一种受体, 其胞内段包含 1 个免疫受体酪氨酸抑制基序 (immunoreceptortyrosine-basedinhibitorymotif,itim), 与 T 细胞表面的 CD 28 在基因结构和表达上相似, 可与 B7 1/B7 2 分子结合, 竞争性抑制 CD 28 与 B7 1/B7 2 结合产生的正性共刺激信号, 逆转 TCR 活化导致的信号分子磷酸化, 抑制 T 细胞活化 [9] 易普利单抗 (Ipilimumab) Ipilimumab 为人源化 IgG1 单抗, 与 CTLA 4 结合增强抗肿瘤的活性 2010 年 8 月发表在新英格兰医学上的一项 Ⅲ 期随机对照研究证实了 Ipilimumab 能够显著延长晚期黑素瘤患者的生存期, 结果显示,Ipilimumab 单药组患者总生存期 (10 1 个月 ) 较单纯疫苗组 (6 4 个月 ) 延长 3 7 个月 (HR=0 66,P=0 003) [10] 2011 年 3 月,FDA 批准了 Ipilimumab 用于晚期黑素瘤 ( 不可切除或转移性 ) 患者的一线治疗 [11] 前列腺癌发病率在全世界范围位列第二, 并是导致男性死亡的第二病因 [12] 针对多西他赛治疗前列腺癌的后续治疗疗 [12] 效欠佳,KWON 等设计了一项多中心随机双盲 Ⅲ 期临床研究, 评估多西他赛化疗失败的前列腺癌伴骨转移患者, 在接受放疗之后辅以 Ipilimumab 治疗的效果在骨定向放疗后 (8 Gy), 两组受试者各自接受 Ipilimumab(10mg/kg) 及安慰剂治疗, 总生存期分别为 11 2 个月和 10 0 个月, 无差异 (HR =0 85,P=0 053), 但 Ipilimumab 治疗组显示出更为有效的趋势, 并且疗效随时间的推移而逐渐显现, 因此值得开展进一步的研究替西木单抗 (Tremelimumab) Tremelimumab 是一种 [13] 与 Ipilimumab 类似的全人源化 IgG2 单抗 SANGRO 等开展的进展期肝癌的研究中, 入组患者接受静脉注射 15mg/kg Tremelimumab, 结果显示, 部分缓解 (PR) 率为 17 6%, 疾病控制率 (DCR) 达到 76 4%, 无进展生存期 (PFS) 为 [14] 6 48 个月 CALABR? 等开展的一项单臂开放 Ⅱ 期临床研究显示,29 例化疗耐药的恶性间皮细胞瘤患者, 给予 Tremelimumab 单次剂量 10mg/kg, 每 4 周给药 1 次, 结果显示,PR 率为 3%,DCR 为 38% 2015 年 4 月,FDA 授予 Tremelimumab 孤儿药资格, 用于恶性间皮细胞瘤的治疗 [15] 3 2 PD 1 PD 1 是一类在 T B 细胞上表达并且能够活化 T 细胞的关键性受体, 其配体包括 PD L1(CD 274,B7 H1) 和 PD L2(CD 273,B7 DC), 表达在抗原提呈细胞及肿瘤细胞上, 对淋巴细胞产生负向信号 [16-17] PD 1 抑制剂主要包括 Nivolumab ( Opdivo ) Pembrolizumab ( Keytruda ) Lambrolizumab 等 Opdivo Opdivo 为人 IgG4 单抗, 与 PD 1 受体结合并阻断其与 PD L1 PD L2 的相互作用, 从而解除 PD 1 通路介导的抗肿瘤免疫应答的抑制 CheckMate017 作为 Ⅲ 期多中心随机对照试验, 旨在比较 Opdivo 和多西他赛在转移性鳞状非小细胞肺癌中的疗效和安全性, 接受铂类化疗后病情进展的入组患者, 随机分为 Opdivo 组 (3mg/kg) 和多西他赛组 (75mg/ m 2 ), 主要研究终点为总生存期结果显示,Opdivo 组总生存

3 3250 htp: //www chinagp net E mail:zgqkyx@chinagp net cn 期 (9 2 个月 ) 明显长于多西他赛组 (6 0 个月 ) (P= ) [18] 另一项纳入 117 例鳞状非小细胞肺癌的 Ⅱ 期单臂 CheckMate063 研究中,14 5% 的患者使用 Opdivo 后病灶缩小,30% 的患者病情稳定 (SD) 达 6 个月以上 [19] Opdivo 是首个针对晚期复治的改善肺鳞癌生存期的 PD 1 抑制剂, 基于以上两项研究,2015 年 3 月,FDA 正式批准 Opdivo 用于治疗以铂类为基础的化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞状非小细胞肺癌 [20] 2015 年第 16 届世界肺癌大会 (WCLC) 上报道了上述两个临床试验的最新随访数据,CheckMate017 研究结果显示, 与标准疗法多西他赛相比,Opdivo 组 1 年无进展生存率 (21% 与 6%) 及总生存率 (42% 与 24%) 显著提高 [21] CheckMate063 研究结果显示, 鳞状非小细胞肺癌患者 1 年总生存率为 41%, 中位总生存期为 8 2 个月 [22] [23] TOPALIAN 等进行的一项 Ⅰ 期临床研究, 入组了 107 例晚期黑素瘤患者, 每 2 周接受 1 次 Opdivo 静脉注射, 