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氓戎
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1 食品药品监管总局办公厅关于修订盐酸曲美他嗪片及胶囊说明书的通知食药监办药化管号 2014 年 08 月 08 日发布各省自治区直辖市食品药品监督管理局 : 为适应科学用药需要, 保障公众用药安全, 经研究, 决定对盐酸曲美他嗪片及盐酸曲美他嗪胶囊说明书进行修订, 修订内容涉及适应症用法用量不良反应禁忌注意事项孕妇及哺乳期妇女用药儿童用药老年用药药物相互作用药物过量临床试验药理毒理和药代动力学项下相关内容 ( 详见附件 ) 请通知行政区域内相关药品生产企业做好以下工作 : 一在 2014 年 9 月 15 日前, 依据药品注册管理办法等有关规定, 按附件要求提出修订说明书的补充申请说明书的其他内容应当与原批准内容一致补充申请获准后生产的药品, 不得继续使用原药品说明书二将说明书增加和修订的内容及时通知相关医疗机构药品经营企业等单位, 并在补充申请获准后 6 个月内对已出厂的药品说明书予以调整三药品标签涉及相关内容的, 一并修订附件 :1. 盐酸曲美他嗪片说明书修订要求 2. 盐酸曲美他嗪胶囊说明书修订要求附件 1 国家食品药品监督管理总局办公厅 2014 年 8 月 8 日盐酸曲美他嗪片说明书修订要求适应症适应症曲美他嗪适用于在成年人中作为附加疗法对一线抗心绞痛疗法控制不佳或无法耐受的稳定型心绞痛患者进行对症治疗 1 的

2 用法用量用法用量口服, 一次 20mg(1 片 ), 一日 3 次, 进餐时服用 3 个月后评价治疗效果, 若无治疗作用可停药肾功能损害的患者 : 对于中度肾功能损害 ( 肌酐清除率 ml/min) 患者 ( 参见注意事项注意事项和药代动力学 ), 推荐剂量为每次服用 20mg(1 片 ), 一日 2 次, 即早晚用餐期间各服用 1 片不良反应不良反应不良反应, 即被认为至少可能与曲美他嗪治疗相关的不良事件, 按以下常规频率列表如下 : 很常见 ( 1/10); 常见 ( 1/100 至 <1/10); 不常见 ( 1/1,000 至 <1/100); 罕见 ( 1/10,000 至 <1/1,000); 极罕见 (<1/10,000); 未知 ( 无法通过已有数据估算 ) 系统器官分类神经系统疾病频率常见未知首选术语眩晕头痛帕金森综合征 ( 震颤运动不能张力亢进 ) 步态不稳不宁腿综合征以及其他相关运动障碍, 通常在停药后可逆未知睡眠障碍 ( 失眠嗜睡 ) 心脏疾病罕见心悸期外收缩心动过速 2 的

3 血管疾病罕见低动脉压直立性低血压 ( 可能与全身乏力头晕或跌倒有关, 尤其是在服用抗高血压药物治疗的患者中 ) 潮红胃肠疾病皮肤及皮下组织疾病常见未知常见未知腹痛腹泻消化不良恶心和呕吐便秘皮疹瘙痒荨麻疹急性全身发疹性脓疱病 (AGEP) 血管性水肿全身疾病和给药部位常见虚弱粒细胞缺乏症血小板减少症血小板减少性紫癜血液和淋巴系统疾病未知肝胆疾病未知肝炎禁忌禁忌 1. 对药品任一组分过敏者禁用 2. 帕金森病帕金森综合征震颤不宁腿综合征以及其他相关的运动障碍者 3. 严重肾功能损害者 ( 肌酐清除率 <30ml/min) 注意事项注意事项曲美他嗪不作为心绞痛发作时的对症治疗用药, 也不适用于对不稳定心绞痛或心肌梗死的初始治疗曲美他嗪不应用于入院前或入院后最初几天的治疗心绞痛发作时, 对冠状动脉病况应重新评估, 并考虑治疗的调整 ( 药物治疗和可能的血运重建 ) 曲美他嗪可引起或加重帕金森症状 ( 震颤运动不能张力亢进 ), 应定期进行检查, 尤其针对老年患者出现可疑情况时, 应由神经科医生进行适当检查发生运动障碍时, 如帕金森症状不宁腿综合征震颤步态不稳, 应彻底停用曲美他嗪 3 的

