检验医学 2018 年 5 月第 33 卷第 5 期 Laboratory Medicine,May 2018,Vol. 33,No EB 病毒 (Epstein-Barr virus,ebv) 是一种普遍存在的 γ- 疱疹病毒, 世界范围内有 >90% 的人被其感染, 其通过在 B

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1 416 检验医学 2018 年 5 月第 33 卷第 5 期 Laboratory Medicine,May 2018,Vol. 33,No. 5 文章编号 : (2018) 中图分类号 :R 文献标志码 :A DOI : /j.issn 抗核抗体与 EB 病毒抗体水平的关系 张敏杰, 高玉芳 ( 咸阳市中心医院, 陕西咸阳 ) 摘要 : 目的探讨 EB 病毒 (EBV) 特异性抗体对抗核抗体 (ANA) 阳性患者和 ANA 阴性健康对照者的免疫反应 方法采用间接免疫荧光法检测 ANA, 采用免疫印迹法检测抗可提取性核抗原 (ENA) 抗体, 采用酶联免疫吸附试验 (ELISA) 检测 80 例 ANA 阳性患者和 48 名体检健康者血清 EBV- 衣壳抗原 (VCA)IgM EBV-VCA IgG EBV- 早期抗原 (EA)IgG 和 EBV 核抗原 (EBNA-1)IgG 水平, 比较 ANA 阳性患者与 ANA 阴性健康对照者的 EBV 抗体阳性率 EBV 抗体水平差异, 分析 ANA 阳性患者 EBV 抗体水平与 ENA 抗体种类 个数之间的关系 结果 ANA 阳性组血清 EBV-VCA IgG EBV-EA IgG 和 EBNA-1 IgG 水平较健康对照组明显升高 (P<0.01), 且 EBV-EA IgG 阳性率明显高于健康对照组 (χ 2 =5.747,P=0.017) 抗 ENA 抗体谱中, 抗 SS-A/Ro 抗体 抗 SS-B/La 抗体阳性组分别与抗 SS-A/Ro 抗体 抗 SS-B/La 抗体阴性组比较 EBNA-1 IgG 水平明显升高 (Z=-2.630,P=0.008;Z=-2.515,P=0.011),EBV-VCA IgG 和 EBV-EA IgG 水平差异无统计学意义 (P>0.05) 抗核小体抗体阳性组与抗核小体抗体阴性组比较 EBV-VCA IgG EBV-EA IgG 水平明显升高 (Z=-2.355,P=0.018;Z=-2.017,P=0.043), 但 2 组之间 EBNA-1 IgG 水平差异无统计学意义 (P>0.05) 抗 ENA 抗体谱中自身抗体阳性个数不同的 ANA 阳性患者 EBV-EA IgG 水平不同 (χ 2 =11.380,P=0.023) 结论 EBV 复发感染在 ANA 的产生中起重要作用 关键词 : 抗核抗体 ;EB 病毒 ; 自身免疫 Relationship between the levels of anti-nuclear antibodies and Epstein-Barr virus antibodies ZHANG Minjie,GAO Yufang.(Xianyang Central Hospital,Xianyang ,Shaanxi,China) Abstract:Objective To evaluate the specific antibody immune response against Epstein-Barr virus (EBV) in patients with anti-nuclear antibody (ANA) positivity and negativity. Methods ANA was determined by indirect immunofluorescence. Anti-extractable nuclear antigen (ENA) antibodies were determined by immunoblotting. Serum EBV-virus capsid antigen(vca) IgM,EBV-VCA IgG,EBV-early antigen(ea) IgG and EBV nuclear antigen(ebna-1) IgG levels were determined by enzyme-linked immunosorbent assay(elisa) in 80 patients with ANA positivity and 48 healthy subjects. The difference of EBV antibody positive rates and levels was evaluated in ANA-positive patients in comparison with those in ANA-negative healthy controls. The relationship between