F2 临床研究 Clinical Research 责任编辑 刘云鹏 全国 规范 宣传健康促进项目在京启动 2015 原发性肺癌诊疗规范 解读 阳 性 率 则 为 73.0% 2015 年 5 月 15 日 由中国健康促进 与教育协会主办的 遵循指南 优化联合 全国 原发性肺癌

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2 F2 临床研究 Clinical Research 责任编辑 刘云鹏 全国 规范 宣传健康促进项目在京启动 2015 原发性肺癌诊疗规范 解读 阳 性 率 则 为 73.0% 2015 年 5 月 15 日 由中国健康促进 与教育协会主办的 遵循指南 优化联合 全国 原发性肺癌诊疗规范 2015 年版 以 下简称 规范 宣传健康促进项目启动会 暨专家论坛在京举办 该项目将在全国 12 个大中城市开展教育活动 结合新版 规 范 首次针对医学检验内容向全国检验科 和相关临床科室进行解读和教育 达到规范 化执行及标准化操作的目的 规范 于 2015 年 1 月 出台 旨在进一步规范我国肺癌诊疗行为 提高医疗机构肺癌诊疗水平 改善肺癌患 者预后 保障医疗质量和医疗安全 在肿瘤诊疗领域 临床对生物标志物的研究十分活跃 新型肿瘤标志物以及高效 低毒靶向药物的相继问市 促进了临床对恶性肿瘤的治疗朝着慢性疾病治疗模式转变 使肿瘤根治出现了新曙光 肿瘤标志物在辨别肿瘤高危性 辅助组织学诊断 复发的 早期诊断 疗效监测等方面意义重大 国家卫生和计划生育委员会 规范 专家委员会主任 首都医科大学肺癌诊疗中 心主任支修益教授 北京大学第三医院检验中心主任 北京大学医学部检验学系主任 张捷教授以及西班牙巴塞罗那临床医院生化实验室癌症研究中心主任 RafaelMolina 教授 分享了肿瘤标志物及其在肺癌临床 病理诊断中的应用 与来自国内外肿瘤临床和检 64.0% 53.0% 和 46.0% 因此 ProGRP 是 SCLC 的首选肿 瘤标志物 NSE 作为辅助肿瘤标志物 NACB 在 肺癌标志物临床指南 中建议 ProGRP 用于 SCLC 术后 晚期肺癌化疗以及早期复发的监测 研究数据表明 当 ProGRP 含量大于 100 pg/ml 时 提示为肺癌 当大于 150~200 pg/ml 提示可能为 SCLC 且当大于 150pg/ml 时 患有 SCLC 或神经内分泌瘤的可能性为 98% 因此 ProGRP 可用于肺癌和 良性疾病的鉴别诊断 同时 规范 还推荐 ProGRP 作为 SCLC 疗效监测 预后评估 随访观察的重要标志物 关于疗效监测 规范 中明确说明 治疗后依据肿瘤标志物半衰期的不同 做第二次检测 肿瘤完全切除后 标志物水平下降 90% 或回到参考区间则提示治疗有效 否则可能提示 切除不完全或已发生转移 在预后和随访中 治疗后至 3 年内应每 3 个月检测 1 次 3 5 年每半年检测 1 次 5 7 年则每年检测 1 次 随访中若发现指标升高 25% 应在 1 个月内复测 连续 2 次 升高 提示可能复发或转移 此提示常早于临床症状和体征的出现 需注意的是 标本 检测结果与所用的检测方法密切相关 前后测定的方法学要一致 标本类型要一致 Elecsys ProGRP 是目前率先可同时通过血清或血浆标本进行检测的试剂 真正 通过一管血完成所有肺癌标志物检测 其优秀的灵敏度 特异性及批内 / 批间精密度 等各项指标均达到临床应用标准 并获得国家药品食品监督管理局的批准 高莹莹 报道 验领域的专家一同探讨血清肿瘤标志物 尤其是 ProGRP 在肺癌临床诊疗中的医学价值 肺癌的早诊早治是我们面临的重要挑战 血清肿瘤标志物检测只需抽一管血 检 <<< 上接第 1 版 测结果的敏感性却相对较高 是一个非常好的肺癌治疗手段 ProGRP 是胃泌素释放肽 平台中排名靠前的特征性基因进行分析 筛选 GRP 的前体 但与 GRP 相比 其半衰期更长 更为稳定 因此 目前临床上选择 ProGRP 来反映 GRP 的水平 以检测是否患有癌症 通过对各种实体瘤如肺癌 乳腺癌 出两种新的基因签名 T细胞上的 TCR信号 宫颈癌 结直肠癌 肝癌 胰腺癌 肾细胞癌和神经内分泌肿瘤中 ProGRP 的含量进 及 Denovo 信号 和MHCI类及II类分子相关 行检测 发现 ProGRP 主要在 SCLC 中显著升高 对 SCLC 有较好的特异性 基因 此研究结果提示 通过检测这些免疫相 关生物标志物 可以帮助我们更好地选择从抗 美国癌症协会 ACS 欧洲肿瘤标志物组织 EGTM 美国临床生化学会 NACB PD-1治疗中获益的优势人群 都有发布关于肿瘤标志物使用的相关指南 而这次发布的 规范 是中国首次规范 化肿瘤标志物在肺癌患者管理中的具体应用 针对细胞角蛋白 19 片段 CYFRA 21- 此外 CTLA4通路的发现者James P. Allison 1 癌胚抗原 CEA 神经元特异性烯醇化酶 NSE 和 ProGRP 四种常用肺癌标志物 博士在本次ASCO开幕式的获奖发言中 提出了 的应用进行了说明 在组织学情况不明时 应在治疗前联合四种标志物进行检测 术 对新型免疫治疗靶点的探索性研究 既往研究证 后随访根据组织学结果进行选择 其中针对 SCLC NACB 推荐治疗前使用 ProGRP 和 实 阻断CTLA4可导致肿瘤局部及外周血中表达 温倜 女 生化与分 NSE 进行检测 治疗后和随访中 选择 ProGRP 和 / 或 NSE 检测 需注意的是 治疗 ICOS的CD4+T细胞比例上升 这类细胞是可产生 子生物学博士 中国医科 后需参考治疗前某一项升高指标 且该项指标为术后随访必检指标 若治疗前两项指 IFN-γ及TNF-α的肿瘤特异T细胞 因此 ICOS/ 大学附属第一医院肿瘤内 标都在增高 随后需跟踪此两项指标 ICOSL通路在CTLA4抗体抗肿瘤作用中发挥关键 科副教授 发表 SCI 论文 作用 很可能成为肿瘤治疗的另一个靶点 10 余篇 其中以第一作者 Elecsys ProGRP 检测自 2014 年初上市以来 联合目前已上市的 NSE CYFRA21-1 发表论文 4 篇 承担国家 CEA 检测 以其优秀的精密度和稳定可靠的检验结果辅助肺癌临床诊断 术后随访与 小结 青年基金课题１项 省科 规范 也同时指出 肺癌标志物联合使用 可提高其在临床应用中的敏感性和 免疫治疗药物已经为黑色素瘤治疗带来了革命 技厅课题１项 特异性 在诊断和治疗前需做肿瘤标志物检测 其后再根据患者个人差异 选择 2 性变化 显然联合用药组的疗效比单药组有显著提 3 个敏感指标作为观察疗效和评估预后 高 然而 单药或联合用药的时机如何选择 如何控制联合用药组的毒副作用 如何 疗效监测 改善肺癌诊疗 实现患者全方位管理 掌握药物联用或单用的适应症 或是如何筛选出优势人群 通过何种的生物标记物来 在对比各肺癌标志物在不同疾病血浆中的水平时发现 ProGRP NSE CEA 和 进行判定 这些都需要医生谨慎选择 权衡利弊 也是未来亟待解决的问题 CYFRA21-1 在 NSCLC 中阳性率分别为 30.0% 22.5% 55.6% 及 65.2% 但在 SCLC 