结果显示, 患者中位总生存期为 16 8 个月,1 年与 2 年生存率分别为 62% 及 43% ASCO 2014 年会报道了 Opdivo 联合 Ipilimumab 治疗恶性黑素瘤的另一项 Ⅰ 期临床研究, 结果显示, 患者 1 年生存率为 94%,2 年生存率为 88% [24] 随后 Opdivo 在一项黑素瘤的 Ⅲ 期临床试验中, 因明显改进总生存期被提前终止 [25] 2014 年 12 月,FDA 加速批准 Opdivo 用于治疗无法手术切除或转移且对其他药物治疗无应答的晚期黑素瘤患者 [26] Keytruda Keytruda 为高度选择性拮抗 PD 1 的人源性 IgG4 κ 同型抗体, 作为 2014 年 9 月 FDA 批准的首例 PD 1 单抗 [27], 用于治疗不可切除或转移性黑素瘤 KEYNOTE 001 研究旨在评价 Keytruda 治疗非小细胞肺癌的有效性及安全性, 495 例患者分为 3 组 :2mg/kgKeytruda 每三周方案,10mg/kg Keytruda 每三周方案,10mg/kgKeytruda 每两周方案结果显示各组间在有效性及安全性方面无差异, 中位 PFS 为 3 7 个月, 中位总生存期达 12 个月 [28] 后续研究中推荐 Keytruda 的治疗剂量为 2mg/kg 每三周方案 Lambrolizumab Lambrolizumab 是另一种以 PD 1 为靶点的单抗, 有报道提示其在黑素瘤中具有疗效 [29] 以非小细胞肺癌患者为研究对象的 Ⅰ 期临床试验发现, 采用 Lambrolizumab 治疗的患者, 中位生存时间为 51 周, 缓解率达 25% [30] 3 3 PD L1 PD L1 也称为白细胞抗原分化簇 (CD 274 ) 或 B7 同族体 1(B7 H1), 是人体内由 CD 274 基因编码的一种蛋白质作为 B7 超家族的一员, 参与免疫应答的负性调节 [16] 目前在研的 PD L1 抑制剂包括 Atezolizumab (MPDL3280A) Durvalumab(MEDI4736) 和 MSB C 等 Atezolizumab (MPDL3280A ) Atezolizumab (MPDL3280A) 为合成的 IgG 抗 PD L1 抗体在一项 Ⅰ 期临床研究中, 既往治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者的总缓解率 (ORR) 为 24%,24 周无进展生存率为 46%,PD L1 阳性和阴性的 ORR 分别为 100% 和 15% [31] ASCO2015 年会报道了 Atezolizumab 在二 / 三线治疗非小细胞肺癌的疗效及安全性的 Ⅱ 期临床研究 (POPLAR),287 例患者随机分为 Atezolizumab 组与多西他赛组, 亚组分析显示,PD L1 高表达的患者中位 PFS 更长 (9 7 个月与 3 9 个月,HR=0 56) [32] Durvalumab(MEDI4736) Durvalumab(MEDI4736) 含有 1 个三级突变的 Fc 结构域, 从而避免 Fc 介导的细胞毒性作用 (ADCC) 一项 Ⅰ 期临床研究表明,MEDI4736 在不同肿瘤治疗中, 无 3~4 级治疗相关不良事件发生 [33] ASCO2015 年会报道 Durvalumab 治疗晚期非小细胞肺癌疗效显著,DCR 为 42%,ORR 为 16%, 疗效与外周 Th1 相关细胞因子及 CD + 8 增高相关 [34] 3 4 TIM3 TIM3 (Tcelimmunoglobulindomainandmucin domain 3) 仅在 CD + 4 辅助 T 细胞 1(Th1) 和 CD + 8 细胞毒性 T 细胞中上调, 参与协同抑制作用 [35] 临床前期研究表明, 在部分实性肿瘤的治疗中, 联合抑制 TIM3 和 PD 1 的效果优于单独抑制疗法 [36-37] 4 正性共刺激分子及相关分子靶点抑制剂 4 1 OX 40 OX 40(CD 134, 肿瘤坏死因子受体超家族成员 4) 为炎症部位激活的 T 细胞中产生的共刺激分子, 可调节抗原特异性 T 细胞增殖和存活 [38] 目前 OX 40 拮抗剂联合放疗的临床研究正在进行中 4 2 糖皮质激素样诱导的 TNF 受体 (glucocorticoid-induced TNFR,GITR) GITR 为 TNF 受体超家族的一员 GITR 可引起 T 细胞增殖和提升效应器的功能 [39] TRX518 为单抗 GITR 拮抗剂, 目前正处于 Ⅰ 期临床研究中 4 3 CD 40 和 CD 28 CD 40A 是肿瘤坏死因子超家族的一员, 参与细胞分化与凋亡 [40] 研究结果表明, 抗 CD 40 抗体可能抑制肿瘤生长和转移 [41] TGN1412 为 CD 28 的抗体, 因其毒性过强, 该类药物的研究已终止 [42] 5 联合治疗 (combinationtherapy) ASCO2015 年会报道了 Pembrolizumab 联合 Ipilimumab 用于晚期非小细胞肺癌二线治疗的 Ⅰ 期研究 (KEYNOTE 021 队列 D), 结果显示,Pembrolizumab(2mg/kg) 