•栏目：综述•

Size: px

Start display at page:

Download "•栏目：综述•"

氏暴
5 years ago
Views:

848 临床论著抗 U1 核糖核蛋白抗体与系统性红斑狼疮的致病相关性成娟陈宏门剑龙摘要目的分析抗 U1 核糖核蛋白 (U1RNP) 抗体与系统性红斑狼疮 (SLE) 临床表现及实验室指标的关系, 探讨其在 SLE 发病中的意义方法回顾性分析 161 例 SLE 住院患者病历资料, 其中抗 U1RNP 抗体阳性者 69 例, 分析其主要的临床特征及实验室指标, 并与 92 例同期住院的抗

1 848 临床论著抗 U1 核糖核蛋白抗体与系统性红斑狼疮的致病相关性成娟陈宏门剑龙摘要目的分析抗 U1 核糖核蛋白 (U1RNP) 抗体与系统性红斑狼疮 (SLE) 临床表现及实验室指标的关系, 探讨其在 SLE 发病中的意义方法回顾性分析 161 例 SLE 住院患者病历资料, 其中抗 U1RNP 抗体阳性者 69 例, 分析其主要的临床特征及实验室指标, 并与 92 例同期住院的抗 U1RNP 抗体阴性者进行比较结果抗 U1RNP 抗体阳性的患者抗双链 DNA 抗体抗核小体抗体抗 Sm 抗体 SSA 抗核糖体 P 蛋白阳性率较高, 更易出现 C3 下降 C4 下降, 发热皮疹光敏感雷诺现象关节炎白细胞减少的阳性率较高, 肾损害阳性率较低, 差异均有统计学意义 (χ 2 值分别为 ,P 均 <0.05), 两组患者在 ANA 抗 SSB 抗体抗心磷脂抗体口腔溃疡浆膜炎心包炎胸膜炎脱发神经系统损害淋巴细胞减少血小板减少及 SLEDAI 差异均无统计学意义 (P>0.05) 结论抗 U1RNP 抗体与 SLE 患者抗双链 DNA 抗体抗核小体抗体抗 Sm 抗体 SSA 抗核糖体 P 蛋白高阳性率 C3 下降 C4 下降及发热皮疹光敏感雷诺现象关节炎白细胞减少肾损害相关, 抗 U1RNP 抗体在 SLE 的发病中有重要的临床意义 2 关键词红斑狼疮, 系统性 ; 核糖核蛋白,U1 小核 ; 自身抗体 The relevance of pathogenic between anti-u1rnp antibodies and systemic lupus erythematosus Cheng Juan *, Chen Hong, Men Jianlong. * The Graduate School of Tianjin Medical University, Tianjin , China Corresponding author: Chen Hong, baixue @126.com Abstract Objective To explore the relationship between anti-u1rnp antibodies, clinical manifestations and laboratory parameters in patients with systemic lupus erythematosus (SLE), besides, to investigate anti-u1rnp significance in the pathogenesis of SLE. Methods One hundred and sixty-one patients in SLE were reviewed, including 69 cases positive anti-u1rnp antibody in SLE. Analyze its main clinical features and laboratory parameters, then compared with 92 cases negative anti-u1rnp antibody over the same period in hospital. Results The positive rate of anti-dsdna antibodies, anti-nucleosome antibodies, anti-sm antibodies, anti-ssa antibodies, anti-ribosomal P protein were significantly higher in positive anti-u1rnp antibody patients, C3 and C4 were inclined to decreased, at the same time, the differences were statistically significant (χ 2 values were , , , , 5.339, 8.285, 6.456, all P<0.05). What's more, The incidence of fever, rash, photosensitivity, Raynaud's phenomenon, arthritis, leukopenia, in positive anti-u1rnp antibody patients were significantly higher than those in control group, however, the rate of kidney damage was low in positive anti-u1rnp antibody patients(χ 2 values were 4.376, 8.829, 4.593, 4.573, 4.035, 4.286, 6.212, all P<0.05). There were no statistical significances in ANA, anti- SSB antibodies, anti-cardiolipin antibodies, oral ulcers, serositis, pericarditis, pleurisy, alopecia, nervous system damage, lymphopenia, thrombocytopenia, and SLEDAI (P>0.05). Conclusion Anti-U1RNP antibody is closely relevant to anti-dsdna antibodies, anti-nucleosome DOI: /cma.j.issn 作者单位 : 天津医科大学研究生院 ( 成娟 ); 天津市人民医院皮肤科 ( 陈宏 ); 天津医科大学总医院检验科 ( 门剑龙 ) 通讯作者 : 陈宏, baixue @126.com