4 这些事件发生率低, 且停药后通常是可逆的多数患者停用曲美他嗪后 4 个月内恢复如果停药后帕金森症状持续 4 个月以上, 则应征询神经科医生的意见可能会出现与步态不稳或低血压相关的跌倒, 特别是对于服用抗高血压药物的患者 ( 参见不良反应不良反应 ) 对于预期暴露量会增加的患者, 开具曲美他嗪处方时应谨慎 : - 中度肾功能损害 ( 参见用法用量用法用量和药代动力学药代动力学 ) - 超过 75 岁以上的老年患者 ( 参见用法用量用法用量 ) 本品含有日落黄 FCF S (E110) 及胭脂红 A(E124), 可能会引起过敏反应对驾驶和使用机器能力的影响临床研究显示曲美他嗪对血液动力学没有影响, 然而上市后已观察到头晕和嗜睡病例 ( 参见不良反应不良反应 ), 这可能会影响驾驶和使用机器的能力孕妇及哺乳期妇女用药孕妇及哺乳期妇女用药妊娠无孕妇使用曲美他嗪的数据动物研究未显示在生殖毒性方面直接或间接的有害影响 ( 参见药理毒理药理毒理 ) 从安全的角度考虑, 最好避免在妊娠期间服用该药物哺乳曲美他嗪及其代谢产物是否经母乳排出尚不清楚不能排除对新生儿 / 婴幼儿的风险哺乳期间不应服用曲美他嗪生育能力生殖毒性研究表明不影响雌性和雄性大鼠的生育能力 ( 参见药理毒理药理毒理 ) 儿童用药儿童用药尚未确定曲美他嗪在 18 岁以下人群中的安全性和疗效无可用数据老年用药老年用药 4 的

5 由于存在肾功能与年龄相关的下降, 老年患者的曲美他嗪暴露量可能增加 ( 参见药代动力学药代动力学 ) 在中度肾功能损害( 肌酐清除率 ml/min) 患者中, 推荐剂量为每日两次, 每次 1 片, 即在早晚用餐时各服用一片老年患者剂量增加时应谨慎 ( 参见注意事项注意事项 ) 药物相互作用药物相互作用尚未观察到药物相互作用药物过量药物过量有关曲美他嗪药物过量的可用信息有限应进行对症治疗临床试验临床试验国外文献 : 单用或其他抗心绞痛药物疗效不足时联用曲美他嗪治疗慢性心绞痛患者的疗效和安全性已经得到临床研究证实在一项有 426 名患者参与的随机双盲安慰剂对照研究 (TRIMPOL-Ⅱ) 中, 与安慰剂相比, 曲美他嗪 (60mg/ 天 ) 联用美托洛尔 100mg/ 天 (50mg/ 次,2 次 / 日 ) 12 周, 可显著提高运动试验参数和临床症状 : 总运动时间 :+20.1s,p=0.023; 总工作量 :+0.54 METs,p=0.001; 达到 ST 段压低 1-mm 的时间 :+33.4s,p=0.003; 出现心绞痛发作时间 :+33.9s,p<0.001; 心绞痛发作次数 / 周 :-0.73,p=0.014; 短效硝酸酯消耗量 / 周 :-0.63,p=0.032, 无血液动力学变化在一项 223 名患者参与的随机双盲安慰剂对照研究 (Sellier) 中,35mg 曲美他嗪缓释片 (2 次 / 日 ) 联用 50mg 阿替洛尔 (o.d.)8 周, 与安慰剂相比, 在亚组患者中 (n=173), 服药 12 小时后, 运动试验中达到 ST 段压低 1-mm 的时间显著增加 (+34.4s,p=0.03) 研究还发现出现心绞痛发作的时间有显著差异(p=0.049) 在各组间未发现其他次要终点 ( 总运动时间, 总工作量和临床终点 ) 的显著差异 5 的