中 医学参考报 肿 瘤 医 学 频 道 理事长兼总编辑 巴德年 社 长 魏海明 副理事长 曹雪涛 等 副社长 吕春雷 理事会秘书长 周 赞 副社长 周 赞 社 址 北京西城区红莲南路30号4层B0403 邮 编 总 机 名誉主编 徐光炜 主 编 顾 晋 副 主 编 石远凯 林桐榆 编 委 丁克峰 方伟岗 车 旭 兰 平 刘新兰 刘 巍 邢宝才 何义富 李兴文 李国胜 邱 健 陈文斌 郝希山 刘荫华 樊 嘉 徐惠绵 李德川 罗成华 聂少麟 靖昌庆 姚宏伟 赵 琳 钟芸诗 高雨农 黄新恩 喻璟瑞 潘凯枫 按姓氏笔划排序 编辑部主任 李 明 彭亦凡 编 辑 方 健 叶盛威 孙 红 吴 楠 杜晓辉 陈 功 王 成 白 威 朱 军 宋天强 杨尹默 周永健 王振宁 刘 明 朱 琨 宋 纯 杨 华 欧江华 王锡山 刘 涛 汤小东 张晓东 肖 刚 欧阳涛 姚云峰 赵 军 医学参考报肿瘤医学频道编辑委员会 地 址 阜成路52号 邮 编 电 话 传 真 limingmd@126.com 钟晓刚 彭吉润 詹天成 夏庭毅 程龙伟

3 F 责任编辑 : 刘云鹏 热点透视 Hotspots 泌尿系统肿瘤免疫治疗热点荟萃 头颈部鳞癌免疫治疗 希望就在前方 车晓芳, 中国医科大学附属第一医院肿瘤内科, 副研究员, 硕士研究生导师 主要从事恶性肿瘤微环境及转移 多肽开发等的转化研究 发表 SCI 论文 40 余篇, 其中以第一作者发表的论文 11 篇, 承担国家青年基金课题 1 项, 省科技厅课题 1 项 今年 ASCO 会议共报道了 2 项靶向免疫检测点治疗尿路上皮癌的 I 期临床研究结果 一项是 KEYNOTE-012 研究 ( 摘要号 4502), 评价了 PD-1 单抗 Pembrolizumab (MK-3475) 治疗 PD-L1 阳性的复发或转移性尿路上皮癌 (UBC) 的疗效和安全性 该研究入组尿路上皮癌患者 33 例, 给予 Pembrolizumab 治疗, 总有效率为 27.6% 中位 PFS 时间为 2 个月,12 个月 PFS 率为 19.1%, 中位总生存时间为 12.7 个月 另一项是 PD-L1 单抗 MPDL3280A 治疗尿路上皮癌的研究 ( 摘要号 4501) 共入组 92 例一线以上治疗失败的晚期 UBC 患者, 在 87 例可进行疗效评价的患者中,30 例完全或部分缓解, 缓解率为 34.5% 这两项研究结果均提示, 抗 PD-1/PD-L1 治疗可能给尿路上皮癌患者带来获益, 且患者对治疗的耐受性良好, 期待进一步 II/III 期临床研究结果 同时, 这两项研究都进行了疗效预测标志物的研究 KEYNOTE-012 研究探索性地分析了 PD-L1 表达的预测价值, 进行了肿瘤细胞 PD-L1 检测以及肿瘤细胞和浸润性免疫细胞联合检测的疗效预测分析 结果显示在可评价的 28 例患者中, 肿瘤细胞 PD-L1 阴性表达者的客观有效率 (ORR) 为 9%, 阳性表达则为 33% 而联合检测 PD-L1 表达阴性患者的 ORR 为 0, 阳性患者的 ORR 为 29%, 提示肿瘤细胞及其浸润性免疫细胞联合 PD-L1 检测可作为预测疗效的指标 PD-L1 单抗的研究则仅对肿瘤浸润性免疫细胞 (IC)PD-L1 的表达水平进行了分析, 结果证实 MPDL3280A 的缓解率,PFS 和 OS 均与 IC 的 PD-L1 表达水平密切相关,PD-L1 阳性者疗效明显优于阴性者 这两项研究均证实了 PD-L1 表达水平可预测 UBC 患者接受靶向 PD-1/PD-L1 通路治疗的疗效, 其中似乎肿瘤浸润性淋巴细胞的 PD-L1 表达水平具有更高的价值, 但是目前尚无统一结论, 尚需进一步研究加以证实 ( 车晓芳报道 ) 在去年的 ASCO 报道中, 头颈部鳞癌的免疫检测点治疗已经初显成效, 今年的 ASCO 会议又对 KEYNOTE-012 扩展队列中的结果进行了报道 ( 摘要号 LBA6008) 这项 Ib 期临床研究探讨了 PD-1 单抗 Pembrolizumab 治疗头颈部鳞癌的安全性和有效性, 共有 132 名复发或转移性头颈鳞癌患者入组, 初步研究结果显示, 在接受评估的 117 名患者中,56% 的患者表现 出肿瘤缩小,24.8% 达到完全或部分缓解,24.8% 疾病稳定 Pembrolizumab 耐受性良好, 药物相关性不良事件的发生率为 59.8%,3 度以上的不良事件占 9.8%), 其中包括 2 例肺炎和 2 例面部肿胀 目前尚有 40 名患者仍在治疗中, 且 86% 的患者仍保持缓解状态 肿瘤标志物分析正在进行中 这是一项目前为止最大的头颈癌免疫治疗的临床试验, 结果表明 Pembrolizumab 对复发或转移性头颈鳞癌患者有效且具 有良好的耐受性, 希望在未来的 II/III 期临床研究进一步证实其有效性, 而且 PD-1 的单抗在头颈部鳞癌中的作用也将被期待 ( 车晓芳报道 ) PSA 筛查辅助实现患者早诊早治 2015 年 7 月, 第十届全国检验与临床学术会议暨 2015 年中国医师协会检验医师年会 在郑州举行, 复旦大学附属华东医院泌尿外科主任医师孙忠全教授在会上分享了 PSA 在前列腺癌筛查中的医学价值和应用现状, 旨在提高前列腺癌患者检出率, 指导临床实践, 改善患者生存质量 前列腺癌是全球男性发病率排名第二 死亡率排名第五大癌症, 也是欧美国家男性最常见的恶性肿瘤之一 近年来, 随着人口老龄化和生活方式的转变, 我国前列腺癌发病率正以 12.7% 的增长率逐年上升, 自 2008 年起已成为中国男性泌尿生殖系统中第一大恶性肿瘤 中国抗癌协会泌尿男性生殖系肿瘤专业委员会数据显示, 截至 2014 年底, 中国前列腺癌每年新发病例已达 330 万人, 且以中晚期病例居多 前列腺癌早期无明显症状, 但自然病程时间长, 进展缓慢, 但生存率高于肠癌 肺癌 乳腺癌等其他恶性肿瘤 早期诊断 治疗对提高前列腺癌患者生存率至关重要 前列腺特异性抗原 (PSA) 作为目前最常用的前列腺癌生物标志物, 在临床筛查实践中受到了越来越多的关注 根据中国泌尿外科学会 前列腺 癌诊断治疗指南 诊断流程, 前列腺癌诊疗通常遵循筛查 诊断 分型 治疗 / 监测及随访五大步骤 结合 PSA 检测 直肠指检和影像学检查是否有结节等来指导诊断前列腺癌, 确诊后若为急性前列腺癌, 临床医生需进行风险性评估, 并根据不同分期选择根治手术 内分泌治疗 放射治疗和化疗等治疗方案 自 1980 年 Papsidero 在晚期前列腺癌患者血清中发现 PSA 以来,PSA 已成为目前最常用的前列腺癌生物标志物 去年 5 月由中华医学会健康管理学分会发布的 健康体检基本项目专家共识 认为, 前列腺癌高危人群为 45 岁以上男性, 其检查内容应包括前列腺肿瘤标志物 PSA/fPSA, 前列腺触诊检查 前列腺超声检查并询问前列腺癌家族史 慢性炎症史等 罗氏诊断 Elecsys PSA 和 fpsa 检测拥有世界卫生组织 (WHO) 的标准溯源, 只需一管血,18 分钟就能为临床提供准确的结果和高医学价值的信息, 同时还为患者的长期随访提供了可靠的依据, 有助于实现患者全方位管理, 提高个体化诊疗水平 