恶性黑色素瘤免疫治疗新进展复旦大学附属肿瘤医院罗志国

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1 恶性黑色素瘤免疫治疗新进展复旦大学附属肿瘤医院罗志国

2 恶性黑色素瘤药物治疗总览达卡巴嗪 :ORR 15%~25% 替莫唑胺铂类多西他赛紫杉醇等,ORR 均 <20% 13 黑色素瘤 OS 始终无显著改善 s~ s 1999 达卡巴嗪 1 达卡巴嗪联合高剂量 IFN α- 化疗临床试验 2b 2 1 高剂量 IL-2 3 替莫唑胺 Vemurafenib+Cobimetinib 9 Dabrafenib+Trametinib 10 Nivolumab+ipilimumab 11 T-VEC 12 帕博利珠单抗第一个经 FDA 批准用于晚期黑色素瘤的 PD-1 抑制剂 7, Nivolumab 获批 8 Dabrafeni b6 Trametini b6 Vemurafen ib 4 Ipilimuma b 5 注 : 均为 FDA 首次获批时间黑色素瘤患者 OS 得到改善 Mouawad R, et al. Crit Rev Oncol Hematol Apr;74(1): Sabel MS, et al. Drugs. 2003;63(11): Bhatia S, et al. Oncology. 2009; 23: Zelbora prescribing information. August Yervoy prescribing information. March Menzies AM, et al. Clin Cancer Res Apr 15;20(8): Poole RM. Drugs Oct;74(16): Raedler LA. Am Health Drug Benefits Mar;8(Spec Feature): COTELLIC prescribing information. Nov TAFINLAR prescribing information. Nov Asher Mullard. Nature Review Drug Discovery. 2015; 14: p Rehman H, et al. J Immunother Cancer Sep 20;4: Mouawad R, et al. Crit Rev Oncol Hematol Apr;74(1):27-39.

3 全身治疗中改善晚期黑色素瘤 OS 的情况 1- 年生存概率达卡巴嗪 Vemurafenib Dabrafenib Ipilimumab Nivolumab 帕博利珠单抗 Vemurafenib+cobimetinib Dabrafentinib+trametinib Ipilimumab+nivolumab Hepner A, et al. Rev Assoc Med Bras (1992) Sep;63(9):

近 30% 亚太患者确诊时已有区域转移或远处转移不同地区黑色素瘤不同分期患者比例 1 亚太

2. Braeuer RR, et al. Pigment Cell Melanoma Res.

4 近 30% 亚太患者确诊时已有区域转移或远处转移不同地区黑色素瘤不同分期患者比例 1 亚太发生远处转移患者,5- 年生存率 <10% 2 中国黑色素瘤 IV 期患者,5- 年生存率仅为 4.6% 3 白种人黑种人 1. Wu XC, et al. J Am Acad Dermatol. 2011;65(5 Suppl 1):S Braeuer RR, et al. Pigment Cell Melanoma Res. 2014;27(1): Chi Z, et al. BMC Cancer. 2011; 11: 85.

5 靶向治疗覆盖人群有限, 中国患者 BRAF+KIT 总突变率 <50% 原发黑色素瘤标本 BRAF 基因检测结果 (n=432) 1 原发黑色素瘤标本 KIT 基因检测结果 (n=502) 2 突变率 (%) 突变率 (%) 总体肢端型粘膜型慢性日光损伤性非慢性日光损伤性总体肢端型粘膜型慢性日光损伤性非慢性日光损伤性 1. Si L, et al. Eur J Cancer Jan;48(1): Kong Y, et al. Clin Cancer Res Apr 1;17(7):

6 晚期黑色素瘤的治疗面临巨大挑战未经治疗的远处转移患者, 中位 OS 为 6~9 个月 1 化疗用于姑息治疗作用确切, 但无法改善晚期患者 OS 2 靶向治疗覆盖人群有限, 中国患者 BRAF+KIT 总突变率 <50% 3,4 作用机制不同的药物 1. Garbe C, et al. Eur J Cancer Aug;63: Wu S, et al. Curr Mol Med Oct; 11(7): Si L, et al. Eur J Cancer Jan;48(1): Kong Y, et al. Clin Cancer Res Apr 1;17(7):