联合 Ipilimumab (1 mg/kg) 的方案安全性可控,1 例患者 CR, ORR 为 39% [43] 另一项 MEDI4736 联合 Tremelimumab 的 Ⅰb 期研究提示,PD L1 阳性组与 PD L1 阴性组均观察到疗效,PD L1 阳性患者 ORR 更高 (33% 与 27%), 与单药 MEDI4736 治疗相比, 联合治疗显示了更好的临床疗效 [44] 目前联合方案正用于非小细胞肺癌上开展一系列关键临床研究 6 展望免疫卡控点阻断疗法在肿瘤免疫治疗中已取得了令人瞩目的结果, 免疫卡控点抑制剂单独与联合使用, 均使得治愈早期肿瘤成为了一种可能, 并且对于转移性肿瘤患者而言, 这些新的治疗手段正在使晚期肿瘤转变为一种慢性疾病 [9] 目前针对免疫卡控点抑制剂类药物疗效预测的生物标志物的研究探索 [45] [32] 中,CheckMate057 研究及 POPLARⅡ 期临床研究均显示,PD L1 的表达可能是抗 PD 1/PD L1 的潜在生物预测标志物,PD L1 高表达提示 PD 1/PD L1 单抗药物疗效更优, 同时并不支持把 PD L1 阴性作为排除 PD 1/PD L1 单抗治疗的指标然

4 htp: //www chinagp net E mail:zgqkyx@chinagp net cn 3251 而 CheckMate017 研究则显示,PD 1 单抗 Nivolumab 的疗效与 PD L1 表达无关 [21], 现阶段 PD L1 的表达尚不能作为筛选患者的疗效预测生物标志物, 可能与目前缺乏统一的抗体和判定标准肿瘤的异质性 ( 内部病灶间 ) PD L1 的检测方法不同等因素相关, 有待于下一步继续开展大型的前瞻性随机研究来指导临床实践欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍本文文献检索策略 : 检索 PubMed 及中国知网, 以免疫卡控点阻断免疫治疗肿瘤 - 免疫循环等为关键词, 检索 1992 年 1 月 2015 年 10 月的相关文献, 共检索到英文文献 201 篇, 中文文献 21 篇纳入标准 : (1) 肿瘤的免疫效应机制 ;(2) 免疫卡控点分子通路机制 ;(3) 免疫卡控点抑制剂用于治疗实体瘤的临床研究现状 ; (4) 免疫靶向药物疗效预测的生物标志物的研究探索排除标准 : 免疫靶向药物仍处于动物实验阶段作者贡献 : 代环宇进行资料收集整理撰写论文成文并欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍欍对文章负责 ; 叶翔马岩赵达进行资料收集文章校对整理 ; 陆舜进行质量控制及审校本文无利益冲突参考文献 [1] FITZMAURICEC,DICKERD,PAINA,etal.Theglobalburden ofcancer2013[j].jamaoncol,2015,1(4): [2] HANAHAN D, WEINBERG R A. Halmarksofcancer: thenext generation[j].cel,2011,144(5): [3] MIZOGUCHIH,O SHEAJJ,LONGODL,etal.Alterationsin signaltransductionmoleculesintlymphocytesfrom tumor-bearing mice[j].science,1992,258(5089): [4] FACCIABENEA, MOTZG T, COUKOSG. T-regulatorycels: keyplayersintumorimmuneescapeandangiogenesis[j].cancer Res,2012,72(9): [5] TOPALIAN S L, WEINER G J, PARDOLL D M. Cancer immunotherapycomesofage[j].jclinoncol,2011,29(36): [6] MELLMAN I, COUKOSG, DRANOFFG. Cancerimmunotherapy comesofage[j].nature,2011,480(7378): [7] SUNDAR R,SOONG R,CHO BC,etal.Immunotherapyinthe treatmentofnon-smalcellungcancer[j].lungcancer,2014, 85(2): [8] CHENDS,MELLMANI.Oncologymeetsimmunology:thecancer -immunitycycle[j].immunity,2013,39(1):1-10. [9] BRAHMERJR.Harnesingtheimmunesystem forthetreatmentof non-smal-cellungcancer[j].jclinoncol,2013,31(8): [10] HODIFS, O DAY SJ, MCDERMOTTD F, etal. Improved survivalwithipilimumabinpatientswithmetastaticmelanoma[j]. NEnglJMed,2010,363(8): [11] LEDFORD