2015 年, 美国泌尿外科学会 (AUA) 最新研究分享了 PSA 筛查对前列腺癌分期迁移的影响 : 韩国峨山医学 中心对其前列腺癌患者的临床病理学进行了 14 年 (2000 年 ~2013 年 ) 跟踪研究, 共有 12,503 位患者进行了活检, 其中 3,269 例患者确诊为前列腺癌, 并对此队列患者进行了病理学跟踪 多因素分析表明,PSA 筛查显著影响低级肿瘤的发生率及器官局限性肿瘤发生率的增加 同时, 欧洲泌尿外科学会 (EAU) 也分享了关于 PSA 在前列腺癌筛查中的最新研究, 欧洲前列腺癌随机筛查研究 (ERSPC) 经过 13 年的随访结果显示, 在 55~69 岁男性中,PSA 筛查使前列腺癌死亡率下降了 21%, 且与随访 9 年和 11 年结果相比, 这种获益呈增加趋势 PSA 检测对中国前列腺癌筛查有非常重要的医学价值,PSA 筛查在中国尚未普遍开展, 亟需社会倡导 多学科共同参与, 结合指南进行推广 目前国内外指南推荐对高危男性进行 PSA 检测结合 DRE 进行早期筛查, 对于阳性患者再采用活检确诊及判断分期 我国前列腺癌发病率低于西方人群, 但在发达地区呈现明显升高趋势, 根治性治疗方法基本与欧美一致 美国男性通过筛查获益, 已经讨论到过度治疗, 但我国诊断时晚期病例较多,90% 都是转移性的前列腺癌, 适合根治性 治疗的早期病例较少,PSA 筛查尚未普及 因此, 美国的现状基础是诊治过度, 中国则是远远不足 除用于前列腺癌筛查之外,PSA 检测还可在前列腺癌的辅助诊断和治疗监测中发挥重要作用 2015 年 6 月, 中国国家卫生和计划生育委员会发布了 前列腺特异性抗原检测前列腺癌临床应用标准, 将血清 PSA 检测的参考区间定为 <4.0μg/L, 推荐 PSA 检测用于前列腺癌辅助诊断 筛查 分期 疗效和复发监测 前列腺特异性抗原检测前列腺癌临床应用标准 将于 2015 年 12 月 31 日正式实施 通过血清 PSA 浓度和病理分级 (Gleason 评分 ) 再结合临床分期将前列腺癌分为低危 中危 高危三类 中国泌尿外科学会 前列腺癌诊断治疗指南 建议, 对 50 岁以上有下尿路症状的男性进行常规 PSA 和 DRE 检查, 对于有前列腺癌家族史的男性人群, 应从 45 岁开始定期检查 随访 DRE 异常 有骨痛 骨折等临床征象或影像学异常等应进行 PSA 检查 通过 PSA 筛查可以发现早期局限性前列腺癌, 降低晚期前列腺癌发生率, 降低患者死亡率, 提高患者生存质量 ( 高莹莹报道 )

4 F 责任编辑 : 刘云鹏 临床研究 Clinical Research 消化道肿瘤免疫治疗热点荟萃 肠癌 基因状态预测抗 PD-1 治疗的疗效和免疫细胞浸润错配修复基因缺失 (dmmr) 导致的微卫星不稳定性使得肿瘤细胞更容易发生突变, 而体细胞突变会产生新的抗原 约翰霍普金斯医院的研究者进行的 II 期研究评价了 MMR 状态与抗 PD-1 抗体 pembrolizumab 治疗晚期癌症疗效的关系 ( 摘要号 LBA100) 研究纳入三组患者 :dmmr 转移性结直肠癌 (n=11),pmmr 转移性结直肠癌 (n=21), 和其他 dmmr 肿瘤 (n=9) 研究的主要终点是免疫相关的客观反应率 (irorr) 和免疫相关的无进展生存 (irpfs) 结果显示, 在治疗 20 周时 3 组的 irorr 和 irpfs 分别是 40% 0% 71% 和 78% 11% 67%; 反应率和疾病控制率分别为 40% 0% 71% 和 90% 11% 71% dmmr 结直肠癌患者未达到中位 PFS 和 OS, 而 pmmr 结直肠癌患者的中位 PFS 和 OS 分别是 2.2 个月 (P<0.001) 和 5.0 个月 (P=0.05) 全外显子组测序显示 dmmr 肿瘤组织中每个肿瘤细胞平均有 1782 个体细胞突变, 而 pmmr 肿瘤细胞的突变数仅为 73(P=0.0015) 较高的体细胞突变与 PFS 相关 (P=0.02) 研究提示 MMR 状态可预测 pembrolizumab 的疗效 与此同时, 本届 ASCO 年会还报道了结直肠癌基因组特征可预测免疫细胞浸润的研究 ( 摘要号 3505) 研究者对 689 例结直肠癌进行全外显子测序和微卫星不稳定 (MSI) 的分析, 同时检测免疫细胞浸润情况和 T 细胞亚群分布, 并分析肿瘤新生抗原与免疫变量以及患者生存之间的关系 结果显示 MSI 的肿瘤新生抗原数量显著高于微卫星稳定 (MSS) 的肿瘤, 较高的肿瘤抗原负载量与较多的肿瘤浸润淋巴细胞及较好的预后相关 该研究将肿瘤基因组学与特异性免疫反应联系在一起, 对今后结直肠癌的个体化治疗具有重要意义 该研究也从另一个角度诠释了 MSI 早期肠癌预后较好以及 MSI 是如何影响免疫系统的 :MSI 会使肿瘤产生大量的新生抗原, 新生抗原被免疫系统识别, 从而导致更多的淋巴细胞浸润, 启动抗肿瘤免疫反应 上述两项研究从不同的角度阐明了结直肠癌基因组特征对肿瘤免疫的影响, 为临床筛选免疫治疗的有效人群开辟了新的思路 曲晶磊, 医学博士, 中国医科大学附属第一医院肿瘤内科副教授 副主任医师 主持国家自然科学基金两项 ; 以第一作者发表论文 10 余篇, 其中 SCI 收录论文 6 篇, 作为参与者获省部级奖励 4 项 胃癌 抗 PD-1 治疗初显疗效 KEYNOTE-012 研究评估了 PD-1 单抗 pembrolizumab 治疗晚期胃癌的安全性和疗效 ( 摘要号 4001) 研究筛选了 162 例复发或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者, 免疫组化检测 PD-L1 的表达 ( 阳性定义为间质着色或 1% 的肿瘤细胞巢着色 ) 结果 65 例患者表达 PD-L1, 其中 39 例纳入研究 研究的首要终点为独立评估的客观缓解率 结果显示, 独立评估和研究者评估的客观缓解率为分别为 22.2% 和 33.3% 6 个月的无进展生存率为 24%, 总生存率为 69% 4 例患者发生了 3-5 级药物相关不良反应 ( 外周感觉神经病 乏力 食欲下降 缺氧和肺炎 ),1 例药物相关性死亡 ( 缺氧 ) 这一结果提示, Pembrolizumab 在晚期胃癌患者中表现出良好的抗肿瘤活性, 且毒副反应可控, 值得在进一步研究中验证 另外,KEYNOTE-012 的研究还发现 PD-1 的表达与客观缓解率相关 ( 单侧 P =0.10), 但趋势并不显著, 为此有研究者进一步探讨了基因表达谱与疗效之间的关系, 以寻找更准确预测 pembrolizumab 疗效的分子标志物 ( 摘要号 3026) 研究结果提示, 免疫应答基因表达谱 ( IFN-γ, TCR- 信号, Expandedimmune 和 Denovo ) 与临床获益相关, 未来有可能作为 PD-1 治疗的生物标志物 食管癌和肝癌 抗 PD-1 治疗安全性良好 KEYNOTE-028 研究评估了 pembrolizumab 治疗晚期食管癌的安全性和有效性 ( 摘要号 4010) 研究筛选了 90 例食管和胃食管结合部鳞癌或腺癌患者, 