7 免疫治疗已经成为黑色素瘤的主要治疗手段 2011 年 vs 2016 年增加例, 其中例接受了 PD-1 单抗药物

8 与靶向治疗相比, 免疫治疗可给黑色素瘤患者带来更持久的生存获益免疫治疗靶向治疗生存率生存率时间 ( 年 ) 时间 ( 年 ) 免疫治疗 : 有效产生低比例但是持久的应答率, 导致稳定水平的生存获益靶向治疗 : 有效阻断驱动基因, 快速产生应答, 但是不持久, 生存曲线虽然早期改善, 但长期获益不明确 Ribas A, et al. Clin Cancer Res. 2012;18(2):

9 晚期皮肤黑色素瘤的指南 NCCN 指南 : 靶向治疗及免疫治疗是晚期黑色素瘤一线治疗 NCCN Guidelines V Melanoma

10 晚期皮肤黑色素瘤的指南 2017 年 CSCO 指南 : 免疫治疗为可选治疗 ( 药物可及性 ) 2017 年 CSCO 黑色素瘤指南

11 适应证比较 1 目前 FDA 批准用于黑色素瘤治疗的免疫检查点抑制剂 Ipilimumab(Yervoy) 转移性黑色素瘤 (2011 年 3 月 ) III 期黑色素瘤辅助治疗 (2015 年 10 月 ) 12 岁不可切除或转移性黑色素瘤儿童患者帕博利珠单抗 ( 可瑞达 ) 其他药物治疗无效的晚期或不可切除黑色素瘤 (2014 年 9 月 ) 不可切除或转移性黑色素瘤一线治疗, 无论 BRAF 突变状态 (2015 年 12 月 ) Ipilimumab 耐药晚期黑色素瘤 Nivolumab(Opdivo) 其他药物治疗无效的不可切除或转移性黑色素瘤 (2014 年 12 月 ) 联合 ipilimumab 用于 BRAF V600 野生型不可切除或转移性黑色素瘤 (2015 年 10 月 ) 联合 ipilimumab 用于 BRAF V600 野生型及突变型不可切除或转移性黑色素瘤 (2016 年 1 月 ) 2018 年 7 月 20 日, 国家药品监督管理局 (CFDA) 批准帕博利珠单抗用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗 Hepner A, et al. Rev Assoc Med Bras (1992) Sep;63(9):

1. Martínez-Lostao L, et al. Clin Cancer Res. 2015 Nov 15;21(22):5047-56. 2. Pardoll DM.

PD-1/PD-L1 信号通路在免疫逃逸中发挥重要作用肿瘤抗原肿瘤抗原细胞毒性蛋白肿瘤细胞凋亡正常情况下, 细胞毒性 T 细胞通过分泌细胞毒性蛋细胞毒性 T 细胞 MHC I

MHC I 肿瘤细胞 MHC I 细胞毒性 T 细胞肿瘤细胞肿瘤细胞增加 PD-L1 表达或使 T 细胞表面增加 PD-1 表达 2, 可使 T 细胞发生凋亡, 细胞毒性减弱,

12 1. Martínez-Lostao L, et al. Clin Cancer Res Nov 15;21(22): Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12(4): McDermott DF, et al. Cancer Med. 2013;2(5): PD-1/PD-L1 信号通路在免疫逃逸中发挥重要作用肿瘤抗原肿瘤抗原细胞毒性蛋白肿瘤细胞凋亡正常情况下, 细胞毒性 T 细胞通过分泌细胞毒性蛋细胞毒性 T 细胞 MHC I 肿瘤细胞细胞毒性 T 细胞 MHC I 肿瘤细胞白或通过死亡配体, 使肿肿瘤抗原死亡配体肿瘤抗原死亡配体肿瘤细胞凋亡瘤细胞发生凋亡 1 死亡受体死亡受体细胞毒性 T 细胞 MHC I 肿瘤细胞 MHC I 细胞毒性 T 细胞肿瘤细胞肿瘤细胞增加 PD-L1 表达或使 T 细胞表面增加 PD-1 表达 2, 可使 T 细胞发生凋亡, 细胞毒性减弱, 肿瘤实现免疫逃逸 3 细胞毒性 T 细胞细胞因子 PD-1 PD-L1 MHC TCR 肿瘤抗原 PD- L2 肿瘤细胞细胞毒性 T 细胞 T 细胞凋亡, 细胞毒性因子分泌减少 PD-1 PD-L1 MHC TCR 肿瘤抗原肿瘤细胞