EBV antibody level and the types and numbers of ENA antibodies was analyzed. Results EBV-VCA IgG,EBV-EA IgG and EBNA-1 IgG levels were higher in ANA-positive patients than those in healthy controls (P<0.01),and ANApositive patients showed a higher EBV-EA IgG positive rate compared to healthy controls(χ 2 =5.747,P=0.017). Furthermore,elevated EBNA-1 IgG was found in anti-ss-a/ro antibody positive and anti-ss-b/la antibody positive groups compared to those in anti-ss-a/ro antibody negative and anti-ss-b/la antibody negative groups (Z=-2.630,P=0.008;Z=-2.515,P=0.011). EBV-VCA IgG and EBV-EA IgG levels had no statistical significance (P>0.05). EBV-VCA IgG and EBV-EA IgG were higher in anti-nucleosome antibody positive group than those in anti-nucleosome antibody negative group (Z=-2.355,P=0.018;Z=-2.017,P=0.043),while there was no statistical significance for EBNA-1 IgG (P>0.05). There was difference in the number of anti-ena antibodies and the distribution of EBV-EA IgG levels (χ 2 =11.380,P=0.023). Conclusions EBV reactivation might be correlated with the presence of ANA. Key words:anti-nuclear antibody;epstein-barr virus;autoimmunity 作者简介 : 张敏杰, 女,1987 年生, 硕士, 主管技师, 主要从事自身免疫性疾病的实验室诊断与发病机制研究 通信作者 : 高玉芳, 联系电话 :

2 检验医学 2018 年 5 月第 33 卷第 5 期 Laboratory Medicine,May 2018,Vol. 33,No EB 病毒 (Epstein-Barr virus,ebv) 是一种普遍存在的 γ- 疱疹病毒, 世界范围内有 >90% 的人被其感染, 其通过在 B 细胞内表达限定数量的病毒抗原而实现潜伏性感染 EBV 急性感染可导致 50% 的年轻人出现传染性单核细胞增多症 (infectious mononucleosis,im), 并出现大量的病毒复制 据推测,IM 患者发展成为多发性硬化 (multiple sclerosis,ms) 和其他自身免疫性疾病 (autoimmune disease,aid) 的风险增加了 20 倍 [1] 因为 EBV 感染引起的 IM 发生区域与 MS 的患病区域有相似之处, 所以 IM 患者更易患 MS 对 MS 患者体内的 EBV 特异性抗体进行检测, 发现 MS 患者血清中 EBV 核抗原 (EBV nuclear antigen,ebna-1)igg 水平明显升高 [2] 国外有文献报道, 在系统性红斑狼疮 (systemic lupus erythematosus,sle) 患者体内 EBNA-1 IgA 和 EBV- 衣壳抗原 (virus capsid antigen,vca)iga 滴度升高,EBV- 早期抗原 (early antigen,ea)/d IgA 的阳性率为 58%, 然而健康对照者血清 EBV- EA/D IgA 检测呈阴性 [3] 虽然 EBV 与淋巴瘤形成之间的关系日益明确 [4], 但其在自身免疫性反应中的作用尚不明了 这些 EBV 相关的 AID 可能是由具有不同遗传背景的人体内 EBV 的免疫调节能力发生改变引起的 本研究通过对比分析抗核抗体 (anti-nuclear antibody,ana) 抗可提取性核抗原 (extractable nuclear antigen,ena) 抗体与 EBV 抗体水平的关系, 探讨 EBV 感染状态对自身抗原免疫反应调节的作用 