6 在一项为期 3 个月有 1962 名患者参与的随机双盲研究 (Vasco 研究 ) 中, 在服用阿替洛尔 50mg/ 天的基础上, 试验了两个曲美他嗪剂量 (70mg/ 天和 140mg/ 天 ) 组与安慰剂对照在总人群中, 包括无症状和有症状的患者, 曲美他嗪未能证明在功能测试 ( 总运动持续时间, 出现 1mm ST 时间, 出现心绞痛发作时间 ) 和临床终点方面的获益然而, 事后分析表明, 在有症状的患者亚组 (n=1574) 中, 曲美他嗪 (140mg) 显著改善总运动时间 (+23.8s 对比安慰剂 +13.1s;p=0.001) 和出现心绞痛发作的时间 (+46.3s 对比安慰剂 +32.5s;p=0.005) 药理毒理药理毒理作用机制曲美他嗪通过保护细胞在缺氧或缺血情况下的能量代谢, 阻止细胞内 ATP 水平的下降, 从而保证了离子泵的正常功能和透膜钠 - 钾流的正常运转, 维持细胞内环境的稳定曲美他嗪通过阻断长链 3- 酮酯酰 CoA 硫解酶抑制脂肪酸的 β- 氧化, 从而促进葡萄糖氧化在缺血细胞中, 相比于 β- 氧化过程, 通过葡萄糖氧化获得能量需要较低的耗氧量增强葡萄糖氧化可以优化细胞的能量过程, 从而维持缺血过程中适当的能量代谢药效学作用在缺血性心脏病患者中, 曲美他嗪作为一种代谢剂, 可保持心肌细胞内高能磷酸盐水平实现抗心肌缺血作用的同时未影响血液动力学毒理研究通过犬 (5 40 mg/kg/ 天 ) 和大鼠 (5 200 mg/kg/ 天 ) 口服给药进行了慢性毒性研究, 显示出良好的安全性特征 6 的

7 在小鼠和家兔试验中, 未发现胚胎 - 胎儿毒性作用和致畸性一项三代大鼠的繁殖和胚胎研究未显示任何异常在体外研究 ( 包括致突变和致畸变可能性的评价 ) 和体内研究中, 已对潜在遗传毒性进行了全面评估所有研究结果均为阴性药代动力学药代动力学吸收口服给药后, 曲美他嗪吸收迅速且完全,2 小时内即达到血浆峰浓度口服单剂曲美他嗪 20 毫克后, 血浆峰浓度约为 55ng/ml 重复给药后,24 36 小时达到稳态浓度分布表观分布容积为 4.8 升 / 千克, 蛋白结合率低 (16%) 排泄曲美他嗪主要通过尿液大部分以原型清除清除半衰期平均为 6 小时线性单剂量给药最高达 100mg 之后, 曲美他嗪药代动力学参数与剂量呈线性关系多次给药后, 曲美他嗪药代动力学参数与时间呈线性关系特殊人群肾功能损害 : 与肾功能正常的健康青年志愿者相比, 轻度至中度肾功能损害 ( 肌酐清除率在 ml/min 之间 ) 患者的曲美他嗪暴露量平均增加 2 倍与一般人群相比, 在此人群中未观察到安全性问题儿科 : 尚未在儿科人群 (<18 岁 ) 中进行曲美他嗪的药代动力学研究附件 2 盐酸曲美他嗪胶囊说明书修订要求 7 的

8 适应症适应症曲美他嗪适用于在成年人中作为附加疗法对一线抗心绞痛疗法控制不佳或无法耐受的稳定型心绞痛患者进行对症治疗用法用量用法用量口服, 一次 20mg(1 粒 ), 一日 3 次, 进餐时服用 3 个月后评价治疗效果, 若无治疗作用可停药肾功能损害的患者 : 对于中度肾功能损害 ( 肌酐清除率 ml/min) 患者 ( 参见注意事项注意事项和药代动力学药代动力学 ), 推荐剂量为每次服用 20mg(1 粒 ), 一日 2 次, 即早晚用餐期间各服用 1 粒不良反应不良反应不良反应, 即被认为至少可能与曲美他嗪治疗相关的不良事件, 按以下常规频率列表如下 : 很常见 ( 1/10); 常见 ( 1/100 至 <1/10); 不常见 ( 1/1,000 至 <1/100); 罕见 ( 1/10,000 至 <1/1,000); 极罕见 (<1/10,000); 未知 ( 无法通过已有数据估算 ) 系统器官分类神经系统疾病频率常见未知首选术语眩晕头痛帕金森综合征 ( 震颤运动不能张力亢进 ) 步态不稳不宁腿综合征以及其他相关运动障碍, 通常在停药后可逆 8 的