PD-1 抑制剂通过阻断 PD-1/PD-L1 信号通路, 重新激活 T 细胞肿瘤抗原肿瘤抗原

肿瘤细胞 PD-1 抑制剂结合 T 细胞表面的 PD-1 受体, 使 PD-1 无法与 PD-L1 结合,

13 PD-1 抑制剂通过阻断 PD-1/PD-L1 信号通路, 重新激活 T 细胞肿瘤抗原肿瘤抗原肿瘤抗原 PD-1 抑制剂 PD-1 抑制剂细胞毒性 T 细胞肿瘤细胞细胞毒性 T 细胞识别肿瘤抗原后, 发挥正常肿瘤杀伤作用细胞毒性 T 细胞肿瘤细胞 T 细胞表面的 PD-1 受体与肿瘤细胞表面的 PD-L1 结合,T 细胞接受抑制性信号, 发生失活凋亡细胞毒性 T 细胞肿瘤细胞 PD-1 抑制剂结合 T 细胞表面的 PD-1 受体, 使 PD-1 无法与 PD-L1 结合, 抑制性信号解除,T 细胞重新恢复肿瘤杀伤功能 Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):

14 对于复发的晚期黑色素瘤患者, 优先考虑 PD-1 单抗, 还是选择化疗?

15 KEYNOTE002 PD-1 单抗二线 (Ipi 失败后 ): Pembro vs. 化疗

16 Ribas A, et al. Lancet Oncol Aug;16(8): KEYNOTE-002: Ipilimumab 耐药患者, 帕博利珠单抗 vs. 化疗国际随机对照 II 期研究研究设计不可切除 III/IV 期黑色素瘤 ipilimumab(3 mg/kg,q3w, 至少 2 周期 )24 周内确认疾病进展 ECOG PS 0 或 1 无活动性脑转移无自身免疫性疾病未使用过 PD-1 或 PD-L1 治疗 R 1:1: 1 (n=180) (n=181) (n=179) 帕博利珠单抗 (2 mg/kg,q3w) 帕博利珠单抗 (10 mg/kg,q3w) 化疗 * 12 周后 PD 帕博利珠单抗研究终点 ( 至少随访 6 个月 ): *, 化疗方案包括紫杉醇 + 卡铂紫杉醇卡铂达卡巴嗪或替莫唑胺 - 主要终点 :PFS OS - 次要终点 :ORR CR PR DOR 获得 CR/PR 后至进展的时间安全性

17 KEYNOTE-002: 帕博利珠单抗较化疗显著改善 PFS 6 个月 PFS %(95% CI) HR (95% CI) P 值中位 OS mo(95% CI) 2 年 -OS, % HR (95% CI) P 值 Pembro 2 mg/kg 34%(27~41) 0.57 ( ) Pembro 2mg/kg 13.4(11.0~16.4) 35.9% 0.79 ( ) Pembro 10 mg/kg 38%(31~45) 0.50 ( ) < Pembro 10mg/kg 14.7(11.3~19.5) 38.2% 0.67 ( ) 化疗 16%(10~22) 化疗 10.9(8.9~13.4) 27.7% 帕博利珠单抗 2mg/kg 帕博利珠单抗 10mg/kg 化疗 PFS 1 (%) OS 2 (%) 帕博利珠单抗 2mg/kg 帕博利珠单抗 10mg/kg 化疗 RECIST v1.1 标准, 独立中央评估时间 ( 月 ) 时间 ( 月 ) 中位随访 28 个月, 化疗组 55% 的患者交叉至帕博利珠单抗治疗校正交叉后 OS 结果 1. Ribas A, et al. Lancet Oncol Aug;16(8): Hamid O, et al. Eur J Cancer Nov;86:37-45.

