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1 肠促胰素在 1 型糖尿病中的临床研究 : 1 型糖尿病降糖新方案? 943 誗内分泌代谢论坛誗 曹楚晴摇向宇飞摇周智广 摇摇揖提要铱摇肠促胰素作为新型糖尿病治疗药物已在 2 型糖尿病中得到了广泛应用, 其疗效及安全性也已得到证实, 然而, 在 1 型糖尿病中的研究相对较少 目前已有多项临床研究显示肠促胰素也可以有效改善血糖控制 本文将结合动物实验, 从临床研究方面对肠促胰素在 1 型糖尿病中的临床应用进行评论 揖关键词铱摇肠促胰素 ; 糖尿病, 1 型 Clinical studies of incretin 鄄 based therapy in type 1 diabetes: a new approach of antidiabetic drugs? Cao Chuqing, Xiang Yufei, Zhou Zhiguang. Department of Endocrinology, Diabetes Center, Institute of Metabolism and Endocrinology, The Second Xiangya Hospital and Key Laboratory of Diabetes Immunology, Ministry of Education, Central South University, Changsha , China Corresponding author: Zhou Zhiguang, zhouzg@ hotmail. com 揖 Summary 铱摇 Incretin 鄄 based therapies are now being widely used in type 2 diabetes as a new type of antidiabetic drugs, with their efficacy and safety having been confirmed. However, there are relatively few researches carried out in type 1 diabetes. A variety of clinical studies(mainly in type 2 diabetes) have shown that incretin 鄄 based therapy could effectively improve glucose control. In this article, the clinical application of incretin 鄄 based therapy in type 1 diabetes will be reviewed and commented from the prospective of clinical studies, combined with animal experiments. 揖 Key words 铱摇 Incretin; Diabetes mellitus, type 1 (Chin J Endocrinol Metab, 2014, 30: 943 鄄 949) 摇 摇 2010 年, 全国多中心流行病学研究已证实我国成 人糖尿病患病率已高达 11. 6% [1] ; 其中胰岛自身抗体 阳性患者比例为 6. 6%, 提示自身免疫参与的糖尿病 患者达 610 万, 可能为 1 型糖尿病患者 目前 1 型糖 尿病 (type 1 diabetes mellitus, T1DM) 患者的治疗依赖 胰岛素, 尚无明确口服药或其他药物对其有效 然而, 胰岛素具有低血糖 体液潴留及增加体重等不良反应 2 型糖尿病 (type 2 diabetes mellitus,t2dm) 中的临床研 究显示, 肠促胰素能够显著减少血糖波动, 改善或不影 响体重, 提示其能够改善胰岛素治疗相关的不良反应, 具有较大的应用前景 肠促胰素, 包括胰升糖素样肽鄄 1 ( GLP 鄄 1) 和葡萄 糖依赖性促胰岛素多肽 (GIP), 属于肠内分泌激素, 在 机体接受肠道食物摄入时, 分别由分散在胃肠道的 L 细胞和 K 细胞分泌入血 在口服葡萄糖摄取时, 肠促 DOI: / cma. j. issn 鄄 基金项目 : 国家临床重点专科建设项目经费资助 ( 卫办医政函 [2011]873 号 ) 作者单位 : 长沙, 中南大学湘雅二医院内分泌科, 中南大学糖尿病中心, 中南大学代谢内分泌研究所, 糖尿病免疫学教育部重点实验室, 国家代谢性疾病临床医学研究中心通信作者 : 周智广, zhouzg@ hotmail. com 胰素能够在原有葡萄糖摄取的基础上, 进一步刺激胰岛素分泌, 而这种现象在静脉输注葡萄糖时并不存在 [2] 研究显示, 早期及长期 T1DM 患者, 无论是否有残余茁细胞功能, 在进餐后, 肠促胰素分泌反应与非肥胖健康对照差异并无统计学意义 [3,4], 然而, 相较于匹配的健康对照而言,T1DM 早期患者的肠促胰素效应明显减弱 [ 肠促胰素效应占餐后胰岛素分泌水平 (70. 3 依 5. 4)% 对 (52. 1 依 5. 9)%, P = 0. 03] [4] 此外, 与 T2DM 相似, 在新发 T1DM 患者中, 胃肠外使用外源性 GLP 鄄 1 能够有效刺激内源性胰岛素分泌, 而外源性 GIP 的作用则缺乏 [5] 这使得研究者开始对肠促胰素在 T1DM 中的作用进行探索 现结合临床前研究及临床试验对肠促胰素在 T1DM 中的应用进行讨论 一 天然存在具有生物活性的 GLP 鄄 1 (7 鄄 36) 在 T1DM 中的生理作用 1. 抑制胰升糖素 : 一项研究中, 将 11 例长程 T1DM 患者前一晚的中效胰岛素剂量减半, 诱导空腹高血糖, 次日清晨不使用胰岛素, 在空腹状态下静脉输注 3 ~ 4 倍于餐后分泌量的 GLP 鄄 1 或安慰剂 结果显示, 与安慰剂组相比,GLP 鄄 1 能够降低空腹血糖 [ 从 (13. 4 依 1. 0) mmol / L 降至 (10. 0 依 1. 2) mmol / L], 这主

2 944 中华内分泌代谢杂志 2014 年 11 月第 30 卷第 11 期摇 Chin J Endocrinol Metab, November 2014, Vol. 30, No. 11 要与 GLP 鄄 1 降低空腹胰升糖素水平有关 ( 从 8 pmol / L 到 4 pmol / L) [6] 此外, 研究显示, 在 T1DM 的早期, 口 服或静脉给予糖负荷后, 机体对胰升糖素的抑制出现 障碍 [4] ; 在青少年 T1DM 诊断后的第 1 年, 餐后胰升糖 素水平较基线时升高 17% (P = ); 而胰升糖素水 平每增加 20%, 餐后血糖相应增加 10 mmol / L [7] 与 此相应, 给予 GLP 鄄 1 治疗能够降低 T1DM 患者餐后胰 升糖素水平, 改善餐后血糖 [3] 值得注意的是, 上述 各项研究中的 T1DM 患者均有残余茁细胞功能 那 么在无胰岛功能的 T1DM 患者中,GLP 鄄 1 是否可以也 有效抑制胰升糖素呢? 在一项试验中,8 例无胰岛功 能的 T1DM 患者在进食混合餐的同时持续输注 GLP 鄄 1 或生理盐水 3 h, 与对照组相比, 尽管 GLP 鄄 1 治疗组餐 前胰岛素剂量减半, 仍能使餐后血糖峰值降低 45%, 这主要是通过降低胰升糖素水平和延缓胃排空实现 的 [3] 在一项临床研究中, 研究者在 8 例血糖控制良 好的无胰岛功能的 T1DM 患者中, 进行了为期 5 d 的 双盲研究, 结果发现, 在使用常规剂量胰岛素的情况 下, 相较于安慰剂组而言, 加用 GLP 鄄 1 的受试者餐后 血糖波动降低, 而研究者认为在该过程中,GLP 鄄 1 对胃 排空的抑制作用占主导 因为该研究发现, 血糖控制 良好的 T1DM 患者餐后胰升糖素并未出现异常增高, 尽管相较于安慰剂而言,GLP 鄄 1 的使用能够降低餐后 胰升糖素水平, 协同改善餐后血糖控制, 但并非起主导 作用 [8] 此外, 一项随机 安慰剂对照 单盲 交叉试 验对 11 例 C 肽阴性的 T1DM 患者及 12 