9 未知睡眠障碍 ( 失眠嗜睡 ) 心脏疾病罕见心悸期外收缩心动过速血管疾病罕见低动脉压直立性低血压 ( 可能与全身乏力头晕或跌倒有关, 尤其是在服用抗高血压药物治疗的患者中 ) 潮红胃肠疾病皮肤及皮下组织疾病常见未知常见未知腹痛腹泻消化不良恶心和呕吐便秘皮疹瘙痒荨麻疹急性全身发疹性脓疱病 (AGEP) 血管性水肿全身疾病和给药部位常见虚弱粒细胞缺乏症血小板减少症血小板减少性紫血液和淋巴系统疾病未知癜肝胆疾病未知肝炎禁忌禁忌 1. 对药品任一组分过敏者禁用 2. 帕金森病帕金森综合征震颤不宁腿综合征以及其他相关的运动障碍者 3. 严重肾功能损害者 ( 肌酐清除率 <30ml/min) 注意事项注意事项曲美他嗪不作为心绞痛发作时的对症治疗用药, 也不适用于对不稳定心绞痛或心肌梗死的初始治疗曲美他嗪不应用于入院前或入院后最初几天的治疗心绞痛发作时, 对冠状动脉病况应重新评估, 并考虑治疗的调整 ( 药物治疗和可能的血运重建 ) 曲美他嗪可引起或加重帕金森症状 ( 震颤运动不能张力亢进 ), 应定期进行检查, 尤其针对老年患者 9 的

10 出现可疑情况时, 应由神经科医生进行适当检查发生运动障碍时, 如帕金森症状不宁腿综合征震颤步态不稳, 应彻底停用曲美他嗪这些事件发生率低, 且停药后通常可逆多数患者停用曲美他嗪后 4 个月内恢复如果停药后帕金森症状持续 4 个月以上, 则应征询神经科医生的意见可能会出现与步态不稳或低血压相关的跌倒, 特别是对于服用抗高血压药物的患者 ( 参见不良反应不良反应 ) 对于预期暴露量会增加的患者, 开具曲美他嗪处方时应谨慎 : - 中度肾功能损害 ( 参见用法用量用法用量和药代动力学药代动力学 ) - 超过 75 岁以上的老年患者 ( 参见用法用量用法用量 ) 本品含有日落黄 FCF S (E110) 及胭脂红 A(E124), 可能会引起过敏反应对驾驶和使用机器能力的影响临床研究显示曲美他嗪对血液动力学没有影响, 然而上市后已观察到头晕和嗜睡病例 ( 参见不良反应不良反应 ), 这可能会影响驾驶和使用机器的能力孕妇及哺乳期妇女用药孕妇及哺乳期妇女用药妊娠无孕妇使用曲美他嗪的数据动物研究未显示在生殖毒性方面直接或间接的有害影响 ( 参见药理毒理药理毒理 ) 从安全的角度考虑, 最好避免在妊娠期间服用该药物哺乳曲美他嗪及其代谢产物是否经母乳排出尚不清楚不能排除对新生儿 / 婴幼儿的风险哺乳期间不应服用曲美他嗪生育能力生殖毒性研究表明不影响雌性和雄性大鼠的生育能力 ( 参见药理毒理药理毒理 ) 儿童用药儿童用药尚未确定曲美他嗪在 18 岁以下人群中的安全性和疗效无可用数据老年用药老年用药 10 的

11 由于存在肾功能与年龄相关的下降, 老年患者的曲美他嗪暴露量可能增加 ( 参见药代动力学药代动力学 ) 在中度肾功能损害( 肌酐清除率 ml/min) 患者中, 推荐剂量为每日两次, 每次 1 粒, 即在早晚用餐时各服用 1 粒老年患者剂量增加时应谨慎 ( 参见注意事项注意事项 ) 药物相互作用药物相互作用尚未观察到药物相互作用药物过量药物过量有关曲美他嗪药物过量的可用信息有限应进行对症治疗临床试验临床试验国外文献 : 单用或其他抗心绞痛药物疗效不足时联用曲美他嗪治疗慢性心绞痛患者的疗效和安全性已经得到临床研究证实在一项有 426 名患者参与的随机双盲安慰剂对照研究 (TRIMPOL-Ⅱ) 中, 与安慰剂相比, 曲美他嗪 (60mg/ 天 ) 联用美托洛尔 100mg/ 天 (50mg/ 次,2 次 / 日 ) 12 周, 可显著提高运动试验参数和临床症状 : 总运动时间 :+20.1s,p=0.023; 总工作量 :+0.54 METs,p=0.001; 达到 ST 段压低 1-mm 的时间 :+33.4s,p=0.003; 出现心绞痛发作时间 :+33.9s,p<0.001; 心绞痛发作次数 / 周 :-0.73,p=0.014; 短效硝酸酯消耗量 / 周 :-0.63,p=0.032, 无血液动力学变化在一项 223 名患者参与的随机双盲安慰剂对照研究 (Sellier) 中,35mg 曲美他嗪缓释片 (2 次 / 日 ) 联用 50mg 阿替洛尔 (o.d.)8 周, 与安慰剂相比, 在亚组患者中 (n=173), 服药 12 小时后, 运动试验中达到 ST 段压低 1-mm 的时间显著增加 (+34.4s,p=0.03) 研究还发现出现心绞痛发作的时间有显著差异(p=0.049) 在各组间未发现其他次要终点 ( 总运动时间, 总工作量和临床终点 ) 的显著差异在一项为期 3 个月有 1962 名患者参与的随机双盲研究 (Vasco 研究 ) 中, 在服用阿替洛尔 50mg/ 天的基础上, 试验了两个曲美他嗪剂量 (70mg/ 天和 140mg/ 天 ) 11 的

