朱益平, 等. 晚期黑素瘤免疫及靶向治疗的研究进展 475 子生物学研究的深入, 发现黑色素细胞恶变过程中伴随多个原癌基因的活化以及抑癌基因的失活, 其中比较常见的原癌基因有干细胞生长因子受体 (stem cell factor receptor, c-kit) v-raf 鼠类肉瘤滤过性病毒致

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壕万
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1 474 肿瘤 TUMOR Vol. 35, April 2015 综述 Review 晚期黑素瘤免疫及靶向治疗的研究进展朱益平, 盛莉莉, 王潞 The progress in immunotherapy and targeted therapy in advanced melanoma ZHU Yi-ping, SHENG Li-li, WANG Lu [ 摘要 ] 随着 v-raf 鼠类肉瘤滤过性病毒致癌基因同源体 B1(v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1,BRAF) 基因作为一种驱动基因被发现, 以及对于机体免疫系统认知的提高, 使得针对转移性黑素瘤的靶向治疗和免疫治疗获得了较大的发展对于经过优选的患者采用靶向治疗的临床疗效取得了可喜的进展, 但在大多数患者中, 耐药似乎不可避免然而, 通过免疫检查点阻断的方法解除 T 细胞的免疫抑制, 可提高机体免疫系统的抗肿瘤能力, 并且使应答持续时间延长因此, 免疫治疗和靶向治疗的联合治疗, 将优于单一方案的治疗现就晚期黑素瘤的免疫治疗和靶向治疗的最新进展作一综述 [ 关键词 ] 黑素瘤 ; 免疫疗法 ; 抗肿瘤联合化疗方案 [ABSTRACT] The discovery that v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1 (BRAF ) is a driver oncogene in cancer and the improvement in understanding of immune system have resulted in great development of targeted and immune therapies for metastatic melanoma. Targeted therapies achieved considerable clinical outcomes in carefully selected patients but still with drug-resistance in most cases. However, locking DOI: /j.issn [ 作者单位 ] 皖南医学院第一附属医院肿瘤内科, 安徽芜湖 [ 中图分类号 ] R739.5 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2015) AUTHORS FROM Department of Oncology, First Affilliated Hospital, Wannan Medical College, Wuhu , Anhui Province, China Correspondence to: WANG Lu( 王潞 ) lucyyjs@163.com TUMOR, 2015, 35 (04): FINANCIAL DISCLOSURE: The authors have indicated they have no financial relationships relevant to this article to disclose. Received Accepted Copyright 2015 by TUMOR All rights reserved immune checkpoint molecules can relieve immune inhibition of T cells, leading to elevated antitumor ability of immune system and prolonged duration of tumor response. Therefore, the combination of immune therapy and targeted therapy is superior to single therapy. This review discusses the progress in current molecular targeted therapy and immunotherapy for metastatic melanoma. [KEY WORDS] Melanoma; Immunotherapy; Antineoplastic combined chemotherapy protocols 黑素瘤是皮肤恶性肿瘤的一种, 多由皮肤基底部的黑色素细胞恶变而来早期的黑素瘤主要以手术治疗为主, 预后较好 ; 然而, 一旦肿瘤发生转移, 化疗的作用就会极其有限, 患者预后极差, 死亡率高近年来, 随着分