名匹配的健康 对照进行了研究, 结果显示, 持续生理剂量输注 GLP 鄄 1 能够抑制食欲及食物摄入, 明显延缓胃排空, 抑制餐后 胰升糖素分泌, 而这些作用并不依赖于内源性胰岛素 分泌, 也不依赖于胰淀素, 后者为茁细胞胰岛素的共 分泌物, 也具有抑制胰升糖素分泌 延缓胃排空 抑制 食欲及食物摄入的作用 [9] 那么,GLP 鄄 1 降低胰升糖 [10] 素水平究竟是由什么机制介导? Ding 等证实, GLP 鄄 1 能够刺激分离的琢细胞分泌胰升糖素, 提示体 内实验中,GLP 鄄 1 对胰升糖素的抑制作用, 可能由非胰 岛素的其他胰腺因子通过旁分泌机制介导 近期研究 显示,GLP 鄄 1 能够抑制 C 肽阴性 T1DM 患者的基础和 精氨酸诱导的胰升糖素分泌 [11] 值得注意的是, 该研 究使用的是高血糖钳夹技术, 从而消除了 GLP 鄄 1 对胃 排空速率的影响这一混杂因素的干扰 该试验的研究 者认为,GLP 鄄 1 对胰升糖素的抑制可能是通过生长抑 素实现的 GLP 鄄 1 能够刺激胰腺啄细胞分泌生长抑 素, 后者与大鼠琢细胞上的生长抑素 2 型受体 (SSTR2) 结合, 抑制胰升糖素分泌 [12] 此外, 胰升糖 素的分泌也受到自主神经系统的控制, 而 GLP 鄄 1 可能 参与介导该通路 因此, 在该研究中,GLP 鄄 1 可能通过 迷走神经传入支的反馈信号抑制胰升糖素分泌, 而其 神经网络在离体实验中并未发挥作用 [13] 因此,GLP 鄄 1 对胰升糖素抑制作用的具体机制还需进一步研究 2. 延缓胃排空 : 在一项研究中,6 例具有不同内源 性胰岛素分泌能力的 T1DM 患者在接受标准液体试餐 前, 接受了常用剂量的胰岛素注射, 加或不加皮下 GLP 鄄 1 治疗 [14] 该研究中选取的 GLP 鄄 1 剂量使得胃 排空延缓约 30 min 结果显示, 尽管受试者仍具有内 源性胰岛素分泌能力, 但该剂量的 GLP 鄄 1 对 C 鄄肽水 平 免疫活性胰岛素及胰升糖素均未产生显著性影响 ; GLP 鄄 1 治疗将餐后血糖波动限制在正常水平主要归因 于 GLP 鄄 1 对胃排空的影响, 胃排空延迟 30 min 有利于 外源性胰岛素发挥最大作用 另外两项研究也证实了 在血糖控制良好 无内源性胰岛素分泌的 T1DM 患者 中, 胃排空的延迟作用是 GLP 鄄 1 的重要甚至主导机 制 [8,9] 研究显示, 营养物延迟 15 至 30 min 进入小 肠, 有利于外源性胰岛素发挥作用, 能够持续显著改善 血糖控制 [5] 3. 增加胰岛素敏感性 : 对 8 例 T1DM 患者的研究 显示, 在基线及给予口服糖负荷后,C 肽水平均为阴 性 [15] 受试对象连接一个闭环胰岛素输注系统, 该系 统向受试者静脉输注外源性胰岛素, 维持空腹血糖水 平 4 ~ 5 mmol / L, 进食标准午餐后血糖水平 6 ~ 7 mmol / L 餐后输注生理盐水组的外源性胰岛素用量 为 (9. 4 依 1. 5) U, 餐后输注 GLP 鄄 1 组的外源性胰岛素 水平显著性降低, 为 (4. 7 依 1. 4) U(P<0. 01) 尽管研 究者的结论是 GLP 鄄 1 输注能够促进葡萄糖利用, 但该 结论明显存在的缺陷是并未将 GLP 鄄 1 延缓胃排空的 作用考虑在内 此后, 该研究者继续对这 8 例 T1DM 患者进行了高胰岛素鄄正血糖钳夹试验, 结果发现相较 于生理盐水组,GLP 鄄 1 的使用能够使葡萄糖输注率增 加 20%, 认为 GLP 鄄 1 增加胰岛素敏感性 但该研究者 并未对 GLP 鄄 1 使用后内源性 C 肽水平进行检测 若 GLP 鄄 1 能够刺激一定的内源性胰岛素产生, 并对肝脏 糖代谢产生显著影响, 则对实验结果产生了混杂 与 [16] 此相应,Meneilly 等发现,GLP 鄄 1 并不能增强非肥胖 T1DM 患者体内胰岛素介导的葡萄糖利用, 并认为, 只 有当机体存在胰岛素抵抗时,GLP 鄄 1 促进机体糖利用 的作用才能体现出来 4. 对茁细胞的保护 / 保存作用 : 临床前研究发现, GLP 鄄 1 在 T1DM 早期能够对抗促炎细胞因子 [ 包括干 扰素鄄酌, 白细胞介素鄄 1 茁 ( IL 鄄 1 茁 ) 及肿瘤坏死因子鄄琢 (TNF 鄄琢 )] 的抑增殖作用 [17], 促进茁细胞增殖及胰腺 导管细胞向茁细胞分化 [18], 激活茁细胞抗凋亡通