2 849 antibodies, anti-sm antibodies, anti-ssa antibodies, anti-ribosomal P protein, C3 and C4 decrease, fever, rash, photosensitivity, Raynaud's phenomenon, arthritis, leukopenia and kidney damage in SLE, which play an important role in the pathogenesis of SLE. Key words Lupus erythematosus, systemic; Ribonucleoprotein, U1 small nuclear; Autoantibodies 系统性红斑狼疮 (systemic lupus erythematosus, SLE) 是一种发生于结缔组织的慢性系统性自身免疫病, 可产生多种自身抗体, 这些抗体的检测对 SLE 的诊断和鉴别具有重要意义, 抗 U1 核糖核蛋白抗体 (anti-u1 ribonucleoprotein antibodies,u1rnp) 是最有争议抗体之一, 其在 SLE 中所起的作用尚不清楚, 本文通过分析该抗体阳性患者的临床特征及实验室检查结果, 以探讨其在 SLE 发病中的意义资料与方法一一般资料选取 2011 年 3 月至 2013 年 1 月在天津医科大学总医院住院的 161 例 SLE 患者, 其中女 146 例 (90.7%), 男 15 例 (9.3%), 女男 =9.8 1, 按抗 U1RNP 抗体结果分为两组, 其中阳性组 69 例, 男 8 例, 女 61 例, 病程 1 个月至 20 年, 平均 3.37 年, 年龄 16~74 岁, 平均 (36.87±15.77) 岁, 阴性组 92 例, 男 7 例, 女 85 例, 病程 2 个月至 30 年, 平均 4.23 年, 年龄 15 ~ 75 岁, 平均 (37.70±14.59) 岁, 设为对照组, 两组在性别年龄等一般资料方面比较无统计学差异 (P>0.05) 所有患者均符合 1997 年美国风湿病学会推荐的 SLE 诊断标准, 排除合并硬皮病或多发性肌炎的重叠综合征患者 SLE 病情活动性的评估以国际上通用的系统性红斑狼疮活动指数 (systemic lupus erythematosus disease activity index,sledai) 为 SLE 活动性判断标准二方法 1. 临床资料 : 收集临床资料包括患者的年龄性别发病年龄病程临床表现辅助检查 ( 心电图超声心动图胸部 CT 腹部超声等) 及实验室指标, 其中包含血常规 IgG IgA IgM IgE 补体 C3 补体 C4 ESR C 反应蛋白 (CRP) 等自身抗体包括抗核抗体 (ANA) 抗双链 DNA (dsdna) 抗体抗 SSA 抗体抗 SSB 抗体抗 Sm 抗体抗核小体抗体 (AnuA) 抗心磷脂抗体 (ACA) 抗 U1RNP 抗体 2. 自身抗体的检测 :ANA 抗 dsdna 抗体采用间接免疫荧光法测定, 抗 Sm 抗体抗 SSA 抗体抗 SSB 抗体抗 U1RNP 抗体抗核糖体 P 蛋白抗体采用欧蒙斑点法测定,ACA AnuA 采用 ELISA 法测定化验结果均由天津医科大学总医院检验科提供三统计学分析以 SPSS 16.0 软件进行资料的统计分析, 两组计量资料间比较采用独立样本 t 检验 ( 两组资料数据方差齐 ), 计数资料采用 χ 2 检验, 以 P<0.05 为差异有统计学意义结果例 SLE 患者一般情况 :161 例 SLE 患者中 147 例 ( 91.3%) 患者 ANA 阳性,109 例 ( 67.7%) 患者 ds-dna 阳性,69 例 (42.9%) 患者抗 U1RNP 抗体阳性,54 例 (33.5%) 患者 AnuA 阳性,82 例 (50.9%) 患者抗 Sm 抗体阳性,74 例 (46.0%) 患者抗 SSA 抗体阳性,18 例 (11.1%) 患者抗 SSB 抗体阳性,33 例 (20.5%) 患者抗核糖体 P 蛋白阳性,20 例 (12.4%) 患者 ACA 阳性,106 例 ( 65.8%) 患者 C3 下降,101 例 (62.7%) 患者 C4 下降,97 例 (60.2%) 患者出现发热 88 例 (54.7%) 患者出现皮疹 25 例 (15.5%) 患者出现口腔溃疡 64 例 (39.8%) 患者出现雷诺现象 111 例 (68.9%) 患者出现关节炎 67 例 (41.6%) 患者出现肾损害 55 例 (34.2%) 患者出现浆膜炎 52 例 (32.3%) 患者出现心包炎 46 例 (28.6%) 患者出现胸膜炎,25 例 (15.5%) 患者出现脱发,38 例 (23.6%) 患者出现光敏感,13 例 (8.1%) 患者出现神经系统损害, 60 例 (37.3%) 患者白细胞减少,53 例 (32.9%) 患者血小板减少,52 例 (32.3%) 患者淋巴细胞减少 2. SLE 患者抗 U1RNP 抗体与免疫学检查的关系 : 抗 U1RNP 抗体阳性的 SLE 患者与抗 U1RNP 抗体阴性的 SLE 患者之间相比较, 抗 U1RNP 抗体阳性患者血清中抗 dsdna 抗体 AnuA 抗 Sm 抗体抗 SSA 抗体抗核糖体 P 蛋白阳性率高, 并且更易出现 C3 下降 C4 下降, 差异有统计学意义 (χ 2 值分别为 ,P 均 <0.05); 两组患者在