H. MelanomadrugwinsUSapproval[J]. Nature, 2011,471(7340):561. [12] KWONED,DRAKECG,SCHERHI,etal.Ipilimumabversus placeboafterradiotherapyinpatientswithmetastaticcastration- resistant prostate cancer that had progresed after docetaxel chemotherapy(ca ):amulticentre,randomised,double -blind,phase3trial[j].lancetoncol,2014,15 (7): [13] SANGROB,GOMEZ-MARTINC,DELA MATA M,etal.A clinicaltrialofctla 4blockadewithtremelimumabinpatientswith hepatocelularcarcinomaandchronichepatitisc [J]. JHepatol, 2013,59(1): [14] CALABR? L, MORRA A, FONSATTIE, etal. Eficacyand safetyofanintensifiedscheduleoftremelimumabforchemotherapy- resistantmalignantmesothelioma: anopen-label, single-arm, phase2 study[j]. LancetRespirMed,2015,3 (4): [15] JILLIAN D.FDA grantsastazeneca stremelimumaborphandrug statusformesothelioma[eb/ol]. ( ) [ ]. htp: //www. mesothelioma. com/news/2015/04/fda- grants-astrazenecas-tremelimumab-orphan-drug-status-for- mesothelioma.htm. [16] DONG H, STROME S E, SALOMAO D R, etal. Tumor- asociatedb7 H1promotesT-celapoptosis:apotentialmechanism ofimmuneevasion[j].natmed,2002,8(8): [17] IWAIY,ISHIDAM,TANAKAY,etal.InvolvementofPD L1on tumorcelsin theescapefrom hostimmune system and tumor immunotherapybypd L1blockade[J].ProcNatlAcadSciUSA, 2002,99(19): [18] LANDIL, CAPPUZZO F. WritinginPROSE proteomic-based selectionforsecondlinetreatmentinnon-smal-cellungcancer [J].AnnTranslMed,2015,3(3):32. [19] RIZVINA,MAZI?RESJ,PLANCHARDD,etal.Activityand safetyofnivolumab,ananti PD 1immunecheckpointinhibitor,for patientswithadvanced,refractorysquamousnon-smal-cellung cancer(checkmate063): aphase2, single-arm trial[j]. LancetOncol,2015,16(3): [20] FDAexpandsapproveduseofOpdivototreatlungcancer[EB/OL]. ( ) [ ].htp: // NewsEvents/Newsroom/PresAnnouncements/ucm htm. [21] KAREN R, BRAHMER JR, SPIGEL D R, etal. Phase3, Randomizedtrial(CheckMate017) ofnivolumab (NIVO) vs docetaxelinadvancedsquamous(sq) celnon-smalcellung cancer(nsclc) [C] //WCLCAbstracts. Denver: JThorac Oncol,2015:ORAL [22] LEORAH,RIZVINA,MAZI?RESJ,etal.Longer-termfolow -upofaphase2study(checkmate063) ofnivolumabinpatients withadvanced, refractorysquamousnon-smalcellungcancer [C] //WCLC Abstracts. Denver: J Thorac Oncol, 2015: ORAL [23] TOPALIANSL,SZNOLM,MCDERMOTTDF,etal.Survival, durabletumorremision, andlong-term safetyinpatientswith advancedmelanomareceivingnivolumab[j].jclinoncol,2014, 32(10): [24] SZNOLM,KLUGERHM,RIZVINA,etal.Survival,response