3 945 路 [18,19], 减轻氧化应激, 改善内皮细胞功能 [20], 与抗 CD 鄄 3 单克隆抗体合用能够促进脱颗粒的茁细胞再次颗粒化, 改善茁细胞功能, 增加胰岛素含量及葡萄糖刺激的胰岛素释放, 改善糖耐量, 逆转 T1DM [21] 并且能够保存新鲜分离人类胰岛的形态与功能, 抑制细胞凋亡 [22] 但在长程 T1DM 患者中, 并不能改善残存茁细胞的功能 [23], 故而更推荐在 T1DM 早期使用 [24] 因为诊断的第 1 年内, 大部分 (82. 9% ) 自身抗体阳性的青少年糖尿病患者仍具有一定的空腹 C 肽水平 ( 逸 ng / ml) [25], 早期进行干预存在延缓甚至逆转残余茁细胞功能丧失的可能 然而,T1DM 动物模型中的研究能否代表 T1DM 患者体内的实际情况, 仍需进一步临床研究 然而, 天然 GLP 鄄 1 在体内经二肽基肽酶 4(DPP 鄄 4) 作用, 很快降解, 半寿期仅约 2 min, 维持其作用需持续静脉或皮下输注, 不仅价格昂贵, 而且十分不便 这促使了两类药物的诞生 : 对 DPP 鄄 4 具有一定抗性的长效 GLP 鄄 1 受体激动剂 ( 或 GLP 鄄 1 类似物, 包括艾塞那肽 利拉鲁肽等, 表 1) 以及 DPP 鄄 4 抑制剂 ( 包括西格列汀 维格列汀等, 表 2), 前者需皮下注射, 后者为口服用药, 这两类药物均能加强肠促胰岛素的作用 二 GLP 鄄 1 受体激动剂 Exendin 鄄 4 是从希拉毒蜥唾液中分离的一种多肽激素, 由 39 个氨基酸残基组成, 与人 GLP 鄄 1 具有 53% 的同源性, 是 GLP 鄄 1 受体 (GLP 鄄 1R) 的强效激动剂, 平 均半寿期为 3. 3 ~ 4 h, 生物效应可持续约 8 h [13] 艾 塞那肽是 Exendin 鄄 4 的化学合成物 在无残余茁细胞 功能的 T1DM 患者中, 强化胰岛素治疗虽然能够改善 血糖控制, 但无法消除餐后血浆胰升糖素水平异常增 高 ; 在维持原胰岛素强化治疗的基础上, 餐前 15 min 加用 Exendin 鄄 4 能够有效降低餐后血糖波动 ( 降低约 90% ), 抑制餐后胰升糖素异常分泌, 延缓胃排空 [26] 1 例同时具有 T1DM(C 肽阴性, 发生 2 次酮症酸 中毒 ) 与 T2DM [ 最初不依赖胰岛素治疗, 体重指数 (BMI)31. 5 kg / m 2 ] 特征的患者, 尽管不断调整胰岛素 治疗方案, 高血糖与低血糖仍频繁交替发生, 控制不佳 (HbA 1C 10. 2% ), 加用艾塞那肽 (10 滋 g,2 次 / d)8 个月 后, 尽管 C 肽水平仍不可测, 但 HbA 1C 降低 2%, 体重 减轻 8 kg(bmi kg / m 2 ), 胰岛素用量减少 10 U, 自 测血糖波动明显减少, 生活质量显著提高 [27] 该案例 中, 艾塞那肽耐受良好, 并且起效较快, 稳定血糖控制 作用突出 [28] 一项前瞻性开放性交叉试验纳入了 16 例血糖 控制良好的长程 T1DM 患者 入组时, 受试者空腹或 刺激后 C 肽浓度逸 0. 1 nmol / L 6 ~ 9 个月后, 尽管 2 组的血糖控制水平相当 [ HbA 1C 艾塞那肽组 (6. 51 依 0. 56)% 对无艾塞那肽组 (6. 64 依 0. 64)%, P = 0. 39], 但相较于无艾塞那肽治疗组, 艾塞那肽治疗组 (2. 5 滋 g,2 次 / d, 逐渐增至 10 滋 g,4 次 / d) 患者体重下降 (4. 1 依 2. 9)kg, 胰岛素用量也显著性降低 [ 艾塞那肽组 干预时间 艾塞那肽 研究设计 干预方法及药物剂量 摇 单次 单盲配对艾塞那肽 (0. 