免疫组化检测 PD-L1 的表达 结果 37 例患者的肿瘤组织中表达 PD-L1,23 例患者接受了 pembrolizumab 的治疗 研究的首要终点为安全性 耐受性和研究者评估的客观缓解率 结果显示客观缓解率为 23% (n =5),6 例 (26%) 患者发生了药物相关不良反应, 其中 2 例 (9%) 患者发生了 3 度药物相关不良反应, 无 4 度不良反应发生, 未发生治疗相关性死亡或因不良反应中断治疗 这项研究结果提示,pembrolizumab 治疗晚期食管癌患者安全性良好, 表现出有潜力的抗肿瘤活性 CA I/II 期研究对 Nivolumab 治疗晚期肝癌的安全性和疗效进行了评价 ( 摘要号 LBA101) 入组的 47 名晚期肝癌患者, 给予每两周静脉注射一次 Nivolumab (0.1~10mg/kg), 治疗长达两年 初步研究结果显示, 在 42 名接受评估的患者中, 总缓解率达 19%(8/42,CR 2 例,PR 6 例 ), 这 8 名患者的肿瘤均缩小了 30% 以上, 7/8 的患者是在治疗 3 个月时达到缓解, 且目前 75%(6/8) 的患者仍保持缓解状态 ( 包括 2 名已经停止用药的 CR 患者 ) 此外,47.6% 的患者疾病稳定 (20/42) 令人鼓舞的是,nivolumab 疗效持久稳定,9 个月时生存率为 70%,12 个月时生存率为 62% 药物相关性不良事件的发生率为 68%,3 度以上的不良事件占 19%, 主要为 AST 升高 脂酶升高和 ALT 升高 这些结果表明 Nivolumab 治疗晚期肝癌具有较好的安全性和良好的耐受性 胰腺癌 CAR-T 细胞疗法攻克实体瘤 ( 摘要号 3007) 嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞治疗在血液肿瘤方面已经显现出惊人的治疗效果 而在实体瘤方面, 却因缺乏特异性靶点而进展缓慢 令人惊喜的是, 本届 ASCO 年会上, 来自宾夕法尼亚大学的研究者公布了 CAR- T 细胞首次在实体肿瘤 胰腺癌治疗上的突破 研究人员将在胰腺肿瘤细胞表面过量表达的间皮素作为靶点, 同时导入共刺激分子 CD28 和 4-1BB, 设计出相应的 CAR-T 细胞 这项 I 期临床研究入组了 10 例化疗抵抗的转移性胰腺癌患者, 有 6 例患者接受了治疗 结果显示 6 例患者耐受性良好, 未出现细胞因子释放综合症或胸膜炎 腹膜炎等 治疗相关的 3 度不良反应包括腹痛和背痛 2 例患者疾病稳定, 其中 1 例患者疾病控制时间超过 4 个月 研究者用 PET/CT 评估了治疗前和治疗后 1 个月 SUV max 的变化, 发现 1 例患者治疗后肝转移灶的代谢活性完全消失 研究初步显示了 CAR-T 细胞在治疗胰腺肿瘤的安全性和有效性, 具有可喜的临床应用前景 综上所述, 本届 ASCO 年会的抗 PD-1 治疗成为消化道肿瘤的热点, 备受瞩目 另外, 免疫治疗领域的另一明星 CAR-T 细胞疗法也在胰腺癌的治疗方面显示出良好的疗效, 结果令人振奋 然而这些均为小样本的探索性研究, 还需要在更多的患者中加以验证 此外, 如何拓展免疫治疗的转化研究, 筛选有效患者 ; 如何将免疫治疗与其他治疗手段 ( 例如分子靶向治疗 化疗和放疗等 ) 联合或序贯应用 ; 如何建立新的疗效评价体系等诸多问题还有待深入探讨 ( 曲晶磊报道 )

5 F 责任编辑 刘云鹏 临床研究 Clinical Research 肺癌免疫治疗热点荟萃 2015年对肺癌的免疫治疗来说 可谓是丰收的一年 无论是在非小细胞肺 癌和小细胞肺癌的单药或双药治疗中 还是在疗效预测因子的转化性研究中 都取得了不菲的成绩 非小细胞肺癌的免疫检测点治疗 鳞癌与非鳞癌 齐头并进 分别为为15% vs 25% 标志物研究 探索中前行 自从免疫检测点治疗在实体肿瘤中显示出其 神奇的疗效 关于疗效预测因子的研究就一直 既往的II期单臂研究 CheckMate 063 NCT 已经证实 在如火如荼地进行着 研究多集中于肿瘤细胞 Nivolumab对于难治性鳞状非小细胞肺癌 SQ-NSCLC 有效 为了进一步确 或浸润性T淋巴细胞的PD-L1表达 CD8阳性细 认其在肺鳞癌中的疗效 开展了CHECKMATE-017 III期临床研究 摘要号 胞的数量或功能等方面 但遗憾的是 迄今为 8009 研究主要入组既往接受过1次含铂双药化疗的IIIb/IV期SQ-NSCLC 止仍无统一结论 今年的ASCO也仍未放弃对疗 随机分成Nivolumab和多西他赛两组 主要研究终点OS 次要终点是ORR 效预测因子的探索 CHECKMATE-017研究以 PFS等 结果证实在SQ-NSCLC二线治疗中 Nivolumab比多西他赛更好地延 1%界限区分PD-L1阴阳性 但分析结果却显示 长患者的生存时间 mos 9.2 vs 6.0 个月 HR =0.59 P = 不仅 在SQ-NSCLC治疗中 Nivolumab带来的生存获 如此 Nivolumab组在所有次要终点中均优于多西他赛组 ORR 20% vs 9% 益不依赖于PD-L1表达水平 摘要号8009 士 教 授 主 任 医 师 P = mpfs 3.5 vs 2.8 个月 HR =0.62 P = Nivolumab 与SQ-NSCLC不同的是 CHECKMATE-057研 博 士 生 导 师 现 任 中 的安全性也较多西他赛更具优势 Nivolumab是第一个证实在晚期二线SQ- 究证实PD-L1表达是non-SQ NSCLC患者应用 国医大一院肿瘤内科 NSCLC患者与多西他赛对比延长了总生存时间的PD-1抑制剂 FDA也因此于 Nivolumab获益的预测指标 摘要号LBA109 副 主 任 发 表 SCI 论 在没有PD-L1表达的肿瘤组织中未看到OS的 文 40 余 篇 主 持 国 家 差异 而在PD-L1表达人群中 Nivolumab 自然基金 3 项 作为第 2015年3月4日批准其用于治疗后进展或接受过含铂化疗的转移性鳞 状非小细胞肺癌 曲 秀 娟 医 学 博 组的OS是多西他赛的近2倍 不仅如此 一完成人获得辽宁省 果 今年ASCO报道的CHECKMATE-057研究是一项Nivolumab 在PD-L1表达人群中 随着PD-L1表 科 技 进 步 一 等 奖 1 项 对比多西他赛治疗晚期非鳞型NSCLC的Ⅲ期随机研究 摘要 达的升高 mos也进一步延长 另一 中华医学三等奖 1 项 号LBA109 评估Nivolumab对比多西他赛在既往含铂化疗失 项POPLAR研究也得出了类似的结 更为可喜的是Nivolumab在非鳞NSCLC也取得了非常好的结 败后的non-SQ NSCLC中的疗效性和安全性 主要终点是OS 果 摘 要 号 8010 该研究同时检 次要终点是ORR PFS 安全性以及PD-L1表达与疗效之间 测了肿瘤细胞 TC 和浸润性T淋巴细胞 IC 的PD-L1表达 的相关性 研究证实Nivolumab对比多西他赛死亡风险 证实PD-L1单抗随着PD-L1表达的增高而显著改善生存 在 降低27% mos 12.2个月vs 9.4个月 