1 材料和方法 1.1 样本来源 80 例样本均来自 2015 年 12 月 2017 年 2 月咸阳市中心医院门诊就诊或住院采用间接免疫荧光法检测 ANA 为阳性的患者, 其中男 8 例 女 72 例, 年龄 (50.4±17.7) 岁 80 例样本中抗 ENA 抗体阳性样本 74 例 分离血清, 置 -70 保存待测 以体检中心的 48 名体检健康者为健康对照组, 其中男 5 名 女 43 名, 年龄 (48.9±18.5) 岁, 无自身免疫性疾病及家族史,ANA 和抗 ENA 抗体均为阴性 1.2 ANA 的检测采用间接免疫荧光法检测 ANA, 试剂盒来源于德国欧蒙公司 每个反应区同时有 Hep-2 细 胞系和猴肝组织 2 种抗原基质,Hep-2 细胞及猴肝组织均无特异性荧光为阴性,Hep-2 细胞及猴肝组织产生明显特异性荧光为阳性 根据荧光模式对 ANA 进行分型, 荧光较暗 核型不易区分者为弱阳性 1.3 抗 ENA 抗体谱的检测采用免疫印迹法体外定性检测血清或血浆中的人抗 nrnp/sm Sm SS-A/Ro SS-A/Ro- 52 SS-B/La Scl-70 Jo-1 CENP B ds-dna 核小体 组蛋白 核糖体 P 蛋白 12 种不同抗原 IgG 类抗体, 试剂盒由德国欧蒙公司提供, 结果在欧蒙公司提供的软件上进行分析 临界值计为阴性 操作按试剂盒说明书进行 1.4 抗 EBV 抗体的检测采用酶联免疫吸附试验 (enzyme-linked immunosorbent assay,elisa) 检测 EBV- VCA IgM EBV-VCA IgG EBV-EA IgG 和 EBNA-1 IgG, 试剂盒由德国欧蒙公司提供 按试剂盒说明书进行操作 用 ELx800 酶标仪 ( 美国 Bio-Tek 公司 ) 在 450 nm 波长处进行比色, 测定每个孔的吸光度 ( A ) 值 通过计算患者样本或对照血清 A 值与标准品 A 值的比值定性判断 EBV-VCA IgM 结果, 比值 1. 1 为阳性 E B V- V C A I g G E B V- E A I g G 和 E B N A - 1 I g G 以 3 份标准血清的浓度和 A 值分别为横 纵坐标点对点作标准曲线, 根据此标准曲线求出血清中抗体的浓度 对 A 值超出标准品 1 ( R U / m L ) 的样本进行 稀释后重新测定, 根据标准曲线计算出的数据乘以 4 即为样本中抗体的浓度 以 E B V- VCA IgG EBV-EA IgG 和 EBNA-1 IgG 22 RU/mL 为阳性 1.5 统计学方法采用 S P S S 软件进行统计分析 抗 EBV 抗体阳性率的比较采用 Pearson χ 2 检验 定量资料呈偏态分布, 用中位数 ( 四分位数 ) [M(P 25,P 75 )] 描述,2 组间比较采用 Mann- Whitney U 检验, 多组间比较采用 Kruskal-Wallis H 检验 以 P<0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 ANA 阳性患者与健康对照者血清抗 EBV 抗

3 418 检验医学 2018 年 5 月第 33 卷第 5 期 Laboratory Medicine,May 2018,Vol. 33,No. 5 体水平的比较 A N A 阳性组血清 E B V - V C A I g M 阳性 4 例 ( % ), E B V- V C A I g G 阳性 8 0 例 ( % ), E B V- E A I g G 阳性 2 5 例 ( % ), E B N A - 1 I g G 阳性 8 0 例 ( % ) 健康对照组血清未见 E B V- VCA IgM 阳性反应,EBV-VCA IgG 阳性 47 例 (97.92%);EBV-EA IgG 阳性 6 例 (12.50%), EBNA-1 IgG 阳性 45 例 (93.75%) ANA 阳性组 EBV-EA IgG 阳性率明显高于健康对照组 (χ 2 =5.747,P=0.017) ANA 阳性组血清 EBV- VCA IgG EBV-EA IgG 和 EBNA-1 IgG 水平较健康对照组明显升高 (Z 值分别为 ,P<0.01) 见表 1 表 1 ANA 阳性组和健康对照组血清抗 EBV 抗体水平的比较 [RU/mL,M(P 25,P 75 )] 组别 例数 EBV-VCA IgG EBV-EA IgG EBNA-1 IgG ANA 阳性组 (122.25,210.88) * 5.43(0.00,35.00) * (112.12,443.21) * 健康对照组 (80.12,130.93) 0.18(0.00,5.76) (61.27,154.82) 注 : 与健康对照组比较,* P< 抗 ENA 抗体阳性组与阴性组抗 EBV 抗体水 (P>0.05) 抗核小体抗体阳性组与抗核小 平的比较在抗 ENA 抗体谱中, 抗 