5 3252 htp: //www chinagp net E mail:zgqkyx@chinagp net cn duration,andactivitybybrafmutation(mt) statusofnivolumab (NIVO,anti PD 1,BMS ,ONO-4538)andipilimumab (IPI) concurenttherapyin advanced melanoma [C] //ASCO MeetingAbstracts.Chicago:JClinOncol,2014:LBA9003. [25] ROBERT C, LONG G V, BRADY B, etal. Nivolumab in previouslyuntreatedmelanomawithoutbraf mutation [J]. N EnglJMed,2015,372(4): [26] FDAapprovesOpdivoforadvancedmelanoma[EB/OL]. ( ) [ ]. htp: //www. fda. gov/ NewsEvents/Newsroom/PresAnnouncements/ucm htm. [27] FDAapprovesKeytrudaforadvancedmelanoma[EB/OL]. ( ) [ ]. htp: //www. fda. gov/ NewsEvents/Newsroom/PresAnnouncements/ucm htm. [28] GARONEB,RIZVINA,HUIR,etal.Pembrolizumabforthe treatmentofnon-smal-cellungcancer[j]. N EnglJMed, 2015,372(21): [29] HAMID O, ROBERT C, DAUD A, etal. Safety and tumor responseswithlambrolizumab(anti PD 1) inmelanoma[j].n EnglJMed,2013,369(2): [30] GARON E,BALMANOUKIAN A,HAMID O,etal.Preliminary clinicalsafetyandactivityofmk -3475mono-therapyforthe treatmentofpreviouslytreatedpatientswithnon-smalcellung cancer[c] //WCLCAbstracts.Sydney:JThoracOncol,2013: MO [31] SORIAJ,CRUZC,BAHLEDAR,etal.Clinicalactivity,safety andbiomarkersofpd L1blockadeinnon-smalcellungcancer (NSCLC):additionalanalysesfromaclinicalstudyoftheengineered antibodympdl3280a (anti-pdl1) [C] //ESMO Abstracts. Amsterdam:AnnOncol,2013:3408. [32] SPIRAAI.Eficacy,safetyandpredictivebiomarkerresultsfroma randomizedphaseⅡ studycomparingmpdl3280a vsdocetaxelin 2L/3LNSCLC (POPLAR) [C] //ASCO MeetingAbstracts. Chicago:JClinOncol,2015:8010. [33] KHLEIFS,LUTZKYJ,SEGALN,etal.MEDI4736,ananti- PD L1antibodywithmodifiedFcdomain:preclinicalevaluationand earlyclinicalresultsfrom aphase1studyinpatientswithadvanced solidtumors[c] //ESMO Abstracts. Amsterdam: Ann Oncol, 2013:802. [34] RIZVIN A.SafetyandclinicalactivityofMEDI4736,ananti- programmedceldeath-ligand1 (PD L1) antibody,inpatients withnon-smalcellungcancer(nsclc) [C] //ASCOMeeting Abstracts.Chicago:JClinOncol,2015:8032. [35] MONNEYL,SABATOSCA,GAGLIAJL,etal.Th1-specific