18 生存时间 (OS)ITT 人群组事件,n Pembro 2 mg/kg Pembro 10 mg/kg HR(95% CI) 0.86 ( ) 0.74 ( ) P a 化疗 * 128 * 54.7% cross over rate a 若 pembrolizumab 任一剂量组 vs 化疗 P<0.01,OS 满足优势阈值数据截止日期 :2015 年 11 月 16 日 Hamid O, et al. Presented at ESMO 2016; abstr 1107O.

19 总体缓解率 ( 独立中心评审,RECIST v1.1) 最佳疗效 Pembrolizumab 2 Q3W n = 180 Pembrolizumab 10 Q3W n = 181 化疗 n = 179 完全缓解 2% 3% 0% 部分缓解 19% 23% 4% 病情稳定 18% 17% 18% Progressive disease 47% 48% 62% Not evaluable 14% a 10% 15% ORR (95% CI) 21% (15%-28%) 25% (19%-32%) 4% (2%-9%) 缓解持续时间, wk 中位数 NR NR 37 范围 6+ to to to 41 持续缓解 92% 87% 63% pembrolizumab 2 mg/kg Q3W 和 10 mg/kg Q3W 剂量 vs 化疗,P < pembrolizumab 10 mg/kg Q3W vs 2 mg/kg Q3W,P = 0.21 a 包括 1 例无疾病和无评估患者分析截止日期 : 2014 年 5 月 12 日 Presented by A. Ribas at 2014 SMR.

20 药物暴露和治疗相关 AEs 总结暴露, 天 Pembrolizumab 2 Q3W n = 178 Pembrolizumab 10 Q3W n = 179 化疗 n = 171 中位数 ( 范围 ) (1-499) 145 (1-505) 61 (1-335) 平均值 (SD) (107.7) (115.1) 75.5 (66.4) 任何等级 AE 121 (68%) 133 (74%) 138 (81%) 3-5 级 AE 20 (11%) 25 (14%) 45 (26%) 严重 AE 14 (8%) 20 (11%) 17 (10%) 导致死亡 AE 1 (<1%) 0 (0%) 0 (0%) 导致治疗中断 AE 5 (3%) 12 (7%) 10 (6%) 首次发生 3-5 级治疗相关 AE 时间分析截止日期 : 2014 年 5 月 12 日. Presented by A. Ribas at 2014 SMR. 累计事件率, % Pembrolizumab 2 Q3W Pembrolizumab 10 Q3W 化疗时间 ( 天 )

21 小结 KEYNOTE-002 研究奠定了 PD-1 单抗免疫治疗复发的晚期黑色素瘤患者的地位 IPI 失败后,PFS PD-1 单抗 Pembrolizumab 优于化疗, 降低了近 50% 的进展风险, HR 0.57 ( ), HR 0.50 ( ),P< Pembrolizumab 相比化疗, 有提高晚期黑色素瘤患者 OS 的趋势 ; 没有达到统计学差异可能是由于化疗组中有 54.7% 的患者进展后交叉至 Pembrolimumab 组 ; Pembrolizumab 相比化疗,ORR 增加了 5 到 6 倍 ; Pembrolizumab 组治疗相关 AEs 发生率更低 Presented by A. Ribas at 2014 SMR. Hamid O, et al. Presented at ESMO 2016; abstr 1107O.

22 对于初治的晚期黑色素瘤病人, 选择 PD-1 单抗, 还是 IPI 单抗, 患者获益更大?

23 KEYNOTE-006 PD-1 单抗免疫治疗一线 :Pembro vs Ipi

24 Robert C, et al. N Engl J Med Jun 25;372(26): 随机对照 III 期研究 KEYNOTE-006: 帕博利珠单抗 vs. ipilimumab 研究设计不可切除的 III/IV 期黑色素瘤 (n=834) 既往接受 0~1 线治疗 ECOG PS 0 或 1 BRAF 突变状态已知 PD-L1 表达可评估无活动性脑转移无严重自身免疫性疾病病史分层因素 : ECOG 评分 ( 0 vs. 1) 一线 vs. 二线 PD-L1 表达 ( 阳性 vs. 阴性 ) R 1:1: 1 帕博利珠单抗 (n=279) (10 mg/kg,q2w) 研究终点 ( 至少随访 6 个月 ): 安全性帕博利珠单抗 (n=277) (10 mg/kg,q3w) Ipilimumab(n=278 ) ( 3mg/kg,Q3w,4 周期 ) - 主要终点 :PFS OS - 次要终点 : 客观缓解率缓解持续时间