2 朱益平, 等. 晚期黑素瘤免疫及靶向治疗的研究进展 475 子生物学研究的深入, 发现黑色素细胞恶变过程中伴随多个原癌基因的活化以及抑癌基因的失活, 其中比较常见的原癌基因有干细胞生长因子受体 (stem cell factor receptor, c-kit) v-raf 鼠类肉瘤滤过性病毒致癌基因同源体 B1(v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1,BRAF) 成神经细胞瘤大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物 (neuroblastoma rat sarcoma viral oncogene homolog,n-ras) 和丝裂原活化蛋白激酶激酶 (mitogen-activated protein kinase kinase,mek) 等对这些基因及其表达产物的各类单克隆抗体和多靶点激酶抑制剂已开始逐渐应用于临床 2010 年的美国临床肿瘤学会 (American Society of Clinical Oncology,ASCO) 会议报道, CTLA-4 单克隆抗体易普利姆玛 (ipilimumab) 能够延长晚期黑素瘤患者的总生存, 这是近 30 年来晚期黑素瘤治疗的重大进步, 其结果具有里程碑式的意义, 为晚期黑素瘤的治疗带来了革命性的变化 1 靶向治疗 1.1 BRAF 激酶抑制剂 BRAF 蛋白激酶是有丝分裂原激活的蛋白激酶 (mitogen activated protein kinase,mapk) 信号通路中的重要分子, 活化后的 BRAF 可激活 MEK1/MEK2, 后者再激活细胞外信号调节激酶 1/2(extracellular signal-regulated protein kinase 1/2,ERK1/2), 从而改变基因表达产物, 促进细胞的生长和增殖 BRAF 基因的点突变在黑素瘤患者中较为普遍, 其在白种人黑素瘤患者中的突变率为 50% ~ 70%, 在中国黑素瘤患者中突变率约为 25.5%, 其中 BRAF 基因中翻译蛋白质的第 600 位密码子 (V600) 是最常见的点突变类型 [1] 野生状态的 BRAF 蛋白通常只在需要传递信号时保持活性状态, 维持细胞的正常生长和增殖 ; 突变状态的 BRAF 蛋白则一直保持活性状态, 并因此干扰了细胞信号传递链的正常功能, 引起细胞的异常以 BRAF 激酶抑制剂为主的靶向治疗是目前治疗黑素瘤的研究热点 Sosman [2] 等报道了一项 Ⅱ 期临床研究, 观察到在发生 BRAF 基因突变的晚期黑素瘤患者中, 采用 BRAF 抑制剂威罗菲尼 (vemurafenib) 进行治疗后, 客观缓解率 (objective response rate,orr) 为 53%, 中位无进展生存期 (progression-free survival,pfs) 为 6.8 个月, 中位总生存期 (overall survival,os) 为 15.9 个月, 较传统化疗, 有效 [3] 延长了晚期黑素瘤患者的生存期 McArthur 等发表了一项 BRIM-3 的临床研究结果, 该研究比较了 vemurafenib 和达卡巴嗪 (dacarbazine,dtic) 对 BRAF V600 基因突变 ( 包括 V600E 突变和 V600K 突变 ) 的晚期黑素瘤患者的疗效, 共入组 675 例 Ⅲ C 期和 Ⅳ 期的患者, 其中 337 例接受了 vemurafenib 的治疗, 另有 338 例为接受了 DTIC 的治疗, 中位随访时间为 12.5 个月 ; 结果显示,vemurafenib 组患者的中位 OS 为 13.6 个月, 明显优于 DTIC 组的 9.7 个月 [ 风险比 (hazard ratio,hr) = 0.70,P = ];vemurafenib 组患者的中位 PFS 为 6.9 个月, 与 DTIC 组的 1.6 个月比较, 差异有明显的统计学意义 (HR = 0.38,P < ) 在发生 BRAF(V600E) 基因突变的 598 例患者中,vemurafenib 组和 DTIC 组的中位 OS 分别为 13.3 个月和 10.0 个月 (HR =0.75, P = ); 中位 PFS 分别为 6.9 个月和 1.6 个月 (HR = 0.39, P < ); 而在 BRAF(V600K) 基因突变的 57 例患者中,vemurafenib 组和 DTIC 组的中位 OS 分别为 14.5 个月和 7.6 个月 (HR = 0.43,P = 0.024); 中位 PFS 分别为 5.9 个月和 1.7 个月 (HR = 0.30,P < ) 另一项 BREAK-3 临床研究的结果也令人振奋, Hauschild 等 [4] 比较了另一种 BRAF 抑制剂达拉非尼 (dabrafenib) 与 DTIC 治疗 BRAF(V600E) 基因突变的晚期黑素瘤患者的疗效, 共入组 250 例患者, 其中 dabrafenib 组 187 例,DTIC 组 63 例 ;2 组患者的中位 PFS 分别为 5.1 个月和 2.7 个月 (HR = 0.30,P < ); 2 组的 ORR 分别为 53% 和 19%,dabrafenib 组中完全缓解 (complete response,cr) 率为 3%, 部分缓解 (partial response,pr) 率为 50%; 该项研究进一步证明了 BRAF 抑制剂在晚期黑素瘤治疗中的地位在 2013 年的 ASCO 会议上,Hauschild 课题组对 BREAK-3 研究的后续随访数据进行了更新, 结果显示 dabrafenib 组中位 PFS 为 6.9 个月, 中位 OS 超过 18 个月, 而 DTIC 组的中位 PFS 为 2.7 个月, 中位 OS 达到 15 个月虽然 BRAF 抑制剂在晚期恶性黑素瘤的治疗中大放异彩, 但同时也观察到, 无论是 vemurafenib 还是 dabrafenib 的治疗, 其中位 PFS 和疾病缓解的持续时间均较短, 这提示肿瘤细胞可能产生了耐药研究发现, 在治疗的早期, dabrafenib 可有效地抑制 MAPK 信号, 而在耐药患者中多数可检测到 MAPK 信号的上调 ;N-RAS 和 MEK1 基因的突变可能也是部分患者继发耐药的原因 [5] [6] Das Thakur 等通过动物实验发现, 延长药物应答期 ( 即采用间歇性给药