HR =0.73 PD-L1表达最高的TC3或IC3患者中 MPDL3280A显著降低 P = 并 显 著 改 善 O R R P = 死亡风险 OS HR =0.46 而在PD-L1表达最低组 TC0 Nivolumab的安全性与既往的研究报道相似 和IC0患者 MPDL3280A未显示出优于多西他赛 OS Nivolumab也是第一个被证实在晚期non-SQ- HR = ASCO报道了PD-L1单抗MEDI4736治 NSCLC患者中 相对于多西他赛更能延长总生 疗的初步疗效 今年继续报道了生物标志物的研究结 果 摘要号8032 也证实治疗的mOS与PD-L1表达 存的PD-1抑制剂 PD-L1阳性 vs 阴性 NA vs 8.9个月 以及外周Th1 另有两项研究探讨了抗PD-L1单抗治 相关细胞因子和CD8+增高相关 疗NSCLC的疗效和安全性 一项是Ⅱ期 PD-L1对TKI治疗肺癌的影响在本次大 POPLAR研究 摘要号8010 比较 会上也被报道 众所周知 目前的 NSCLC 了MPDL3280A和多西他赛二/三线 已经被分为EGFR 突变型和ALK重排型 治疗NSCLC的疗效性安全性 等多种基因型 而临床前研究证实 在ITT人群中 MPDL3280A 组的OS显著优于多西他赛 EGFR突变和ALK重排可诱导PD-L1表 H R = 另 一 项 研 达 但是PD-L1的表达是否影响靶 究是2014年的ASCO的后 向EGFR 突变和ALK重排的治疗疗 续报道 进一步明确了抗 PD-L1单抗MEDI4736治疗 晚期NSCLC具有一定的疗 效 且安全性可以耐受 摘要号 8032 此外 还有一项I期研究KEYNOTE-021 报告了PD-1和CTLA-4双通路抑制治疗进展期 Bellows NSCLC的结果 摘要号8011 共有15名患者接受了 效 尚不明确 来自美国的一项 研究对这一问题进行了探讨 摘 要号8012 研究结果显示EGFR 突变型NSCLC中 PD-L1表达对应 用EGFR TKI后的mPFS和mOS都没有显 著的影响 但是 在ALK重排型的NSCLC中 PD-L1表达虽然对ALK TKI应用后的mPFS没有显著的 影响 但是却显著缩短mOS PD-L1 + vs PD-L 不同剂量组合的两药联合治疗 均未发生剂量限制性毒性 或剂量调整 疗效评价显示CR率9% PR率45% DCR率达100% 这些研究提 vs 51.6月 P 有22%的EGFR 突变型和25%的ALK重排型NSCLC的 示除PD-1单抗外 PD-L1单抗也有望应用于NSCLC的治疗 而双免疫检测点抑 PD-L1表达会随治疗发生动态变化 制剂的联合应用很可能带来进一步的生存获益 小细胞肺癌的免疫检测点治疗 初现成效 小结 本届ASCO的报道进一步明确了免疫检测点治疗在肺癌尤其是NSCLC中的 今年的ASCO共有2项关于小细胞肺癌免疫检测点治疗的口头报告 一项是 重要地位 Nivolumab是第一个被证实在肺鳞癌和非鳞癌二线疗效优于多西 KEYNOTE-028 研究 探讨了PD-1单抗Pembrolizumab MK-3475 治疗广泛 他赛的PD-1抑制剂 I或II期研究也初步显示了PD-L1单抗治疗NSCLC PD-1 期SCLC的安全性和疗效 摘要号7502 共筛选了135 名患者 PD-L1阳性率 抑制剂治疗SCLC 以及双免疫检测点治疗的疗效 但是结果均需III期研究证 为27% 最终16名患者接受了Pembrolizumab治疗 9名患者 53% 发生了药 实 关于生物标志物的研究仍倾向于PD-L1表达水平 但是 阈值如何设定 物相关AE 其中3度以上1例 没有患者发生治疗相关死亡 4名 25% 患者 究竟是应该检测其在肿瘤细胞上还是浸润性T淋巴细胞的表达 联合检测是否 达到PR 1名患者 7% SD DCR率为31% 该研究仍在进行当中 但从目 能带来更佳的预测效能 以及是否存在其他更可靠的预测因子等问题 目前均 前的数据来看对于PD-L1阳性SCLC患者 Pembrolizumab是可耐受的 并具有 无定论 需要我们进一步去验证 但无论如何 免疫治疗已经改变了传统的肺 可期待的抗肿瘤活性 另一项研究是由来自Moffitt Cancer Center的双免疫检测 癌治疗模式 开启了肺癌治疗的新纪元 相信在不久的将来 包括手术 化 点通路抑制研究 即PD-1单抗Nivolumab 单药或联合 CTLA-4单抗Ipilimumab 疗 放疗 靶向治疗和免疫治疗在内的综合治疗模式将会给肺癌患者带来更大 治疗SCLC的I/II CA 研究 摘要号 7503 结果证实在PD-L1非选择 的获益 SCLC人群中 NIVO单药或联合IPI都是可耐受的 NIVO vs NIVO+IPI组的ORR 曲秀娟 报道

6 F 责任编辑 : 刘云鹏 大众聚焦 Public Focus 妇科肿瘤免疫治疗热点荟萃 徐璐, 住院医师 医学硕士 研究方向 : 乳腺癌的诊治 乳腺癌 临床前的探索性转化研究仍在继续 (8.7%) 因 3 度以上反应而终止治疗 无严重不良反应发生 上述研究表明, 抗与黑色素瘤和肺癌等肿瘤中的突破性进展相 PD-1 和 PD-L1 抗体晚期卵巢癌均具有良好的耐受性及肿瘤反应率, 期待进一步比, 本次 ASCO 大会上有关乳腺癌免疫治疗方面的的研究结果 研究没有带给我们多少惊喜 但是关于乳腺癌中既往研究证明, 在卵巢癌中, 存在 CD3+ CD8+ 阳性的肿瘤浸润性淋巴细胞 PD-L1 表达调控的研究, 以及免疫表型与常规临 (TILs) 和高 CD8+/CD4+ 比预示着更长的生存期 同时,BRCA1/2 突变型的卵床参数及预后等之间的相关性研究结果可能给我巢癌具有更好的预后 那么, 相比于非突变型, 们带来一些启示 BRCA1/2 突变型的卵巢癌细胞中是否会高肠癌微卫星不稳定性的研究告诉我表达 CD3+ CD8+ CD4+ 的肿瘤浸润们, 基因组不稳定可能产生更多的性淋巴细胞呢? 在本届 ASCO 大会抗原, 引起免疫反应 BRCA1 基上, 美国学者 Kyle Strickland 因也是一种 DNA 修复相关酶, 报告了两者之间的关系研究其突变是乳腺癌发病的重要结果 ( 摘要号 5512) 共原因 但是 BRCA1 突变是纳入 52 名高级别浆液性否能引起三阴性乳腺癌卵巢癌患者, 其中 18 人 (TNBC) 的免疫状态的改变, 影响 PD-L1 表达, 尚不明确 今年的 ASCO 报道了 BRCA1 突变和散发性三阴性乳腺癌中雄激素受体 (AR) 和 PD-L1 的表达情况, 结果显示, 淋巴细胞浸润 (LI) 和 AR 阳性均与 PD-L1 阳性有关, 而 TNBC 合并淋巴管浸润者 PD-L1 表达较低, 但 PD-L1 阳性率在 BRCA1 突变和散发性 TNBC 间没有统计学差异, 提示 BRCA1 基因突变与三阴性乳腺癌 PD-L1 的表达无关 ( 摘要号 1005) 另一方面, 本次大会还报道了免疫相关指标与乳腺癌的疗效及预后之间的相关性分析结果 摘要号为 1090 的回顾性报道提示 PD-1 高表达与乳腺癌 HER2 阳性 三阴亚型 组织学分级 2/3 级 新辅助化疗 