SS-A/Ro 抗体 抗 SS-B/La 抗体阳性组分别与抗 SS-A/Ro 抗体 抗 SS-B/La 抗体阴性组比较 EBNA-1 IgG 水平明显升高 ( Z = , P = ; Z = , P = ), E B V- V C A I g G 和 E B V - E A I g G 水平差异无统计学意义 体抗体阴性组比较 EBV-VCA IgG EBV-EA IgG 水平明显升高 (Z=-2.355,P=0.018; Z=-2.017,P=0.043), 但 2 组之间 EBNA-1 IgG 水平差异无统计学意义 (P>0.05) 抗 CENP B 抗体阳性组与抗 CENP B 抗体阴性组比较 EBNA-1 IgG 水平明显降低 (Z=-2.25, P=0.024) 见表 2 表 2 抗 ENA 抗体阳性组与阴性组抗 EBV 抗体水平的比较 [RU/mL,M(P 25,P 75 )] 抗 ENA 抗体 例数 EBV-VCA IgG EBV-EA IgG EBNA-1 IgG 抗 SS-A/Ro-52 抗体阳性组 (134.90,211.40) 7.36(0.00,54.70) 188.8(135.90,481.33) 阴性组 (115.75,178.45) 2.54(0.06,10.93) (67.95,338.88) 抗 SS-A/Ro 抗体阳性组 (124.18,211.18) 12.47(0.00,58.28) (131.60,575.94) * 阴性组 (115.75,181.55) 2.29(0.06,5.43) (87.85,189.80) 抗 SS-B/La 抗体阳性组 (131.40,207.55) 5.99(0.00,24.04) (154.55,609.80) * 阴性组 (116.90,238.90) 5.19(0.00,54.70) (92.80,264.60) 抗核小体抗体阳性组 (155.23,752.00) * 34.53(1.54,467.53) * (128.76,196.33) 阴性组 (114.10,206.63) 4.83(0.00,24.52) (93.93,483.79) 抗 CENP B 抗体阳性组 (94.20,191.40) 5.67(1.33,24.00) (57.40,177.55) * 阴性组 (134.90,211.10) 4.47(0.00,54.10) (132.11,447.40) 抗 nrnp/sm 抗体阳性组 (105.30,389.52) 21.80(0.00,61.95) (100.60,410.46) 阴性组 (127.50,211.10) 5.19(0.00,24.57) (112.10,447.40) 抗 ds-dna 抗体阳性组 (147.00,425.75) 2.05(0.00,306.70) (134.06,312.63) 阴性组 (114.60,211.10) 5.67(0.00,31.70) (94.30,481.33) 注 : 与相同指标阴性组比较,*P<0.05

4 检验医学 2018 年 5 月第 33 卷第 5 期 Laboratory Medicine,May 2018,Vol. 33,No ANA 阳性患者抗 ENA 抗体阳性个数与抗 EBV 抗体水平的关系抗 E N A 抗体谱中自身抗体阳性个数不同的 A N A 阳性患者 E B V- E A I g G 水平不同 (χ 2 =11.380,P=0.023), 从抗 ENA 抗体阴性到自身抗体阳性个数 4,ANA 阳性患者血清 EBV-EA IgG 水平升高 但自身抗体阳性个数为 2 个和自身抗体阳性个数为 3 个的患者,EBV- EA IgG 水平分布差异无统计学意义 (Z=-1.65, P=0.100) 抗 ENA 抗体谱中自身抗体阳性个数不同的患者 EBV-VCA IgG 和 EBNA-1 IgG 水平差异无统计学意义 (P>0.05) 见表 3 表 3 抗 ENA 抗体阳性个数与抗 EBV 抗体水平 [RU/mL,M(P 25,P 75 )] 抗 ENA 抗体阳性个数例数 EBV-VCA IgG EBV-EA IgG EBNA-1 IgG (144.90,625.12) 36.16(1.04,104.85) (127.35,504.94) (116.90,213.60) 0.37(0.00,16.00) (150.10,447.40) (119.85,210.00) 9.42(0.09,58.68) (87.88,488.70) (111.23,161.10) 4.23(0.09,11.69) (44.48,356.43) (119.93,435.36) 0.18(0.00,1.94) (88.98,301.74) P 值 讨论 现有的研究结果表明,EBV 具备在活动性的 裂解复制感染周期与潜伏状态之间相互转变的能 力 [5] 在原发感染期, 宿主细胞内的 EBV 是以裂 解复制感染周期的方式存在,EBV 裂解周期抗 原 