3 476 朱益平, 等. 晚期黑素瘤免疫及靶向治疗的研究进展策略 ) 可推迟耐药性的产生, 但这一方法的可行性还有待于临床试验的进一步验证 Flaherty 等 [7] 报道了 BRAF 抑制剂 dabrafenib 联合 MEK1/MEK2 抑制剂曲美替尼 (trametinib) 的治疗, 可改善 BRAF V600 基因突变黑素瘤患者的 PFS, 并延长患者疾病缓解的持续时间在这项研究中, 部分患者给予 dabrafenib(150 mg )2 次 /d 的方案, 部分患者给予 dabrafenib (150 mg )2 次 /d 外加 trametinib(1 mg) 1 次 /d 的方案, 另有部分患者则采用了给予 dabrafenib (150 mg )2 次 /d 外加 trametinib(2 mg) 1 次 /d 的方案 ; 结果 dabrafenib (150 mg ) 外加 trametinib(2 mg) 联合用药组的中位 PFS 为 9.4 个月, 较单药组的 5.8 个月明显延长 (HR = 0.39,P < 0.001), 疾病进展的风险下降了 60%; 该联合用药组中,41% 的患者在治疗开始后 12 个月内肿瘤无任何进展, 相比之下, 单药治疗组只有 9% 的患者在开始治疗后的 12 个月内肿瘤无任何进展, 这一结果提示联合治疗可能优于单药治疗 1.2 MEK 抑制剂 Trametinib 是一种选择性的 MEK1/MEK2 抑制剂, 其通过干扰 BRAF 信号通路而发挥抗肿瘤的作用在 [8] METRIC 研究中, 共纳入 322 例发生 BRAF(V600E) 或 BRAF(V600K) 基因突变的局部晚期或转移性黑素瘤患者, 分别采用 trametinib 或化疗 [DTIC 或紫杉醇 (paclitaxel)] 进行治疗 ( 即 trametinib 组和化疗组 ) 结果显示,trametinib 组的中位 PFS 为 4.8 个月, 较化疗组的 1.5 个月, 明显延长 (HR = 0.45,P < ), 由于该研究中允许进行交叉治疗, 这无疑对 OS 结果产生了一定影响, 但即使化疗组中有 47% 的患者交叉至 trametinib 组, 仍观察到 2 组患者的 OS 存在差异,2 组患者 6 个月时的生存率分别为 81% 和 67%(HR = 0.54,P = 0.01) 这一结果显示, 采用 trametinib 治疗显著降低了晚期黑素瘤患者的死亡风险, 而常见不良反应主要为皮疹疲劳和腹泻等, 多可耐受研究显示, 葡萄膜黑素瘤患者中 BRAF 基因的突变率较低, 而癌基因 GNAQ/GNA11(heterotrimeric G protein α-subunit) 突变的发生率相对较高, 该基因发生突变时可激活 MAPK 信号通路中的关键分子 MEK 蛋白, 导致肿瘤侵袭性增强司美替尼 (selumetinib) 是一种 MEK 的抑制剂, 其可以阻断 MEK 蛋白的表达, 从而发挥抗肿瘤的作 [9] 用 Carvajal 等报道了一项多中心 Ⅱ 期临床研究, 共纳入 101 例葡萄膜黑素瘤患者, 随机分为 2 组, 其中 50 例接受 selumetinib 的治疗 (47 例可评估疗效 ),51 例接受替莫唑胺 (temozolomide) 或 DTIC 的化疗 (49 例可评估疗效 ) 结果显示 selumetinib 组和化疗组的 ORR 分别为 15% 和 0%;2 组患者的中位 PFS 分别为 15.9 周和 7.0 周 (HR = 0.46,P < 0.01);2 组患者的 OS 分别为 11.8 [10] 个月和 9.1 个月 (HR = 0.66, P = 0.09) Robert 等报道了应用 selumetinib 联合化疗治疗晚期黑素瘤的疗效和安全性, 共入组 91 例有 BRAF 基因突变的晚期黑素瘤患者, 其中 45 例接受 DTIC 联合 selumetinib 的治疗, 另 46 例接受 DTIC 联合安慰剂的治疗, 结果虽然显示 2 组患者在 OS 上无明显差异 ( 中位 OS 为 13.9 个月 vs 10.5 个月, HR = 0.93,P = 0.39), 但 DTIC 联合 selumetinib 治疗组的 PFS 为 5.6 个月, 较 DTIC 联合安慰剂组的 3.0 个月明 [11] 显延长 (HR = 0.63,P = 0.021) Smith 等通过动物实验发现,selumetinib 联合针对表达于黑素瘤细胞表面的 Smad 蛋白 E3 泛素连接酶 2(SMURF2) 的靶向治疗可以增加抗肿瘤的效果而另有一项研究则表明,selumetinib 联合多西他赛 (docetaxel) 治疗 BRAF 野生型和 N-RAS 突变型的黑素瘤较单纯 docetaxel 化疗无明显获益 [12], 这是否与 BRAF 基因的突变状态有关, 还有待进一步研究确定 [13] Ascierto 等报道了另一种小分子 MEK1/MEK2 抑制剂 MEK162 对 N-RAS 基因突变及 BRAF 基因突变的恶性黑素瘤患者的治疗效果结果发现, 对于 N-RAS 基因突变及 BRAF 基因突变的患者均取得了 20% 的 ORR, 这是首个对 N-RAS 基因突变的黑素瘤患者表现出有治疗作用的靶向治疗抑制剂鉴于目前针对 N-RAS 基因突变的晚期黑素瘤的有效治疗方法并不多见, 这或许为发生该基因突变的的患者提供了一个新的治疗选择 1.3 p-21 激活激酶 1(p-21 activated kinase 1,PAK1) 抑制剂 [14] Ong 等发现, 在有 BRAF 和 N-RAS 基因型表达的黑素瘤细胞株细胞中, 普遍存在 PAK1 蛋白的表达 (27%), 并与 BRAF 基因的突变呈负相关选择性抑制 PAK1 的表达可减弱 MAPK 的信号转导, 并通过细胞骨架调节途径来介导 BRAF 野生型黑素瘤细胞的增殖和迁移采用 PAK1 抑制剂 PF 对 BRAF 野生型黑素瘤小鼠模型进行治疗, 能减缓 SK-MEL23 和 537MEL 移植瘤的生长 ( 抑制率分别为 91% 和 63%), 并且在细胞实验中发现, 可抑制 MAPK 旁路的活化以上结果进一步证实了,PAK1