25 整体人群生存期 ( 中位随访时间 33.9 个月 ) PFS( 研究者依据 irrc 评估 ) 事件, n 中位, 月 (95% CI) 事件, n 中位, 月 (95% CI) 时间 ( 月 ) 时间 ( 月 ) 25 分析包括所有基线疾病可测量且接受 pembrolizumab 1 剂治疗的随机患者数据截止日期 :2016 年 11 月 3 日 Presented by Caroline Robert at 2017 ASCO Annual Meeting.

26 肿瘤疗效 ( 研究者依据 irrc 评估 ) 分析包括所有基线疾病可测量且接受 pembrolizumab 1 剂治疗的随机患者数据截止日期 :2016 年 11 月 3 日 Presented by Caroline Robert at 2017 ASCO Annual Meeting.

药物暴露和治疗相关 a AE 总结任何等级 3/4 级导致死亡导致治疗中断中位 ( 范围 ) 暴露时间 :pembrolizumab 5.7 个月 (0.03-29.6) 和 ipilimumab 2.1 个月 (0.03-3.

27 药物暴露和治疗相关 a AE 总结任何等级 3/4 级导致死亡导致治疗中断中位 ( 范围 ) 暴露时间 :pembrolizumab 5.7 个月 ( ) 和 ipilimumab 2.1 个月 ( ) Presented by Caroline Robert at 2017 ASCO Annual Meeting. 分析包括所有基线疾病可测量且接受 pembrolizumab 1 剂治疗的随机患者数据截止日期 :2016 年 11 月 3 日

28 免疫介导 AEs a 任何等级 3/4 级导致死亡导致治疗中断免疫介导 AEs( 发生率 >2%) 甲状腺功能减退甲状腺功能亢进结肠炎皮肤病肺炎 Presented by Caroline Robert at 2017 ASCO Annual Meeting. 28 免疫介导的 AEs 是调查者基于发起人指定的术语表, 且不考虑其归因 a 暴露未调整数据截止日期 :2016 年 11 月 3 日

29 小结 KEYNOTE-006 研究奠定了 PD-1 单抗 Pembrolizumab 免疫治疗的一线地位在中位随访时间近 3 年时,pembrolizumab 相比 ipilimumab 的优势得到确认 : 中位 OS:32.3 vs 15.9 个月, 降低了 30% 的死亡风险 (HR 0.70 ( )) 中位 PFS:8.3 vs 3.3 个月, 降低了 44% 的进展风险 (HR 0.56 ( )) ORR: 42% vs 16%; CR: 13% vs 3% 安全性和耐受性更好 Presented by Caroline Robert at 2017 ASCO Annual Meeting.

KEYNOTE-151: 第一个在中国黑色素瘤患者中开展的 PD-1 抑制剂研究

1 和 irrecist 确定的缓解持续时间 (DOR) 和 PFS; 由 BICR 根据

30 KEYNOTE-151: 第一个在中国黑色素瘤患者中开展的 PD-1 抑制剂研究实验研究设计多中心非对照 Ib 期临床研究入组 N=103 主要终点 : - 安全性和耐受性 - 由盲态独立中心审查 (BICR) 根据 RECIST 1.1 确定的 ORR 次要终点 : - 由 BICR 根据 RECIST 1.1 和 irrecist 确定的缓解持续时间 (DOR) 和 PFS; 由 BICR 根据 irrecist 确定的 ORR; 总体生存期 (OS) - MK-3475 的药代动力学 (PK) 特征 Cut-off time:

31 KEYNOTE-151 主要研究终点 : 经治晚期黑色素瘤患者中, 帕博利珠单抗治疗后客观缓解率达到 16.7% 38.2% DCR (95% CI, 16, 29) 16.7% ORR (95% CI, 10.0, 25.3) SD21.6% CR1.0% PR15.7% 帕博利珠单抗 2 mg/kg 每 3 周 1 次 N=103 KEYNOTE-151 研究为一项在既往接受过一种全身性治疗的中国局部晚期或转移性黑色素瘤患者中开展的多中心非对照 Ib 期临床研究, 用于评估帕博利珠单抗的安全性和有效性入组患者接受帕博利珠单抗 2 mg/kg 每 3 周给药一次主要有效性结局评价终点为盲态独立中心审查 (BICR) 采用实体肿瘤疗效评估标准 [RECIST 1.1] 评估的 ORR 次要有效性结局评价终点为 DOR 和 PFS( 根据 RECIST 1.1 和 irrecist 进行的 BICR 评估 ) ORR( 根据 irrecist 进行的 BICR 评估 ) 和总生存期 (OS)

32 KEYNOTE-151 经治晚期黑色素瘤患者中, 帕博利珠单抗治疗后中位 OS 达 12.1 月 KEYNOTE-151 中总生存期 Kaplan-Meier 曲线 ( 所有接受治疗的受试者人群 ) 中位总生存期 12.1 月 6 个月和 12 个月的 OS 率分别为 75.7% 和 50.6% KEYNOTE-151 研究为一项在既往接受过一种全身性治疗的中国局部晚期或转移性黑色素瘤患者中开展的多中心非对照 Ib 期临床研究, 用于评估帕博利珠单抗的安全性和有效性入组患者接受帕博利珠单抗 2 mg/kg 每 3 周给药一次主要有效性结局评价终点为盲态独立中心审查 (BICR) 采用实体肿瘤疗效评估标准 [RECIST 1.1] 评估的 ORR 次要有效性结局评价终点为 DOR 和 PFS( 根据 RECIST 1.1 和 irrecist 进行的 BICR 评估 ) ORR( 根据 irrecist 进行的 BICR 评估 ) 和总生存期 (OS)

0+)) KEYNOTE-151 研究为一项在既往接受过一种全身性治疗的中国局部晚期或转移性黑色素瘤患者中开展的多中心非对照 Ib 期临床研究, 用于评估帕博利珠单抗的安全性和有效性

33 KEYNOTE-151 经治晚期黑色素瘤患者中, 帕博利珠单抗治疗后中位 PFS2.8 月, 中位 DOR 8.4 月中位无进展生存期 2.8 月 (95CI (2.7,3.5) 中位缓解持续时间 8.4 月 (95CI (1.1+,11.0+)) KEYNOTE-151 研究为一项在既往接受过一种全身性治疗的中国局部晚期或转移性黑色素瘤患者中开展的多中心非对照 Ib 期临床研究, 用于评估帕博利珠单抗的安全性和有效性入组患者接受帕博利珠单抗 2 mg/kg 每 3 周给药一次主要有效性结局评价终点为盲态独立中心审查 (BICR) 采用实体肿瘤疗效评估标准 [RECIST 1.1] 评估的 ORR 次要有效性结局评价终点为 DOR 和 PFS( 根据 RECIST 1.1 和 irrecist 进行的 BICR 评估 ) ORR( 根据 irrecist 进行的 BICR 评估 ) 和总生存期 (OS)

例为 BRAF 突变患者, 接受帕博利珠单抗 2mg/kg Q3W 二线治疗后, 观察到 ORR 为 15.

34 BRAF 突变阳性患者 BRAF 突变型 KEYNOTE-151 亚组分析 15% ORR 16.7% BRAF 突变型 N=20 全体患者 N=103 在 KEYNOTE-151 共 103 例受试者中,20 例为 BRAF 突变患者, 接受帕博利珠单抗 2mg/kg Q3W 二线治疗后, 观察到 ORR 为 15.0% (95%CI : 3.2, 37.9) 此结果与全体患者的 ORR 数据 (ORR=16.7; 95%CI: 10.0, 25.3) 相一致