pcr 相关 ; 低水平 PD-L1 表达与更差无复发生存 (RFS) 相关 而摘要号为 1087 的报告则提示共调节配体 B7-H4 和 PD-L1 在三阴性乳腺癌中呈负相关,B7-H4 在大多数 (~80%) 三阴性乳腺癌中均有表达, 与淋巴细胞浸润无关,PD-L1 的表达仅见于小部分 (~10%) 三阴性乳腺癌患者, 但与淋巴细胞优势性三阴乳腺癌呈现出显著相关性 上述研究显示出比较矛盾的结果, 一方面 PD-1/ PD-L1 的表达与乳腺癌高危因素密切相关, 另一方面却又与较好的预后和 pcr 相关,PD-1/ PD-L1 的表达 乳腺癌高危因素以及预后之间究竟具有什么的相互作用关系, 目前尚不清楚, 仍需要进一步研究确认 乳腺癌脑转移方面, 摘要号为 2059 的报告提示乳腺癌脑转移病灶中肿瘤浸润性淋巴细胞表达低, 脑转移和乳腺癌原发病灶均表达 PD-1 和调节性 T 细胞标志性分子 FOXP3, 但只有 FOXP3 在原发灶中表达高于脑转移灶,PD-L1 和 CTLA4 在脑转移组织中并不显著高于原发病灶 该研究结果未能证实脑转移灶比原发灶有更强的免疫抑制状态 卵巢癌 疗效和安全性探讨 标志物筛选优化, 双管齐下在本届 ASCO 大会上, 来自法国和美国的学者分别报道了 2 项 Ib 期卵巢癌的免疫检测点治疗研究结果 一项是抗 PD-1 抗体 Pembrolizumab 治疗 PD-L1 表达阳性的晚期卵巢癌的 Ib 期临床研究 ( 摘要号 5510), 主要对 Pembrolizumab 的安全性及疗效进行评估 共有 26 名 PD-L1 阳性的晚期卵巢癌患者符合入组条件, 结果显示 CR1 例,PR2 例, 总反应率为 11.5%, 反应持续时间均超过 24 周 ;SD6 例 所有患者均出现了 1 度以上的不良反应, 主要为乏力 (42.3%), 贫血 (30.8%) 和食欲下降 (30.8%) 另一项是抗 PD-L1 抗体 Avelumab(MSB C) 治疗复发 难治性卵巢癌的开放性 Ib 期临床研究 ( 摘要号 5509) 该研究是迄今为止最大规模的针对复发难治性卵巢癌的抗 PD-L1 治疗研究, 共入组 75 名既往接受过多线治疗的卵巢癌患者, 结果显示,PR4 例 (17.4%),SD 11 例 (47.8%) 中位 PFS 为 11.9 周,24 周时的 PFS 率为 33.3% 18 例 (78.3%) 出现了不同程度的药物相关不良反应, 主要为乏力 恶心 腹泻 其中 2 例 为 BRCA1 突变型,6 人为 BRCA2 突变型, 18 人非突变型 结果显示, 在 BRCA1/2 突变型患者中,CD8+ 的 TILs 有增高趋势 (P =0.06), 同时, CD4+ 的 TILs 明显减少 (P =0.05), 最终导致 CD8+/CD4+ 比明显增高 (P =0.02) 同时发现突变型患者肿瘤周边的 CD3+T 细胞明显高于非突变型 (P =0.03) 而 PD-1 PD-L1 的表达强度和分布在两者之间没有明显差异 该试验结果为 BRCA1/2 突变型患者具有更好的预后又提供了一个新的机制 小结在多种实体瘤都能从免疫检测点治疗中获益的今天, 乳腺癌的研究进展仍不尽人意, 缺乏突破性的进展数据, 究竟是源于乳腺癌本身的免疫特性, 还是因为优势人群未得到有效筛选, 尚不得而知 相对而言, 卵巢癌的疗效和安全性结果比较令人满意, 期待在 II/III 期研究中获得更确凿的证据 ( 徐璐王硕报道 ) ASCO 大会有关免疫治疗进展的总结 ASCO 大会虽然胜利闭幕, 但是会议带给我们的震撼仍然回味无穷 本次大会最重要的研究莫过于肺癌和黑色素瘤的 4 项研究 肺鳞癌研究的成功使其成为继黑色素瘤之后, 又一个获得 FDA 批准的 可接受 PD-1 单抗治疗的肿瘤, 而非鳞 NSCLC 中 PD-1 单抗的显著疗效很可能为 PD-1 单抗再添一个新的适应症 黑色素瘤的研究则在方案探索方面给了我们很多的启示, 两种免疫检测点单抗既可以分别单独应用, 还可以联合应用, 而序贯应用也是一个不错的选择 本次大会最吸引人眼球的研究莫过于探讨错配修复基因对免疫检测点治疗疗效影响的研究 应用免疫检测点单抗治疗 MSI-H 的肠癌患者竟然具有神奇的疗效, 虽然机制仍在推敲当中, 但我们不能否认的是 MSI 很可能是一种高效的疗效预测因子, 可能将会带领我们走向免疫精准治疗 本次大会最喜忧参半的是疗效预测因子的探索 除 MSI 外, 多数研究都集中在 PD-1/PD-L1 表达上, 虽然多数结果都显示 PD-L1 表达水平与疗效密切相关, 但是目前仍无统一结论 不仅如此, 究竟应该检测肿瘤细胞的还是浸润性 T 淋巴细胞表面的 PD-L1 表达, 还是应该联合检测? 阈值应该如何设定等一系列问题都需要进一步的探讨 会议虽然已经结束, 但是研究仍在继续, 期望明年的 ASCO 能带给我们答案, 同时也带来更多的惊喜

7 F7 医院风采 Hospital Style 责任编辑 刘云鹏 和节假日休息时间 到本地和省内各地基层医院开展医生培训 临床诊疗工作 患者教育和网络推广 规范化诊疗与临床试验 科室同样关注对肿瘤患者的宣传教育 乳腺癌 消化系统肿瘤 肺癌和 自建科开始 科室就坚持以循证医学为基础的规范化诊疗 并结合国情 生物治疗等团队定期举行 患者教育 活动 为患者解答恶性肿瘤治疗过程 建立了肺癌 乳腺癌 胃癌 肠癌 淋巴瘤 癌痛治疗 肿瘤相关血栓性疾病 中的疑问 每年近千名患者及他们的家属参加患者教育活动 科室医生还接 等诊疗规范 并坚持逐年更新 受慈善机构授权 积极参与赠药活动 减轻了患者负担 为向更广大范围 迄今为止 科室先后主持 承接了80余项I-IV期国际 国内多中心临床试 验 部分参与项目的研究结果已经写入行业指南 改变了目前的诊疗规范 的患者提供优质服务 科室还建立了微信公众号 ydyyzlnk 提供就诊指 南 在线咨询和科普宣传等服务 获得良好的社会价值 自行设计的沙利度胺预防化疗后胃肠道毒副作用的前瞻性 随机交叉性研究已 科研工作 发表在国外SCI杂志上 其后续研究 Efficacy of Thalidomide in Preventing Chemotherapy-induced Delayed Nausea and Vomiting 和另一项2期研究 从建科之日起 科室坚持走 研究型科室 的路线 目前 实验室拥有 A Phase 2 Trial of Optimizing Platinum-Based Chemotherapy Based on ERCC1 REAL-TIME PCR仪 多通道流式细胞仪 超高速离心机等多种实验设备 Expression as First-Line Treatment in Patients With Locally Advanced or Metastatic 可以独立开展从质粒构建 基因转染到Q-PCR Western Blot IHC 微阵列 Gastric Cancer 已在clinicaltrial.gov注册 正在进行之中 还有更多项目在前期 芯片等分子生物学和病理学实验 为了加快人才队伍建设 科室坚持派年轻 运作和申报中 