4 朱益平, 等. 晚期黑素瘤免疫及靶向治疗的研究进展 477 在 BRAF 野生型黑素瘤患者中所起的作用, 并提示对于 BRAF 野生型的黑素瘤患者可采取 PAK1 抑制剂进行治疗 1.4 ERK 抑制剂 RAS 或 RAF 相关的抑制剂通常会激活 ERK 通路导 [15] 致肿瘤获得性耐药 Carlino 等指出,ERK 抑制剂较 MEK 抑制剂能更有效地抑制 MAPK 信号通路的活性, 并可以抑制多个对 BRAF 抑制剂耐药的黑素瘤细胞的增殖, 而且 ERK 和磷脂肌酰醇 3- 激酶 / 雷帕霉素靶蛋白 (phosphoinosmde-3-kinase/mammalian target of rapamycin, PI3K/mTOR) 通路的抑制相结合, 能有效地促进耐药黑素瘤细胞的死亡, 比 MEK/PI3K/mTOR 抑制剂的组合更为有效目前一种 ERK1 和 ERK2 的小分子抑制剂 GDC0994 已进入 Ⅰ 期临床试验, 期待其临床数据的发布 1.5 c-kit 抑制剂 c-kit 是一种受体酪氨酸激酶, 与黑素瘤细胞的生长密切相关在黏膜和慢性日光皮肤损伤的黑素瘤中检测到有 10% 患者存在的 c-kit 基因的突变, 因此普遍认为可以 [16] 作为该病治疗的一个分子靶点 Hodi 等开展了一项多中心临床 II 期试验, 观察伊马替尼 (imatinib) 对于 c-kit 基因扩增及突变的晚期黑素瘤的疗效, 在 24 例可评价疗效的患者中,8 例存在 c-kit 基因的突变,11 例存在 c-kit 基因的扩增,5 例同时存在 c-kit 基因的突变及扩增 ; 结果发现存在 c-kit 基因突变的 13 例患者的 ORR 为 54%, 而仅有 c-kit 基因扩增的 11 例患者的 ORR 为 0%(P =0.006); 24 例患者的疾病控制率 (disease control rates,dcr) 为 50%, 但 DCR 随 c-kit 基因突变的状态而明显各异, 突变患者的 DCR 为 77%, 扩增患者的 DCR 为 8%(P = 0.01); 这一结果提示 imatinib 可有效用于 c-kit 基因突变的黑素瘤患者, 但对于仅存在 c-kit 基因扩增的患者并无疗效因此,c-KIT 作为一种原癌基因, 可作为黑素瘤分子靶向治疗的潜在靶点,imatinib 对发生 c-kit 基因遗传突变的黑素瘤患者亚群具有较好的疗效此外,N-ARS 基因突变及 c-kit 基因扩增有可能为引起 imatinib 治疗耐药的一个主要原因 [17] Minor 等报道了一项 Ⅱ 期临床研究, 评价了舒尼替尼 (sunitinib) 在治疗 c-kit 基因突变的晚期黑素瘤患者中的疗效在 4 例可评价疗效的 c-kit 基因突变患者中,1 例为 CR, 缓解持续时间达 15 个月 ;2 例为部分缓解 (partial response,pr), 缓解持续时间为 1 个月和 7 个月相反在 6 例有 c-kit 基因扩增或 c-kit 过表达的患者中仅有 1 例为 PR 对入组患者进行生存分析发现, 存在 c-kit 基因突变的患者较无 c-kit 基因突变患者的 OS 明显缩短 (P < 0.001) 该报道提示, 存在 c-kit 基因突变患者的中位 OS 为 6 个月, 而 c-kit 基因为野生型仅有发生 BRAF 基因突变患者的中位 OS 为 13 个月, 仅有 N-RAS 基因突变患者的中位 OS 为 16 个月,N-RAS 基因为野生型患者的中位 OS 为 17 个月, 提示 c-kit 基因突变可能为黑素瘤患者预后不良的一个重要因素 1.6 血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor,vegf) 抗体对一些晚期肿瘤患者, 采用靶向针对 VEGF 的单克隆抗体贝伐单抗 (bevacizumab) 治疗能带来一定的生存获益促血管生成因子在浸润性肿瘤或肿瘤转移的新生血管生成 [18] 中起到关键性的作用 vonmoos 等观察了 temozolomide 联合 bevacizumab 在治疗晚期黑素瘤中的疗效和安全性该项临床研究共入组 62 例患者, 均接受了 temozolomide 联合 bevacizumab 的治疗, 每 14 d 为一个周期, 结果发现 ORR 为 16.1%, 其中 CR 为 1 例,PR9 例,12 周时疾病稳定率 (disease stable rate,dsr) 为 52%, 中位 PFS 为 4.2 个月, 中位 OS 为 9.6 个月 ; 亚组分析发现,BRAF 基因野生型患者与 BRAF 基因突变型患者的中位 PFS 分别为 5.4 个月和 4.0 个月 (P < 0.056), 而中位 OS 则明显获益, 分别为 12.0 个月和 9.2 个月 (P < 0.014) 与既往单用 temozolomide 治疗相比, 联合用药组的不良事件发生率相近, 患者均可耐受 2 免疫治疗 2.1 抗 CTLA-4 细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 -4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4,ctla-4) 为 T 细胞活化早期表达于细胞表面的一种受体, 可与其配体 CD80 或 CD86 进行结合, 该抑制性信号抑制了特异性 T 细胞的活化, 从而对共刺激信号进行平衡封闭 CTLA-4 的活性可以提高 T 细胞的激活和增殖, 从而抑制免疫耐受 Ipilimumab 为一种针对 CTLA-4 的全人源化单克隆抗体, 其可通过阻断 CTLA-4 与其配体间的相互作用, 促进 [19] T 细胞的活化, 而调动特异性的抗肿瘤免疫反应 Hodi 等报道了一项 Ⅲ 期临床研究, 该研究共入组 676 例患者, 按的比例将患者随机分为 ipilimumab 联合 gp100 疫苗 ( 糖蛋白 100 多肽疫苗 ) 组 ipilimumab 单药组和 gp100 疫