celsurfaceprotein Tim -3 regulatesmacrophageactivation and severityofan autoimmune disease [J]. Nature, 2002, 415 (6871): [36] SAKUISHIK,APETOHL,SULLIVANJM,etal.TargetingTim -3andPD 1pathwaystoreverseTcelexhaustionandrestoreanti- tumorimmunity [J]. J Exp Med, 2010, 207 (10): [37] ZHOUQ,MUNGERM E,VEENSTRARG,etal.Coexpresion oftim-3andpd 1identifiesaCD 8 + T-celexhaustionphenotype inmicewithdiseminatedacutemyelogenousleukemia[j].blood, 2011,117(17): [38] WEINBERGAD,RIVERAM M,PRELLR,etal.Engagement oftheox 40receptorinvivoenhancesantitumorimmunity[J].J Immunol,2000,164(4): [39] RONCHETTIS, NOCENTINIG, RICCARDIC, etal. Roleof GITRinactivationresponseofTlymphocytes[J].Blood,2002, 100(1): [40] SABEL M S, YAMADA M, KAWAGUCHIY, etal. CD40 expresiononhumanlungcancercorelateswithmetastaticspread [J].CancerImmunolImmunother,2000,49(2): [41] VON SCHEIDTB,LEUNG PS,YONG M C, etal. Combined anti-cd40andanti-il 23monoclonalantibodytherapyefectively suppresestumorgrowthandmetastases[j].cancerres,2014, 74(9): [42] SUNTHARALINGAM G,PERRYM R,WARDS,etal.Cytokine storm inaphase1trialoftheanti-cd28monoclonalantibody TGN1412[J].NEnglJMed,2006,355(10): [43] AMITAP.Phase1studyofpembrolizumab(pembro;MK-3475) plusipilimumab(ipi) assecond-linetherapyforadvancednon- smalcellungcancer(nsclc): KEYNOTE -021 cohortd 2015:8011. [44] ANTONIASJ.PhaseⅠbstudyofMEDI4736,aprogrammedcel death ligand - 1 (PD L1) antibody, in combination with tremelimumab,acytotoxict-lymphocyte-asociatedprotein-4 (CTLA 4) antibody, in patients(pts) with advanced NSCLC 2015:3014. [45] PAZ-ARESL.PhaseⅢ,randomizedtrial(CheckMate057) of nivolumab(nivo) versusdocetaxel(doc) inadvancednon- squamouscel(non-sq) non-smalcellungcancer(nsclc) 2015:LBA109. ( 收稿日期 : ; 修回日期 : ) ( 本文编辑 : 贾萌萌 )

1 免疫检查点研究相关产品近年来,Anti-PD1 和 Anti-CTLA4 等单克隆药物的上市, 以及在临床上展现出的不错疗效, 使得肿瘤的免疫治疗方法焕发了新的生命免疫检查点涉及一系列的免疫调节通路, 一些能激活, 另一些则能抑制免疫反应这些检查点的关键是一些存在于人体免疫系统的共刺激和

1 免疫检查点研究相关产品近年来,Anti-PD1 和 Anti-CTLA4 等单克隆药物的上市, 以及在临床上展现出的不错疗效, 使得肿瘤的免疫治疗方法焕发了新的生命免疫检查点涉及一系列的免疫调节通路, 一些能激活, 另一些则能抑制免疫反应这些检查点的关键是一些存在于人体免疫系统的共刺激和 TUMOR CELL PD-L2 Free Shipping On GenScript product orders of $250 or more MHC-I TUMOR ASSOCIATED ANTIGEN T-CELL RECEPTOR Inactivation Activation T-CELL 免疫检查点研究用稳定细胞系/蛋白/抗体推荐 1 免疫检查点研究相关产品近年来,Anti-PD1