医生出国研修 并从国外高水平研究室引进专业人才 建立了一支由中青年 个体化诊疗与 MDT 科研骨干组成的精干的科研团队 在临床转化性研究和基础研究领域 均做 科室也一贯注重在规范化治疗基础上的个体化 治疗 开展了多肿瘤标记物蛋白芯片检测 基因 突变 微卫星不稳定性等检测 用以评估患者 预后 预测治疗疗效和不良反应 并指导 临床决策 高水平的多学科病例讨论 MDT 是制定个体化治疗决策 的关键 作为召集者 科室 率先在辽宁省内倡导并开 中 国 医 科 大 学 附 属 第 一 医 院 肿 瘤 内 科 成 立 于 2002 年 是 辽 宁 省 肿 瘤 学 重 点 学 科 肿 瘤 内 科 实 验 室 是 辽 宁 省 科 技 厅 和 教 育 厅 的 肿 瘤 药 物 与 生 物 治 疗 重 点 实 验 室 2005 年 被 CFDA 批准为药物临床试验研究专业 2012 年被批准为卫生部癌痛治疗规范化示范病房 2013 年获得国家科技重大专项 抗肿瘤与抗 HIV 新药临床评价研究技术平台的建设 项目 2014 年获得国家卫计委肿瘤学临床重点专科建设项目和辽宁省胃癌转化医 学研究中心 展了这种创新医疗模 科室开放床位 120 张 每月收治患者约 1,300 人次 现有医生 29 名 式的临床实践 科 其中教授 5 名 副教授 7 名 博士生导师 4 名 硕士生导师 8 名 累计 培养博硕士研究生 130 余人 中国医科大学附属第一医院肿瘤内科简介 室邀请全院 全 省乃至全国的相关 学科的著名专家 每月 出一系列工作 精准医疗时代的转化性研究 科室瞄准精准医疗前沿 推动医疗创新 科室搭建了辽宁省肿瘤患者网 进行胃癌 肠癌和乳腺癌 络信息录入平台 临床疗效和安全性评价研究平台 标本库资源平台和转化 等疑难病例的MDT 为患者量 研究技术平台 建设辽宁省胃癌诊疗数据库和多中心科研数据录入系统 实 体裁衣 制定最适宜的个体化治 现对胃癌的分布 特点 诊治和生存情况的实时 动态监测 建设了东北地 疗方案 目前已经开展本省多城市网 区最大规模的胃癌生物标本库 对接随访数据和在线数据 形成数据和临床 络联动MDT 为省内MDT的发展起到重要 样本一体化的大型标本库 推动作用 依托上述资源 科室开展了肿瘤预后分子和疗效预测因子的分子标记物 大数据时代下的随访 研究 在胃癌领域 建立了N0胃癌预后的判断模型 正在进行利用TCGA等 科室自创科之初起即建立和不断完善临床信息定期随访和相应数据库建 在线数据集 采用机器学习和数据挖掘手段 建设高维度分子预测模型 设 对患者的毒副反应 病情变化以及后续院外治疗进行实时监控和指导 蛋白质-蛋白质相互作用网络生存模型和对DNA突变数据 RNA测序数据 保证治疗效果及安全性 目前 临床信息数据库已经纳入12,561例患者 通 mirna芯片数据 蛋白质组学数据等的整合基因组分析 在胰腺癌领域 过随访数据确认 本科室收治患者的5年生存率 达到同期国际先进水平 科室完成了从患者生存数据 病理组织微阵列芯片数据 细胞与动物实 科室正在收集和动态更新PUBMED clinicaltrial.gov Cochrane图书馆等网 验 大样本临床验证的预后分子研究等一系列转化医学研究 站的文本数据和TCGA GEO SRA数据库的高通量实验数据 建设 三位一 体 的数据库 为临床决策提供支持 基础研究 科室形成了包括恶性肿瘤的自噬 凋亡和耐药 转移与微环境 增殖与 新技术和特色 癌痛 诊疗 细胞周期等多个研究方向 对E3泛素连接酶CBL分子影响胃癌的生物学行为 科室还开展了CIK/DC治疗 经皮穿刺微波治疗及靶向放射免疫治疗 微 的研究居于世界先进行列 对具有杀伤肿瘤的短肽的研究以及exosomes 脂 波消融技术等新技术 随着高通量实验技术的逐渐成熟 科室还开展了全景 筏 TRAIL GALNTs糖基转移酶等的研究也不断取得进展 癌症基因和药物基因组学 代谢基因组学的微阵列芯片检测和DNA测序等基 十年来 科室获得国家科技部 重大新药创制专项 国家自然基金及省级 因检测技术 在全国率先开展癌痛规范化诊疗病房建设项目 接受了345人次 课题60余项 发表论文300余篇 其中包括Molecular Cell PNAS Oncotarget J. 来自全国的专家 同仁学习和参观 pathol Molecular Cancer EJC BJC BBA在内的SCI论文100余篇 相关研究成果 对外交流和基层医生培训 获得省科技进步一等奖两项 中国抗癌协会科技二等奖 中华医学三等奖 华夏医 为推动抗肿瘤规范化诊疗的发展 科室骨干医生每年在全国和省内进行 学三等奖 省科技进步二 三等奖 辽宁医学科技二等奖等各一项 学术演讲数十次 针对基层肿瘤内科医生接受前沿知识机会少的现状 科室 在积极接收基层医生进修的同时 还指派各个诊疗团队的资深教授利用周末 科室的宗旨是 以患者为中心 不断提高诊疗技术和人文关怀服务 水平

8 F 责任编辑 : 刘云鹏 医学速递 Medical Courier 姑息治疗进展盘点 于萍, 中国医科大学附属第一医院肿瘤内科, 主治医师 健康丧失和癌症相关治疗的影响可能造成癌症患者出现躯体或功能损害 社会家庭关系破裂以及心理上的应激 ASCO 早在 1998 年即提出 : 肿瘤专家以及姑息团队的职责不仅仅在于治疗癌症, 而是应该将姑息治疗与标准抗肿瘤治疗贯穿疾病治疗全过程, 并特别强调症状控制 患者支持 提升生活质量等多方面的内涵 本届 ASCO 年会关于姑息治疗方面的研究和报告很多, 现将笔者关注的几个研究介绍给大家 早期姑息治疗很多临床研究都把患者的生活质量作为重要研究终点之一, 很少关注患者照顾者的生活质量 本届 ASCO 年会公布了两项关于晚期癌症患者及其照顾者生活质量方面的研究结果 其中一项研究 ( 摘要号 9514) 纳入了 240 名晚期癌症患者的家庭照顾者, 存在明显抑郁和焦虑表现的家庭照顾者分别为 37 名 (15%) 和 102 名 (43%) 进一步分析发现, 年轻和女性家庭照顾者是发生抑郁和焦虑的高危人群, 癌症患者所存在的焦虑情绪与照顾者的压力和焦虑明显相关 因此, 在临床实践中, 应加强针对这一人群的干预措施, 以减少患者和照顾者的心理压力 另一项研究 ( 摘要号 9513) 纳入 182 名照顾者, 在基线及 4 个月后对生活质量和满意度进行了调查 结果显示, 干预组与对照组相比, 照顾者的生活质量评分 SF-36 躯体健康状况评分和 SF-36 心理健康状况评分均没有明显改善 但是, 干预组的满意度相较于对照组明显改善 (P=0.01) 由于该研究的设计主要是对晚期癌症患者的早期姑息治疗的疗效进行评估, 并没有针对癌症患者的照顾者进行有效的干预 因此, 对于癌症患者的照顾者, 我们应制定专门的干预措施以提高照顾者的生活质量 姑息疗法现在已经被 ASCO 推荐为标准疗法, 并越来越多的用于重症疾病患者, 但是, 目前鲜有高水平的证据表明更早的姑息治疗是否有经济效益, 一项刚刚发表在 JCO 上的前瞻性队列研究似乎给出了答案, 研究人员收集了 2007~2011 年美国 5 家医院的晚期癌症患者的临床和开支数据, 利用这些数据进行前瞻性队列研究 结果显示在两天之内进行干预可节省 