5 478 朱益平, 等. 晚期黑素瘤免疫及靶向治疗的研究进展苗组结果显示,3 组的中位 OS 分别为和 6.4 个月,ipilimumab 联合 gp100 疫苗组和 ipilimumab 单药组之间 OS 差异无统计学意义 (HR < 1.04,P = 0.76); ipilimumab 联合 gp100 疫苗组和 ipilimumab 单药组患者的 OS 均较 gp100 疫苗组显著改善 (HR = 0.68,P < 和 HR = 0.66,P = 0.003) 由于对照组 (gp100 疫苗 ) 不是现行的标准治疗方法, 因此该研究的说服力尚需进一 [20] 步证实 Robert 等观察了 ipilimumab 联合 DTIC 治疗晚期黑素瘤的疗效, 结果发现联合治疗较单药 DTIC 的治疗能够延长 OS(11.2 个月 vs 9.1 个月 ),1 年 2 年和 3 年的生存率分别为 47.3% vs 36.3% 28.5% vs 17.9% 和 20.8% vs 12.2%(HR = 0.72,P < 0.001) Di Giacomo 等报道了 ipilimumab 联合福莫司汀治疗晚期黑素瘤的效果超出预期, 联合治疗组的 ORR 为 29%, 中位 PFS 为 5.3 个月, 明显优于上述 2 项 Ⅲ 期试验中的 3 个月,1 年生存率达到 52.6% Prieto 等 [22] [21] 也报道了一项临床研究, 评价了 36 例晚期黑素瘤患者接受 ipilimumab 联合白细胞介素 -2 (interleukin-2,il-2) 治疗的疗效, 其在 2005 年报道的结果显示获得了 3 例 CR,5 例 PR,ORR 为 22%; 而在 2012 年随访后对数据进行了更新, 显示 CR6 例,PR3 例, ORR 为 25%; 联合治疗后 CR 者肿瘤的持续缓解时间长达 6 年以上, 显示出治疗的持续效应由于 ipilimumab 在联合治疗中取得了令人鼓舞的成效, [23] Wolchok 等报道了 ipilimumab 联合 nivolumab[ 一种新型的抗程序性细胞死亡 -1(programmed cell death-1,pd-1) 单克隆抗体 ] 一线治疗晚期黑素瘤的疗效, 这项 Ⅰ 期临床试验已获得初步的成功该研究共纳入患者 86 例, 其中 53 例患者 (52 例可评价 ) 接受了 nivolumab 和 ipilimumab 同步治疗 ( 同步治疗组 ),33 例患者 (30 例可评价 ) 接受 nivolumab 和 ipilimumab 的序贯治疗 ( 序贯治疗组 ); 同步治疗组每 3 周给予 nivolumab 和 ipilimumab, 连续 4 次, 继以 nivolumab 单药治疗 ; 从第 24 周开始, 患者每 3 个月接受 1 次同步治疗 ;4 个亚组剂量分别为 ipilimumab (3 mg/kg)+ nivolumab(0.3 mg/kg)(14 例 ) ipilimumab (3 mg/kg) + nivolumab(1 mg/kg)(17 例 ) ipilimumab (1 mg/kg)+ nivolumab(3 mg/kg)(15 例 ) 和 ipilimumab (3 mg/kg)+ nivolumab(3 mg/kg)(6 例 ); 结果显示这 4 个亚组患者的 ORR 分别为 21% 53% 40% 和 50%, 肿瘤缩小至少 80% 的患者分别占 29% 41% 33% 和 0%; 在可评价的 52 例患者中, 总 ORR 为 40%,16 例治疗 12 周后肿瘤至少缩小 80%, 且表现为对该治疗的持续应答, 显示出两种免疫治疗方法用于转移性黑素瘤的光明前景序贯治疗组可评价的 30 例病例中,ORR 为 20%, 有 4 例 (13%) 在接受治疗 8 周后肿瘤缩小至少 80%, 但部分既往对 ipilimumab 治疗无应答的患者在序贯接受 nivolumab 治疗后仍然显示出抗肿瘤活性目前与之有关的 Ⅲ 期临床试验正在进行之中, 可期待后续数据的报道 2.2 抗 PD-1 和抗 PD-L1 PD-1 为一类由活化 T 细胞所表达的抑制性受体, 其表达于 T 细胞表面, 与肿瘤细胞和树突状细胞等细胞表面表达的配体 PD-L1 结合后, 抑制具有抗肿瘤能力的细胞毒性 T 细胞的活性, 并下调 T 细胞应答抗 PD-1 抗体和抗 PD-L1 抗体通过竞争性地 0 与 PD-1 结合, 从而解除 T 细胞的免疫抑制状态 Nivolumab 是一种全人源化的 IgG4 单克隆抗体, 可抑制 PD-1 与 PD-L1 和 PD-L2 的结合, 使 T 细胞恢复抗肿 [24] 瘤免疫应答一项 Ⅰ 期临床试验共入组 107 例晚期黑素瘤患者, 分别接受了 nivolumab( 和 10 mg/kg)5 个剂量组的治疗, 每 2 周 1 次静脉给药, 共持续 96 周结果显示,ORR 为 31%, 中位 PFS 为 3.7 个月, 中位 OS 为 16.8 个月,1 年与 2 年的生存率分别为 62% 和 43% 获得客观缓解的 33 例患者的中位缓解维持时间为 2 年在 17 例非疾病进展原因中止治疗的患者中, 有 12 例 (71%) 在停止治疗后缓解维持时间至少 16 周由此表明 nivolumab 有望为晚期黑素瘤患者提供长期的生存获益 MK3475(pembrolizumab, 曾用名 lambrolizumab) 也是一种人源化的 IgG4 型抗 PD-1 单克隆抗体, 作用机制与 nivolumab 相似 Hamid 等 [25] 报道了 135 例经或未经 ipilimumab 治疗的晚期黑素瘤患者应用 lambrolizumab 治疗的疗效, 结果获得了 38% 的 ORR,PFS 超过 7 个月 ; 在 10 mg/kg 组更是获得了 52% 的 ORR 常见不良事件包括疲劳乏力发热头痛以及瘙痒等, 多为轻度可耐受在 2014 年的 ASCO 上,Kefford 等对随访结果进行了更新, 结果显示中位治疗时间为 23 周,ORR 为 41%, 中位 PFS 为 31 周, 中位 OS 未达到统计要求,1 年生存率为 81%, 显示了良好的疗效和持久的缓解维持时间 Robert [26] 等进行了一项国际多中心随机扩展队列 Ⅰ 期研究, 比较了采用 pembrolizumab(mk3475)2 种剂量 (2 和 10 mg/kg ) 治疗 ipilimumab 难治性晚期黑色素瘤患者的疗效和安全性共入组 173 例患者, 随机分为 2 组, 分别接受