EBV-EA/D 既可位于受感染细胞的细胞质内, 也可存在于细胞核内, 其与病毒 DNA 聚合酶所 处的位置相同, 对病毒基因的复制非常重要 原发性 EBV 感染急性期 EBV-VCA IgG 通常到达峰 值较迟, 并且衰退较慢, 急性期以后 EBV-VCA IgG 能够以相对稳定的滴度持续存在 原发感染 后,EBV 通常进入潜伏期, 为了逃避宿主细胞的 免疫杀伤, 仅表达少量的基因产物 这一时期 EBNA-1 充当着复制因子的角色 因此,EBNA-1 IgG 的存在排除了急性感染情况, 提示感染处于 既往感染期 一旦 EBV 由潜伏感染进入到裂解 复制感染周期时,EBV-EA/D 是其表达的第 1 个抗 原, 并且 EBV-EA/D 是免疫系统发挥作用的明确 目标 本研究通过比较 A N A 阳性患者与 A N A 阴性健康对照者血清抗 EBV 抗体水平, 发现 EBV-VCA IgM 的阳性率在 ANA 阳性患者与健 康对照者间并没有明显差异, 但 ANA 阳性患者 血清 EBV-EA IgG 阳性率明显高于健康对照者 (P<0.017) 同时,ANA 阳性患者血清 EBV- VCA IgG EBV-EA IgG 和 EBNA-1 IgG 水平比健 康对照者明显升高 (P<0.01) 本研究结果与 [6] 文献结果相符 EBV-EA/D 在 EBV 裂解复制感 染周期中对病毒基因复制起到重要的作用, 推 测可能是 EBV 复发感染或慢性反复持续感染导 致患者 ANA 出现阳性反应之故 但 EBV 复发感 染或慢性持续感染为何会导致 ANA 出现阳性反 [7] 应,HARLEY 等研究发现, 狼疮抗体的产生源 于抗 EBNA-1 抗体的体液免疫应答,EBNA-1 抗 原表位传播导致抗 SSA/Ro 抗体和抗 SmB 抗体产 生 另有研究结果表明,SLE 患者外周血单个 核细胞中出现 EBNA-1 和潜伏膜蛋白 1 的表达增 加 [8] 如果原发性 EBV 感染急性期或复发感染是 SLE 发病的重要机制, 那么 Harley 等的研究结果 则与这一假设不谋而合 有研究结果表明, 抗 ds-dna 抗体是 SLE 患者的特异性标志抗体, 是 诊断及判断 SLE 患者疾病活动性的重要指标之 一 [9] 某些临床诊断为混合性结缔组织病和系统 硬化症的患者也检出抗 ds-dna 抗体阳性, 可能 [10] 与患者全身结缔组织受累有关 佟大伟等用 间接免疫荧光法 ELISA 及放射免疫法检测抗 ds-dna 抗体,120 例 SLE 患者 3 种方法检出抗 ds- DNA 抗体阳性率分别为 25% 32% 和 32% 杨林 [11] 等用 ELISA 免疫印迹法及间接免疫荧光法检 测 98 例 AID( 类风湿性关节炎 未分化结缔组织 病 多发性肌炎 / 皮肌炎 系统性硬化症 原发 性干燥综合征等 ) 患者抗 ds-dna 抗体的阳性率 分别为 11.9% 7.1% 和 5.1% 本研究 80 例 ANA 阳性患者并未确诊是否为 SLE 患者或其他 AID 患 者, 抗 ds-dna 抗体阳性率为 11.25%(9/80) 抗 ds-dna 抗体阳性组与抗 ds-dna 抗体阴性组比

5 420 检验医学 2018 年 5 月第 33 卷第 5 期 Laboratory Medicine,May 2018,Vol. 33,No. 5 较 EBV-VCA IgG EBV-EA IgG 和 EBNA-1 IgG 均无差异 但 9 例抗 ds-dna 抗体阳性组 EBNA-1 IgG 水平 [183.30(134.06,312.63)RU/mL] 高于 71 例抗 ds-dna 抗体阴性组 [160.40(94.30, )RU/mL] 由于抗 ds-dna 抗体与 SLE 密切相关, 因此 EBV 潜伏感染产物 EBNA-1 IgG 水平升高可能诱发 SLE 然而, 这需要加大抗 ds- DNA 抗体阳性样本量以进一步评价 EBV 具有嗜 B 淋巴细胞的特性, 大多数 EBV 感染者处于潜伏状态,EBNA-1 为其潜伏感染状态下的病毒表达产物 在外界某些因素的刺激下, 病毒的潜伏感染状态被破坏, 病毒进入裂解复制感染周期, 这一过程中病毒基因表达大量病毒产物, 促进病毒在宿主细胞中散播, 造成宿主免疫系统紊乱 据报道 SSA/Ro 和 EBNA-1 蛋白具有高度同源性 [12] 本研究对比分析了抗 ENA 抗体谱中各种自身抗体与抗 EBV 抗体水平的关系, 发现抗 SS-A/Ro 抗体阳性组与抗 SS-A/ Ro 抗体阴性组比较, 抗 SS-B/La 抗体阳性组与抗 SS-B/La 抗体阴性组比较,EBNA-1 IgG 水平均明显升高 (P<0.05),EBV-VCA IgG 和 EBV-EA IgG 水平未见差异, 本研究结果与文献结果 [13] 相符 同时, 抗 CENP B 抗体阳性组与抗 CENP B 抗体阴性组比较,EBNA-1 IgG 水平明显降低 (P=0.024), 结果发现 13 例抗 