3 850 ANA 抗 SSB 抗体 ACA 表达差异无统计学意义 (P>0.05), 见表 1 3. SLE 患者抗 U1RNP 抗体与临床表现的关系 : 抗 U1RNP 抗体阳性患者更易出现发热皮疹光敏感雷诺现象关节炎白细胞减少, 抗 U1RNP 抗体阴性患者更易出现肾损害, 差异有统计学意义 (χ 2 值分别为 ,P 均 <0.05); 两组患者在口腔溃疡浆膜炎心包炎胸膜炎脱发神经系统损害淋巴细胞减少血小板减少差异无统计学意义 (P>0.05), 见表 2 4. SLEDAI 积分对 SLE 病情评价 : 抗 U1RNP 抗体阳性组 (16.97±9.33) 分, 抗 U1RNP 抗体阴性组 (15.41±8.29) 分, 两组比较差异无统计学意义 (t=1.12,p>0.05) 讨论 SLE 是一种多因素参与多系统损害的自身免疫性疾病, 其显著特征是产生结合自身决定簇的高亲和力抗体, 到目前为止已在 SLE 患者体内发现了上百种自身抗体 [1], 而各种抗体的出现对疾病的发展治疗和预后等均有不同的影响, 在这些抗体中抗 U1RNP 抗体是最具争议的抗体之一抗 U1RNP 抗体可以与 U1RNP 颗粒上的三种特异性蛋白 U1-70K U1A 和 U1C 中的一种和几种发生反应, U1-70K 和 U1A 可以直接与抗 RNP 抗体结合, 而 U1C 是通过蛋白 - 蛋白相互作用结合, 需要 U1-70K 或 Sm 蛋白存在, 可能这就是抗 RNP 抗体与抗 Sm 抗体同时出现的原因之一抗 RNP 抗体首先发现于混合性结缔组织病, 是该病的标志性抗体 [2], 阳性率可达到 100% [3], 该抗体亦存在于 SLE, 抗 U1RNP 抗体在 SLE 患者中阳性率约为 25%~ 47% [4], 与本资料中 42.9% 的患者抗 U1RNP 抗体阳性一致抗 U1RNP 抗体阳性组抗 dsdna 抗体 AnuA 抗 Sm 抗体 SSA 抗核糖体 P 蛋白阳性率明显高于 RNP 阴性组, 差异有统计学意义 (P< 0.05), 这表明自身抗体之间存在一定的聚集现象, 自身抗体组可能比单一抗体更能反映 SLE 的临床 [5] 表现器官损害疾病活动及预后等情况 Li 等报道对自身抗体组的检测更有助于对 SLE 的诊断, 抗 U1RNP 抗体常和抗 Sm 抗体重叠, 抗 Sm 抗体是 SLE 的标志性抗体, 抗 U1RNP 抗体和抗 Sm 抗体联合对 SLE 具有诊断意义 [6] ; 同时自身抗体在与抗原结合形成免疫复合物和损害组织器官的过程中要消耗补体, 这可能是补体 C3 C4 下降的原因 [7] Yamamoto 等研究发现抗 U1RNP 抗体的滴度随时间变化可有波动, 但它并不能反映疾病的活动性, 本组资料亦得出抗 U1RNP 抗体阳性组与抗 U1RNP 抗体阴性组 SLEDAI 评分无差异性, 两组比较差异无统计学意义 (P>0.05), 抗 U1RNP 抗体与 SLE 表 1 两组患者免疫学检查比较 [ 例 (%)] 抗 U1RNP 抗体例数 ANA(+) 抗 dsdna 抗体 (+) AnuA(+) 抗 Sm 抗体 (+) SSA (+) SSB(+) ARPA(+) ACA(+) C3 下降 C4 下降阳性 69 66(95.7) 56(81.1) 38(55.1) 47(68.1) 44(63.8) 9(13.0) 20(29.0) 12(17.4 ) 54(78.3 ) 51(73.9 ) 阴性 92 81(88.0) 53(57.6) 16(17.4) 35(38.0) 30(32.6) 9( 9.8) 13(14.1) 8( 8.7) 52(56.5) 50(54.3) χ 2 值 P 值表 2 两组患者临床表现比较 [ 例 (%)] 抗 U1RNP 抗体例数发热皮疹口腔溃疡雷诺现象关节炎肾损害浆膜炎心包炎阳性 69 48(69.6) 47(68.1) 10(14.5) 34(49.3) 55(79.7) 21(30.4) 28(40.6) 26(37.7) 阴性 92 49(53.3) 41(44.6) 15(16.3) 30(32.6) 56(60.9) 46(50.0) 27(29.3) 26(28.3) χ 2 值 P 值抗 U1RNP 抗体例数胸膜炎脱发光敏感神经系统损害白细胞减少血小板减少淋巴细胞减少阳性 69 25(36.2) 12(17.4) 22(31.9) 5(7.2) 32(46.4) 23(33.3) 24(34.8) 阴性 92 21(22.8) 13(14.1) 16(17.4) 8(8.7) 28(30.4) 30(32.6) 28(30.4) χ 2 值 P 值