6 朱益平, 等. 晚期黑素瘤免疫及靶向治疗的研究进展 479 pembrolizumab 2 mg/kg 或 10 mg/kg 的治疗, 所有患者随访时间超过 6 个月在可评价的 157 例患者中,2 组的 ORR 均为 26%[2 mg/kg 组 (21/81),10 mg/kg 组 (20/76)];2 mg/kg 组和 10 mg/kg 组患者中分别有 73% 和 68% 的患者靶病灶大小较基线有所下降 ;2 组的中位 PFS 分别为 22 和 14 周 (HR = 0.84),1 年生存率分别为 58% 和 63% 由此结果推测, 对于既往 ipilimumab 治疗失败的晚期黑色素瘤, 采用 MK3475 治疗不失为一个较好的选择 MPDL3280A 是另一种抗 PD-L1 的抗体, 主要与 PD-L1 进行结合, 保留了 PD-1/PD-L2 的相互作用, 提高了疗效和安全性 Hamid 等在 2013 年 ASCO 上报道了一项 Ⅰ 期临床试验的研究结果, 共入组 45 例黑素瘤患者, 在可评价疗效的 35 例患者中,ORR 为 26%,24 周的 PFS 率为 35% 显示出和 nivolumab 类似的疗效目前, 有关 MPDL3280A 单药及联合用药的临床试验正在进行中 3 靶向治疗联合免疫治疗研究观察发现,2 种靶向药物或者两种免疫药物的联合治疗均较一种靶向药物或者免疫药物的治疗效果更好, 如 dabrafenib 联合 trametinib ipilimumab 联合 nivolumab 以及 ipilimumab 和 nivolumab 的序贯治疗均显示了良好的疗效, 但这种组合方式往往只是 2 种靶向药物或两种免疫药物的联合, 如 BRAF 抑制剂与 MEK 抑制剂的联合, 或是 CTLA-4 单克隆抗体与 PD1 单克隆抗体的联合如何将 BRAF 抑制剂等靶向药物与 CTLA4 单克隆抗体或 PD-1 单克隆抗体等免疫药物联合或序贯应用于肿瘤治疗是当前关注的另一个热点, 但目前有关靶向药物和免疫药物 [27] 联合治疗的报道少之又少 Ackerman 等报道了一项回顾性研究, 一组为 32 例接受免疫治疗进展后再予以 BRAF 抑制剂治疗, 另一组为 242 例初始就仅接受 BRAF 抑制剂治疗,2 组的 ORR 分别为 57% 和 66%(P = 0.31), 中位 PFS 分别为 6.7 和 5.6 个月 (P = 0.43), 中位 OS 分别为 19.6 和 13.4 个月 (P = 0.40) 193 例接受 BRAF 抑制剂治疗的患者疾病进展后有 40 例患者再接受 ipilimumab 治疗 (33 例二线,7 例三线 ),36 例可评价疗效, 其中 34 例 (94%) 为 PD,2 例 (6%) 为 SD, 中位 PFS 为 2.7 个月, 中位 OS 为 5.0 个月这一结果提示, 对于晚期黑素瘤患者, 先予以 ipilimumab 等免疫治疗进展后, 再予以 BRAF 抑制剂的治疗, 较先用 BRAF 抑制剂治疗进展后再用 ipilimumab 治疗能够给患者带来更多获益 ; 而先予以 BRAF 抑制剂治疗, 疾病进展后再予以免疫治疗, 几乎未见肿瘤缓解, 而且患者生存期很短由于本试验入组病例时存在一定的选 [28] 择偏倚, 还需扩大样本量进一步研究验证 Hodi 等报道了一项 bevacizumab 联合 ipilimumab 治疗晚期黑素瘤的临床研究, 结果显示 ORR 为 19.6%,DCR 为 67.4%, 中位疾病进展时间 (time to progress,ttp) 为 9.0 个月, 中位 OS 为 25.1 个月, 而且 DCR TTP 和 OS 在不同剂量组之间未见明显差异这一结果为进一步研究靶向治疗联合免疫检查点阻断治疗的组合方式提供了依据目前, 另有一项 Ⅰ 期临床试验 (NCT ) 正在进行中, 主要观察 MPDL3280A 联合 vemurafenib 治疗 BRAF(V600) 基因突变的黑素瘤患者的疗效, 具体数据尚有待公布 4 展望近年来, 晚期黑素瘤患者的治疗发生了翻天覆地的变化,BRAF 抑制剂的临床应用开启了黑素瘤分子靶向治疗的新篇章但同时也应该看到, 虽然 BRAF 抑制剂起效快, 但患者缓解持续时间较短, 提示可能产生了耐药性 ( 具体耐药机制有待进一步阐明 ), 因此采用联合给药的方式是延缓和克服耐药的一种选择免疫治疗与普通的靶向治疗相比有较大的优势, 其作用时间及患者的获益生存时间和 PFS 更长, 很有可能改变目前肿瘤治疗的状态但免疫治疗不能替代其他所有治疗方式, 在免疫治疗失败后, 部分患者使用 BRAF 抑制剂也可获得一定的临床获益除此之外, 目前认为 PI3K/AKT 通路也是黑素瘤中的一个重要的信号转导通路,mTOR 抑剂制在临床治疗中也显示了一定的疗效 [29] 根据患者的分子学靶点状态, 选择最合适的组合方式, 指导个体化治疗, 将是提高晚期黑素瘤患者临床获益的必然之路 [ 参考文献 ] [1] Si L, Kong Y, Xu X, et al. Prevalence of BRAF V600E mutation in Chinese melanoma patients: large scale analysis of BRAF and NRAS mutations in a 432-case cohort[j]. Eur J Cancer, 2012, 48(1): [2] Sosman JA, Kim KB, Schuchter L, et al. Survival in BRAF V600 mutant advanced melanoma treated with vemurafenib[j]. N Engl J Med, 2012, 366(8): [3] McArthur GA, Chapman PB, Robert C, et al. Safety and efficacy of vemurafenib