CENP B 抗体阳性患者其抗 SS-A/Ro 抗体基本为阴性 这一结果印证了 EBNA-1 与自身抗原 SS-A/Ro 具有同源性,EBNA-1 诱导机体产生的特异性 EBNA-1 IgG 抗体反应与 SS-A/Ro 发生交叉反应, 从而在 AID 的发生 发展中起重要作用 此外, 本研究发现抗核小体抗体阳性组与抗核小体抗体阴性组比较,EBV-VCA IgG EBV-EA IgG 水平明显升高 (P<0.05) 随着抗 ENA 谱中自身抗体个数的增多,EBV-EA IgG 水平明显升高 (P=0.023) 总之, 本研究结果更进一步说明了自身抗体与 EBV 免疫反应之间的紧密关系 然而, 需要更大量的同质性种群研究来深入阐述病毒在自身免疫机制中的作用 参考文献 [1] ASCHERIO A,MUNGER K L. Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part Ⅰ:the role of [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] infection[j]. Ann Neurol,2007,61(4): VILLEGAS E,SANTIAGO O,CARRILLO J A,et al. Low intrathecal immune response of anti- EBNA-1 antibodies and EBV DNA from multiple sclerosis patients[j]. Diagn Microbiol Infect Dis, 2011,70(1): DRABORG A H,JØRGENSEN J M,MÜLLER H,et al. Epstein-Barr virus early antigen diffuse (EBV-EA/D)-directed immunoglobulin A antibodies in systemic lupus erythematosus patients[j]. Scand J Rheumatol,2012,41(4): 陈锟, 樊妮. 成人 EB 病毒相关噬血细胞综合征继发骨髓坏死 1 例及文献复习 [J]. 检验医学,2016,31 (10): EL-GUINDY A,HESTON L,MILLER G. A subset of replication proteins enhances origin recognition and lytic replication by the Epstein-Barr virus ZEBRA protein[j]. PLoS Pathog, 2010,6(8):e 冯琳琳, 王欲舟, 刘俊, 等. 系统性红斑狼疮与 EB 病毒感染状态的关系 [J]. 临床检验杂志,2016,34 (9): HARLEY J B,JAMES J A. Epstein-Barr virus infection induces lupus autoimmunity[j]. Bull NYU Hosp Jt Dis,2006,64(1-2): POOLE B D,TEMPLETON A K,GUTHRIDGE J M,et al. Aberrant Epstein-Barr viral infection in systemic lupus erythematosus[j]. Autoimmun Rev, 2009,8(4): 宋睿, 叶萍, 魏朝晖, 等. 抗双链 DNA 抗体与系统性红斑狼疮临床表型的相关性及 4 种试剂盒效能比较 [J]. 检验医学, 2017,32(4): 佟大伟, 张蜀澜, 李永哲, 等. 三种方法检测抗 dsdna 抗体的比较 [J]. 中华实验和临床病毒学杂志,2009,23(1): 杨林, 虞伟. 抗 dsdna 抗核小体抗体的 3 种检测方法及诊断 SLE 的评价 [J]. 临床检验杂志,2009, 27(4): MCCLAIN M T,HEINLEN L D,DENNIS G J, et al. Early events in lupus humoral autoimmunity suggest initiation through molecular mimicry[j]. Nat Med,2005,11(1): CUOMO L,CIRONE M,DI GREGORIO A O, et al. Elevated antinuclear antibodies and altered anti- Epstein-Barr virus immune responses[j]. Virus Res, 2015,195: ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 姜敏 )

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