35 PD1 单抗免疫治疗的疗效是否受 BRAF V600 突变状态的影响? PD1 单抗免疫治疗的疗效是否受既往 BRAF 抑制剂的影响? KEYNOTE-006 and -002

36 BRAF V600 突变和既往 BRAF 抑制剂治疗对 Pembrolizumab 治疗晚期黑色素瘤的影响 Igor Puzanov, 1 Antoni Ribas, 2 Adil Daud, 3 Marta Nyakas, 4 Kim A. Margolin, 5 Steven J. O Day, 6 Jose Lutzky, 7 Ahmad Tarhini, 8 Xiaoyun Nicole Li, 9 Honghong Zhou, 9 S. Peter Kang, 9 Nageatte Ibrahim, 9 Omid Hamid 10 1Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Nashville, TN, USA; 2 University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA, USA; 3University of California, San Francisco, San Francisco, CA, USA; 4 Oslo University Hospital, Oslo, Norway; 5 Stanford University, Stanford, CA, USA; 6The John Wayne Cancer Institute, Providence Saint John s Health Center, Santa Monica, CA, USA; 7 Mount Sinai Medical Center, Miami, FL, USA; 8 The University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA; 9 Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, USA; 10 The Angeles Clinic & Research Institute, Los Angeles, CA, USA Presented at the Society for Melanoma Research 2015 Congress; November 18-21, 2015; San Francisco, California, USA.

37 患者和 BRAF V600 突变 KEYNOTE-002,n=540 ü125 例 (23.1%) 发生 BRAF V600 突变 ; ü 所有患者既往均接受过 BRAF 抑制剂治疗 ; KEYNOTE-006,n=834 ü302 例 (36.2%) 发生 BRAF V600 突变 ; ü 其中 139 例 (46.0%) 既往接受过 BRAF 抑制剂作为一线治疗 Puzanov, SMR 2015.

38 BRAF V600 突变与 PFS( 中心评审,RECIST v1.1) KEYNOTE-002 KEYNOTE-006 Pembrolizumab 汇总化疗 Pembrolizumab 汇总化疗野生型 (n=277) 突变型 (n=84) 野生型 (n=138) 突变型 (n=41) 野生型 (n=355) 突变型 (n=195) 野生型 (n=170) 突变型 (n=107) 中位数 (95% CI), 月 3.6( ) 2.8( ) 2.8( ) 2.4( ) 中位数 (95% CI), 月 5.7( ) 4.0( ) 2.8( ) 2.8( ) 6 个月 -PFS 率, % 个月 -PFS 率, % HR(95% CI) 0.51( ) 0.56( ) HR(95% CI) 0.59( ) 0.66( ) 时间 ( 月 ) 时间 ( 月 ) KEYNOTE-002:Pembro 和化疗组 :BRAF V600 野生型 PFS 优于突变型 ; KEYNOTE-006: Pembro 和化疗组 :BRAF V600 野生型 PFS 与突变型相似 BRAFi:BRAF 抑制剂 ; CI: 置信区间 ; HR: 风险比 ; NR: 未达到. a 风险比是 pembrolizumab 和对照各亚组比较 Puzanov, SMR 2015.

39 KEYNOTE-006:BRAF V600 突变患者接受 vs. 未接受 BRAFi 治疗的 PFS( 中心评审,RECIST v1.1) Pembrolizumab 汇总 Ipilimumab 未接受过 BRAFi 治疗 (n=108) 曾接受过 BRAFi (n=87) 未接受过 BRAFi 治疗 (n=55) 曾接受过 BRAFi (n=52) 中位数 (95% CI), 月 7.0(4.0-NR) 2.8( ) 2.9( ) 2.8( ) 6 个月 -PFS 率,% HR(95% CI) 0.53( ) 0.78( ) 时间 ( 月 ) Pembro 和 IPI 组 BRAF V600 - 突变 : 未曾接受 BRAFi 治疗 > 曾接受过 BRAFi 治疗 BRAFi:BRAF 抑制剂 ; CI: 置信区间 ; HR: 风险比 ; NR: 未达到. A 风险比是 pembrolizumab 和对照各亚组比较 Puzanov, SMR 2015.

40 KEYNOTE-002:BRAF V600 突变与 ORR ( 中心评审,RECIST v1.1) Pembrolizumab 汇总组化疗组 Pembro 和化疗组 :BRAF V600 野生型 > 突变型 BRAF V600 野生型 : Pembro 组 > 化疗组 BRAF V600 突变型 : Pembro 组 > 化疗组 Puzanov, SMR 2015.