7 480 朱益平, 等. 晚期黑素瘤免疫及靶向治疗的研究进展 in BRAF (V600E) and BRAF (V600K) m u t a t i o n - p o s i t i v e m e l a n o m a (BRIM-3): extended follow-up of a p h a s e 3, r a n d o m i s e d, o p e n - label study[j]. Lancet Oncol, 2014, 15(3): [4] Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, et al. Dabrafenib in BRAF -mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial[j]. Lancet, 2012, 380(9839): [5] Greger JG, Eastman SD, Zhang V, et al. Combinations of BRAF, MEK, and PI3K/ mtor inhibitors overcome acquired resistance to the BRAF inhibitor GSK dabrafenib, mediated by NRAS or MEK mutations[j]. Mol Cancer Ther, 2012, 11(4): [6] Das Thakur M, Salangsang F, Landman AS, et al. Modelling vemurafenib resistance in melanoma reveals a strategy to forestall drug resistance[j]. Nature, 2013, 494(7436): [7] Flaherty KT, Infante JR, Daud A, et al. Combined BRAF and MEK inhibition i n m e l a n o m a w i t h B R A F V mutations[j]. N Engl J Med, 2012, 367(18): [8] Flaherty KT, Robert C, Hersey P, et al. Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma[j]. N Engl J Med, 2012, 367(2): [9] Carvajal RD, Sosman JA, Quevedo JF, et al. Effect of selumetinib vs c h e m o t h e r a p y o n p r o g r e s s i o n - free survival in uveal melanoma: a randomized clinical trial[j]. JAMA, 2014, 311(23): [10] Robert C, Dummer R, Gutzmer R, et al. Selumetinib plus dacarbazine versus placebo plus dacarbazine as first-line treatment for BRAF-mutant metastatic melanoma: a phase 2 double-blind randomised study[j]. Lancet Oncol, 2013, 14(8): [11] Smith MP, Ferguson, Arozarena I, et al. Effect of SMURF2 targeting on susceptibility to MEK inhibitors in melanoma[j]. J Natl Cancer Inst, 2013, 105(1): [12] Gupta A, Love S, Schuh A, et al. DOC- MEK: a double-blind randomized phase II trial of docetaxel with or without selumetinib in wild-type BRAF advanced melanoma[j]. Ann Oncol, 2014, 25(5): [13] Ascierto PA, Schadendorf D, Berking C, et al. MEK162 for patients with advanced melanoma harbouring NRAS or Val600 BRAF mutations: a non-randomised, open-label phase 2 study[j]. Lancet Oncol, 2013, 14(3): [14] Ong CC, Jubb AM, Jakubiak D, et al. P21-activated kinase 1 (PAK1) as a therapeutic target in BRAF wild-type melanoma[j]. J Natl Cancer Inst, 2013, 105(9): [15] Carlino MS, Todd JR, Gowrishankar K, et al. Differential activity of MEK and ERK inhibitors in BRAF inhibitor resistant melanoma[j]. Mol Oncol, 2014, 8(3): [16] Hodi FS, Corless CL, Giobbie-Hurder A, et al. Imatinib for melanomas harboring mutationally activated or amplified KIT arising