4 851 的活动无相关性近年研究中发现, 在抗 U1RNP 抗体阳性的 SLE 患者中, 肾脏损害较轻微 [8], 可能是抗 U1RNP 抗体对弥漫性肾小球肾炎的进展有相对保护作用 [9], 与本组资料的抗 U1RNP 抗体阳性组肾损害发生率较低相符雷诺现象被认为是血管神经功能紊乱引起的肢端小动脉痉挛性疾病, 抗 U1RNP 抗体阳性患者雷诺现象发生率较高 [10], 与本组资料相符, 雷诺现象可能是由于 RNP 和抗 U1RNP 抗体免疫复合物沉积于指 ( 趾 ) 端小动脉, 继而引起一系列病理变化所致, 另一方面, 当雷诺现象发生时, 造成血管缺血缺氧, 代谢产物堆积, 并产生大量的活性氧离子, 使金属催化的 U1-70K 抗原易于发生氧化, 被氧化的 U1-70K 免疫原性明显升高, 刺激机体产生抗 U1RNP 抗体 [11], 因而抗 U1RNP 抗体阳性患 [12] 者易出现雷诺现象 Li 等报道抗 Sm 抗体和抗 U1RNP 抗体阳性的患者更易出现皮疹和关节炎, 而具体的机制尚有待于进一步的研究,SLE 患者多伴有关节炎, 部分患者以其为首发症状, 所以, 如患者出现关节炎抗 U1RNP 抗体阳性, 一定要长期 [13] 随诊, 定期复查免疫学指标 Pradhan 等研究得出抗 SSA 抗体与皮肤型红斑狼疮密切相关, 而抗 U1RNP 抗体与皮肤损害的关系并不确切, 其中原因之一可能是抗 SSA 抗体与抗 U1RNP 抗体总是同时出现, 本组资料抗 U1RNP 抗体阳性组抗 SSA 抗体阳性率也明显高于阴性组 (P<0.05), 未能排除抗 SSA 抗体的影响, 因此, 抗 U1RNP 抗体与 SLE 患者皮肤损害和光敏感的发生是否相关有待于进一步研究另外, 本资料抗 U1RNP 抗体阳性组患者白细胞减少的发生率明显高于阴性组, 与 Hoffman [14] 等的研究一致, 但原因不明在 SLE 患者中, U1RNP 抗体与 SLE 患者肺动脉高压密切相关 [15], 尤其抗 U1RNP 抗体和雷诺现象存在时不仅与肺动脉高压密切相关, 同时还可以预测肺动脉高压的发展 [16] 但本资料没有肺动脉高压检测的相关资料, 也未发现与心肺损害之间存在相关总之, 抗 U1RNP 阳性组的 SLE 患者有许多临床特征, 抗 U1RNP 抗体与临床表现有一定关系, SLE 患者出现抗 U1RNP 抗体阳性时应密切注意皮肤关节和肢端及肾功能的变化, 抗 U1RNP 抗体阳性患者更易出现发热皮疹光敏感雷诺现象关节炎白细胞减少, 肾损害发生率较低, 抗 U1RNP 抗体阳性组抗 dsdna 抗体 AnuA 抗 Sm 抗体 SSA 抗核糖体 P 蛋白阳性率明显高于抗 U1RNP 抗体阴性组, 且更易出现 C3 C4 下降, 这不仅提示血清学的免疫学异常和临床表现存在着一定的关系, 而且也提示抗 U1RNP 抗体的免疫复合物在 SLE 临床表现的发病机制上值得进一步更深入的研究参考文献 [1] Sherer Y, Gorstein A, Fritzler MJ, et al. Autoantibody explosion in systemic lupus erythematosus: more than 100 different antibodies found in SLE patients[j]. Semin Arthritis Rheumatism, 2004, 34(2): [2] Soltesz P, Bereczki D, Szodoray P, et al. Endothelial cell markers reflecting endothelial cell dysfunction in patients with mixed connective tissue disease[j]. Arthritis Res Ther, 2010, 12(3): [3] Shi YH, Li R, Chen S, et al. Analysis of clinical features and the outcome in 91 cases of mixed connective tissue diseases[j]. Beijing Da Xue Xue Bao, 2012, 44(5): [4] Tapanes FJ, Vdsquez M, Ramirez R, et al. Cluster analysis of antinuclear autoantibodies in the prognosis of SLE nephropathy: are anti-extractable nuclear antibodies protective?[j]. Lupus, 2000, 9(6): [5] Li WX, Pan HF, Li LH, et al. Prevalence and clinical significance of 15 autoantibodies in patients with new-onset systemic lupus erythematosus[j]. Ir J Med Sci, 2010, 179(4): [6] Subasic D, Karamehic J, Delic-Sarac M, et al. Monitoring of disease biomarkers activity and immunophenotyping as important factors in SLE clinical management[j]. Med