41 KEYNOTE-006:BRAF V600 突变, 是否接受过 BRAFi 治疗和 ORR( 中心评审,RECIST v1.1) Pembrolizumab 汇总组 Ipilimumab 组野生型突变型突变 : 既往使用过 BRAFi 突变 : 既往未使用过 BRAFi Pembro 和 IPI 组 :BRAF V600 突变型与野生型 ORR 相似 BRAF V600 - 突变型 : 既往未曾接受过 BRAFi 治疗 ORR> 曾接受过 BRAFi 治疗 Puzanov, SMR 2015.

42 小结 KEYNOTE-002 和 KEYNOTE-006 研究支持 ü 晚期黑色素瘤患者无论 BRAF V600 是否突变, 均可使用 pembrolizumab 治疗 ; ü 无论 BRAF V600 是否突变或既往是否曾接受 BRAFi 治疗, Pembrolizumab 治疗优于化疗 ; ü 无论 BRAF V600 是否突变或既往是否曾接受 BRAFi 治疗, Pembrolizumab 优于 ipilimumab; 需要前瞻性研究来阐明在 BRAF V600 突变黑素瘤患者中接受靶向治疗和免疫治疗的最佳顺序 Puzanov, SMR 2015.

43 肢端型粘膜型慢性日光损伤型非慢性日光损伤型中国 % 22.6% 6.3% 19.7% 美国 2 5% 1-2% ~70% ~26% 关键词 : 肢端和粘膜黑色素瘤是我国的主要亚型 1. Chi Z, et al. BMC Cancer. 2011;11: McLaughlin et al. Cancer Mar 1;103(5):

44 黏膜型恶黑患者黏膜型 KEYNOTE-001 KEYNOTE-002 合并分析 KEYNOTE-151 亚组分析 16.7% ORR 13.3% 国际研究黏膜型中国研究黏膜型契合中国患者亚型特点汇总 KEYNOTE-001 及 KEYNOTE-002 研究中帕博利珠单抗治疗所有剂量组并且既往接受 Ipilimumab 治疗的粘膜型黑色素瘤受试者共 30 例,ORR 为 16.7%(5/30 例 ) 在 KEYNOTE-151 研究中, 接受帕博利珠单抗 2mg/kg Q3W 二线治疗的 ORR 为 13.3%(2/15 例 ; 95% CI:1.7,40.5 )

45 肢端型恶黑肢端型 KEYNOTE-151 亚组分析 ORR 15.8% 肢端型 N=15 契合中国患者亚型特点在 KEYNOTE-151 研究中, 肢端型患者接受帕博利珠单抗 2mg/kg Q3W 二线治疗的 ORR 为 15.8%(6/38 例 ; 95%CI: 6.0, 31.3)

46 中国的临床研究 JS001( 重组人源化 PD-1 单抗 ) 联合阿昔替尼用于晚期粘膜黑色素瘤一线治疗的剂量递增 Ⅰb 期临床研究随机双盲对照多中心评价 CM082 片联合 JS001 注射液治疗晚期黏膜黑色素瘤患者疗效和安全性的 III 期临床研究

47 总结 p 晚期恶性黑色素瘤预后极差 p 免疫治疗 (PD-1 抑制剂 ) 带来了新的曙光 p 晚期皮肤黑色素瘤免疫治疗 (PD-1 抑制剂 ) 可以考虑首选 p 期待中国晚期肢端粘膜恶黑临床研究 (PD-1 抑制剂 ) 的结果

48 谢谢!

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<4D F736F F F696E74202D DCDEDC6DAC9F6B0A9D6CEC1C6D0C2BDF8D5B9> 晚期肾癌的治疗进展及其展望 L.CN.MKT.SM.01.2017.0989 晚期肾癌内科治疗的十年发展晚期肾癌的靶向治疗, 从无到有, 从少到多细胞因子 IFN- IL-2 1992-2005 Sorafenib Dec 2005 1 Sunitinib Jul 2006 2 Pazopanib Oct 2009 6 Cabozantinib Lenvatinib+EVE 2016 年 4 月

恶性黑色素瘤免疫治疗新进展 复旦大学附属肿瘤医院 罗志国

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