12 组与安慰剂对照在总人群中, 包括无症状和有症状的患者, 曲美他嗪未能证明在功能测试 ( 总运动持续时间, 出现 1mm ST 时间, 出现心绞痛发作时间 ) 和临床终点方面的获益然而, 事后分析表明, 在有症状的患者亚组 (n=1574) 中, 曲美他嗪 (140mg) 显著改善总运动时间 (+23.8s 对比安慰剂 +13.1s;p=0.001) 和出现心绞痛发作的时间 (+46.3s 对比安慰剂 +32.5s;p=0.005) 药理毒理药理毒理作用机制曲美他嗪通过保护细胞在缺氧或缺血情况下的能量代谢, 阻止细胞内 ATP 水平的下降, 从而保证了离子泵的正常功能和透膜钠 - 钾流的正常运转, 维持细胞内环境的稳定曲美他嗪通过阻断长链 3- 酮酯酰 CoA 硫解酶抑制脂肪酸的 β- 氧化, 从而促进葡萄糖氧化在缺血细胞中, 相比于 β- 氧化过程, 通过葡萄糖氧化获得能量需要较低的耗氧量增强葡萄糖氧化可以优化细胞的能量过程, 从而维持缺血过程中适当的能量代谢药效学作用在缺血性心脏病患者中, 曲美他嗪作为一种代谢剂, 可保持心肌细胞内高能磷酸盐水平实现抗心肌缺血作用的同时未影响血液动力学毒理研究通过犬 (5 40 mg/kg/ 天 ) 和大鼠 (5 200 mg/kg/ 天 ) 口服给药进行了慢性毒性研究, 显示出良好的安全性特征在小鼠和家兔试验中, 未发现胚胎 - 胎儿毒性作用和致畸性一项三代大鼠的繁殖和胚胎研究未显示任何异常在体外研究 ( 包括致突变和致畸变可能性的评价 ) 和体内研究中, 已对潜在遗传毒性进行了全面评估所有研究结果均为阴性药代动力学药代动力学吸收 12 的

13 口服给药后, 曲美他嗪吸收迅速且完全,2 小时内即达到血浆峰浓度口服单剂曲美他嗪 20 毫克后, 血浆峰浓度约为 55ng/ml 重复给药后,24 36 小时达到稳态浓度分布表观分布容积为 4.8 升 / 千克, 蛋白结合率低 (16%) 排泄曲美他嗪主要通过尿液大部分以原型清除清除半衰期平均为 6 小时线性单剂量给药最高达 100mg 之后, 曲美他嗪药代动力学参数与剂量呈线性关系多次给药后, 曲美他嗪药代动力学参数与时间呈线性关系特殊人群肾功能损害 : 与肾功能正常的健康青年志愿者相比, 轻度至中度肾功能损害 ( 肌酐清除率在 ml/min 之间 ) 患者的曲美他嗪暴露量平均增加 2 倍与一般人群相比, 在此人群中未观察到安全性问题儿科 : 尚未在儿科人群 (<18 岁 ) 中进行曲美他嗪的药代动力学研究 13 的

对象方法

对象方法艾永飞赵连友章燕薛玉生赵小燕侯小玲景晓娟高血压血管加压素一氧化氮氨氯地平替米沙坦对象方法统计学处理一般资料及血压各组药物降压效果比较表治疗前后各组血压心率的比较用药时间和剂量对血压达标率的影响表用药时间和剂量对各组血压达标率的影响治疗前后各组血浆含量的变化图治疗前后各组血浆含量的变化治疗前后各组血浆含量的变化图治疗前后各组血浆含量的变化