Arh, 2012, 66(5): [7] Yamamoto AM, Amoura Z, Johannet C, et al. Quantitative radioligand assays using de novo-synthesized recombinant autoantigens in connective tissue diseases: New tools to approach the pathogenic significance of anti-rnp antibodies in rheumatic diseases[j]. Arthritis Rheum, 2000, 43(3): [8] Migliorini P, Baldini C, Rocchi V, et al. Anti-Sm and anti-rnp antibodies[j]. Autoimmunity, 2005, 38(1): [9] Sharp GC, Irvin WS, Tan EM, et al. Mixed connective tissue disease-an apparently distinct rheumatic disease syndrome associated with a specific antibody to an extractable nuclear antigen[j]. Am J Med, 1972, 52(2): [10] Tang X, Huang Y, Deng W, et al. Clinical and serologic correlations and autoantibody clusters in systemic lupus erythematosus: a retrospective review of 917 patients in South China[J]. Medicine, 2010, 89(1): [11] Greidinger EL, Casciola-Rosen L, Morris SM, et al. Autoantibody recognition of distinctly modified forms of the U1-70 kd antigen is associated with different clinical disease manifestations[j]. Arthritis Rheum, 2000, 43(4): [12] Li PH, Wong WHS, Lee TL, et al. Relationship between autoantibody clustering and clinical subsets in SLE: cluster and association analyses in Hong Kong Chinese[J]. Rheumatology, 2013, 52(2): [13] Pradhan VD, Badakere SS, Bichile LS, et al. Antibodies to Ro/SSA and La/SSB in systemic lupus erythematosus and other autoimmune disorders[j]. Assoc Physicians India, 2002, 50(7): [14] Hoffman IE, Peene I, Meheus L, et al. Specific antinuclear antibodies

5 852 are associated with clinical features in systemic lupus erythematosus[j]. Ann Rheum Dis, 2004, 63(9): [15] Lian F, Chen D, Wang Y, et al. Clinical features and independent predictors of pulmonary arterial hypertension in systemic lupus erythematosus[j]. Rheumatol Int, 2012, 32(6): [16] Lei YX, Zhang X, Cui Y, et al. Clinical analysis of 79 pulmonary arterial hypertension cases from 1892 connective tissue disease patients[j]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 2009, 89(41): ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 张志巍 ) 成娟, 陈宏, 门剑龙. 抗 U1 核糖核蛋白抗体与系统性红斑狼疮的致病相关性 [J/CD]. 中华临床医师杂志 : 电子版,2014,8(5):

864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great

864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 863 曲妥珠单抗联合多西紫杉醇治疗 Her-2 阳性乳腺癌的临床研究 * 周永安, 刘训碧黄石市中心医院 ( 普爱院区 ) 乳腺肿瘤外科, 湖北黄石 435000 摘要 : 目的探析注射用曲