on mucosal, acral, and chronically sun-damaged skin[j] J Clin Oncol, 2013, 31(26): [17] Minor DR, Kashani-Sabet M, Garrido M, et al. Sunitinib therapy for melanoma patients with KIT mutations[j]. Clin Cancer Res, 2012, 18(5): [18] von Moos R, Seifert B, Simcock M, et al. First-line temozolomide combined with bevacizumab in metastatic melanoma:a multicentre phase Ⅱ trial (SAKK 50/07)[J]. Ann Oncol, 2012, 23(2): [19] Hodi FS, O Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma[j]. N Engl J Med, 2010, 363(8): [20] Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma[j]. N Engl J Med, 2011, 364(26): [21] Di Giacomo AM, Ascierto PA, Pilla L, et al. Ipilimumab and fotemustine in patients with advanced melanoma (NIBIT-M1): an open-label, single-arm phase 2 trial[j]. Lancet Oncol, 2012, 13(9): [22] Prieto PA, Yang JC, Sherry RM, et al. CTLA-4 blockade with ipilimumab: long-term follow-up of 177 patients with metastatic melanoma[j]. Clin Cancer Res, 2012, 18(7): [23] Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK, et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma[j] N Engl J Med, 2013, 369(2): [24] Topalian SL, Sznol M, McDermott DF, et al. Survival, durable tumor remission,and long-term safety in patients with a d v a n c e d m e l a n o m a r e c e i v i n g nivolumab[j]. J Clin Oncol, 2014, 32(10): [25] Hamid O, Robert C, Daud A, et al. Safety and tumor responses with l a m b r o l i z u m a b ( a n t i - P D - 1 ) i n melanoma[j]. N Engl J Med, 2013, 369(2): [26] Robert C, Ribas A, Wolchok JD, et al. Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dosecomparison cohort of a phase Ⅰ trial[j]. Lancet, 2014, 384(9948): [27] Ackerman A, Klein O, McDermott DF, et al. Outcomes of patients with metastatic melanoma treated with immunotherapy prior to or after BRAF inhibitors[j]. Cancer, 2014, 120(11): [28] Hodi FS, Lawrence D, Lezcano C, et al. Bevacizumab plus ipilimumab in patients with metastatic melanoma[j]. C a n c e r I m m u n o l R e s, , 2(7): [29] Hauke RJ, Infante JR, Rubin MS, et al. Everolimus in combination with paclitaxel and carboplatin in patients with metastatic melanoma: a phase Ⅱ trial of the Sarah Cannon Research Institute Oncology Research Consortium[J]. Melanoma Res, 2013, 23(6): [ 本文编辑 ] 林琳

822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组

822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组中国肺癌杂志2009年7月第12卷第7期 821 综述老年晚期非小细胞肺癌的靶向治疗王敬慧张树才中图分类号 R734.2 DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2009.07.014 Targeted Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in the Elderly Jinghui WANG, Shucai ZHANG