24% 的住院开支 综上所述, 癌症患者的照顾者和患者一样面临来自生理和心理的问题, 对晚期癌症患者进行早期姑息治疗, 对癌症照顾者进行干预措施, 可以改善他们的生活质量 抑郁和压力负担, 无论对于患者还是照顾者, 如果等到患者死亡前数周时才提供姑息治疗, 可能不足以解决困扰他们的一系列问题 改善晚期肿瘤患者恶液质的研究恶液质是晚期癌症患者常见的并发症, 可以导致病人生活质量迅速下降, 对抗肿瘤治疗耐受性降低以及生存期缩短, 目前已有多项方法经研究证实可改善恶液质症状, 但仍没有治疗恶液质的标准方案 今年 ASCO 年会公布了一项随机开放的 II 期临床研究 ( 摘要号 9628), 纳入因晚期肺癌和胰腺癌进行姑息化疗的患者, 按 1:1 比例随机进入多模式干预联合标准治疗组和单纯标准治疗组 多模式干预措施包括适当运动 抗炎治疗和积极的营养治疗加饮食指导 主要研究终点为多模式干预的可行性 结果显示, 多模式干预措施是可行的, 可以改善肺癌和胰腺癌姑息化疗患者的体重 我们也期待根据该研究结果所正在开展的 Ⅲ 期临床研究的结果 值得关注的还有生长素受体激动剂 anamorelin 治疗晚期非小细胞肺癌患者恶液质的临床研究 ( 摘要号 9500) 该研究纳入了不能手术的 III/IV 期非小细胞肺癌恶液质患者, 随机服用 anamorelin 或安慰剂 结果显示 anamorelin 可增加非小细胞肺癌恶液质患者的总体重, 瘦体重, 脂肪量等能量代谢活性指标, 恢复能量平衡, 并且患者的厌食等恶液质症状明显改善 研究还发现 anamorelin 具有良好的耐受性, 在 1 年总生存期方面两组间未见明显差异 anamorelin 为恶液质药物治疗方面又谱新篇, 虽然未带来生存获益, 但姑息治疗的主要目的还是改善患者的主观症状, 提高生存质量 因此该药物对恶液质的治疗还是有非常重要的价值的 以上研究结果显示, 多模式干预纠正恶液质初见成效,anamorelin 可以改善晚期肺癌患者的恶液质状态, 未来的研究应继续探索更行之有效的治疗模式, 并在其指导下早期干预, 以进一步提高患者的生存质量 卡培他滨所致手足综合征的预测指标和预防卡培他滨是治疗乳腺癌及消化道恶性肿瘤常用的化疗药物 手足综合征 (HFS) 是其常见毒副反应, 严重影响患者的生活质量, 同时也影响患者对化疗的依从性 新加坡国立癌症中心的研究者通过随机双盲安慰剂对照的方法研究了维生素 B6 预防卡培他滨所致 HFS 的作用以及 HFS 发生的预测指标 ( 摘要号 9596) 研究者评估了 2 级 HFS 的发生率 首次发生 2 级 HFS 的时间和预测发生 HFS 的生物标志物, 包括基线时的叶酸 维生素 B12 水平和遗传学多态性 共纳入 296 例患者, 2 级 HFS 的发生率在两组无显著性差异 (P=0.329) 单因素分析发现, 卡培他滨初始剂量强度和基线红细胞叶酸水平与 2 级 HFS 风险增加相关, 但是在多因素分析中没有发现这种相关性 多因素分析显示, 基线血清叶酸水平与发生 2 级 HFS 风险增加相关 (P=0.001), 但维生素 B6 并不能减少这种风险 (P=0.061) 遗传学多态性研究仍在进行中 该项研究对卡培他滨引起 HFS 的预测因素进行了有益的探索, 尽管尚无有效的方法预防 HFS 的发生, 但研究显示基线血清叶酸的水平可以预测 HFS 的风险, 对于高风险的患者, 我们可以提前进行干预, 或避免对其使用卡培他滨 老年肿瘤患者的化疗相关性毒性的评估老年肿瘤患者出现化疗相关性毒性 (CRT) 的风险增加, 预测化疗期间的主要不良反应如生理功能下降在老年肿瘤学中非常重要, 且需要有效的工具来更好的评估其风险, 并制定个体化治疗方案 本届 ASCO 年会入选壁报交流的相关研究共两项 一项研究运用 G8 评分异常和体能状态预测老年患者接受一线化疗所致的生理功能下降 ( 摘要号 9538), 共纳入 364 名年龄大于 70 岁的接受一线化疗的患者, 记录他们的临床参数 (G8 评分 年龄 性别 体能评分 局灶性病变 转移性病变 ) 和生物学指标 ( 血小板 肌酐清除率 血红蛋白 C 反应蛋白 粒细胞 ) 在单因素分析中,PS(2-4), 低白蛋白, 转移性病变和 G8 评分异常 ( 评分 14 分 ) 与生理功能下降相关 多因素分析显示 G8 评分异常,PS(2-4) 与早期生理功能下降可能性增加相关 另一项针对年龄大于 65 岁的老年化疗患者进行的前瞻性多中心研究的第二次分析 ( 摘要号 9509), 一共纳入 500 名患者, 评估了老年肿瘤患者化疗相关性毒性 (CRT) 与肾功能的关系, 比较了不同肾功能公式和体重测量方法的作用 运用三种体重测量方式 ( 实际的, 理想的和调整的体重 ), 采取四种公式进行计算 结果显示 : 运用 CG 公式 ( 实际体重 ) 计算, 肌酐清除率 (CrCL) 的减少与化疗相关性毒性 (CRT) 概率增高相关 (OR=1.12,P <0.01) 肌酐清除率(CrCL) 每下降 10ml/min,CRT 的概率就增加 12%, 这种相关性独立于所接受的化疗类型 其他三种公式与肾功能下降无显著相关性 以上研究结果提示, 对老年肿瘤患者运用 CG 公式和实际体重计算所得的 CrCL 减少与 CRT 概率增高相关, 单纯的血清肌酐水平并不适合进行风险评估 G8 既往已经作为一种筛选工具来预测异常老年病学表现, 在 G8 评分基础上增加体能状态评分可以一定程度预测老年患者在化疗中出现的生理功能下降, 从而进一步规避老年患者出现严重化疗副作用的风险 阿片类药物所致便秘的处理众所周知, 阿片类药物是癌痛治疗的基石, 而便秘是服用该类药物引起的最常见副作用, 发生几率高达 90% 以上, 有时难以克服, 进而对阿片类药物的合理应用造成很大困扰 naldemedine 是一种外周作用 μ- 阿片受体拮抗剂 (PAMORA), 其被开发用于治疗癌痛患者接受阿片类治疗引起的便秘 本次 ASCO 年会报道了一项 II 期临床研究 : 评估 naldemedine 治疗癌痛患者接受阿片类药物治疗引起便秘 ( 摘要号 9594) 的疗效 主要研究终点是自发排便 (SBM) 的改善率 共 227 名患者入组, 结果显示各剂量组的 SBM 改善率均高于安慰剂组 最常见不良反应为腹泻, 但多数症状轻微 疼痛评分 (NRS 或 COWS 评分 ) 并未出现有临床意义的变化 因此, naldemedine 作为治疗癌痛患者接受阿片类治疗引起的便秘安全有效 根据此研究结果, 关于 naldemedine 的 III 期临床试验正在进行中 小结 ASCO 会议上的报告与纯粹的姑息治疗是有差别的, 但 ASCO 的姑息治疗研究是非常重要的风向标, 指导所有肿瘤专科医生应该如何关注这一部分内容 近年来, 姑息治疗发生的重要变化是姑息治疗已融入肿瘤治疗的主流中, 扮演主角角色并贯穿治疗全程, 对一系列躯体 心理生理 社会精神问题能够做到早期识别, 准确评估, 合理治疗, 整合患者 患者照顾者等相关资源, 对疾病本身 患者护理积极关注, 提倡团队多学科合作, 使肿瘤患者的生活质量更好 ( 王瑾于萍报道 )