03 滋 g / kg) 摇 8 个月 摇 6 ~ 9 个月 病例报告艾塞那肽 (5 滋 g,bid 至 10 滋 g,bid) 开放性交叉研究摇 摇单次双盲随机对照摇摇 无药物组对艾塞那肽 抗 Tac 单抗 艾塞那肽 + 抗 Tac 单抗 ( 艾塞那肽 : 2. 5 滋 g, Bid 至 10 滋 g, Qid) 艾塞那肽不同剂量组 (1. 25 滋 g 或 2. 5 滋 g) 表 1 摇 样本量 肠促胰素在 1 型糖尿病中的前瞻性研究 病程 ( 年 ) 显著性改善 HbA 1C 胰岛素用量显著减少 体重显著减轻 其他指标 参考文献 摇 8 摇 摇 25 依 4 a 否 否 餐前 15 min 使用, 血糖波动减少 90%, 抑制餐后胰升糖素分泌, 延缓胃排空 [26] 摇 1 摇 摇 18 是 是 是 血糖波动减少, 生活质量改善 [27] 14 摇 摇 依 否 是 是 艾塞那肽延缓胃排空, 但并未 抑制空腹及餐后胰升糖素 ; 并 未改善残余胰岛细胞功能 摇 8 摇 摇 5 依 3. 3 a 是 否 延缓胃排空, 并未抑制胰升糖 素水平 ; 餐后 2 h 血糖曲线下 面积显著降低 利拉鲁肽 摇 1 周 自身对照利拉鲁肽 (0. 6 mg Qd) 14 摇 摇 24 依 4 a 是 否 平均空腹血糖 周平均血糖降 低, 血糖波动减少 摇 24 周 摇 4 周 自身对照利拉鲁肽 ( 增至 1. 8 mg Qd) 部分随机对照摇摇 摇摇注 : a 短期, 终点未测 HbA 1C 利拉鲁肽 ( 第 1 周 0. 6 mg Qd, 后 3 周 1. 2 mg Qd) + 胰岛素对胰岛素 摇 8 摇 摇 24 依 4 是 是 是 平均空腹血糖 周平均血糖降 低, 血糖波动减少 29 C 肽阳性 :3. 7 依 0. 8 C 肽阴性利拉鲁肽组 :17. 3 依 2. 5 C 肽阴性对照组 : 依 1. 6 否 是 是 利拉鲁肽治疗能够缩短患者血糖 <3. 9 mmol / L 的时间 ; 胰岛素用量的减少, 与基线时茁细胞的功能呈正相关 [28] [29] [33] [33] [34]

4 946 中华内分泌代谢杂志 2014 年 11 月第 30 卷第 11 期摇 Chin J Endocrinol Metab, November 2014, Vol. 30, No. 11 干预时间 西格列汀 摇 4 周 研究设计 随机 双盲 交叉 干预方法及药物剂量 表 2 摇 西格列汀 (100 mg / d) 二肽基肽酶 4 抑制剂在 1 型糖尿病中的前瞻性研究 样本量 病程 ( 年 ) 摇 20 组 A:15 依 6; 组 B:20 依 9 显著性改善 HbA 1C 胰岛素用量体重显著显著性减少性减轻 其他指标 是 是 否 显著性降低餐后 2 h 血糖及 24 h 血糖曲线下面积 ; 显著性增加血糖位于正常范围 (4. 4 ~ 7. 7 mmol / L) 的时间 摇 16 周 随机 双盲 对照 西格列汀 (100 mg / d) 125 对照组 :20 依 11; 治疗组 :22 依 11 否 否 否 [44] 摇 24 周 病例系列西格列汀 摇 3 2 ~ 22 是 其中一个病例并未改变 否 [45] 摇 1 年 开式随机对照 西格列汀 (100 mg / d) + 胰岛素对胰岛素 摇 30 治疗组 对照组均为 1. 4 依 0. 2 否 否 否 延缓胰岛功能衰退 [46] 维格列汀摇 4 周 摇 4 周 随机对照双盲交叉 随机对照双盲交叉 维格列汀 (100 mg Bid) 维格列汀 ( 50 mg Bid) 摇摇注 : Qd:1 天 1 次 ; Bid:1 天 2 次 ; Qid:1 天 4 次 摇 依 9. 6 未测 否 未测 餐后胰升糖素浓度显著性降 低 摇 28 组 A:11. 6 依 4. 1; 组 B:10. 4 依 4. 6 是 否 未测 能够显著性降低餐后胰升糖 素水平, 但不抑制机体对低血 糖的反应 参考文献 [43] [48] [49] (0. 48 依 0. 11) U kg -1 d -1 对无艾塞那肽组 (0. 55 依 0. 13)U kg -1 d -1,P = ], 这主要归因于餐前 速效胰岛素用量降低 30% 艾塞那肽耐受良好, 患者 仅仅表现为食欲降低, 低血糖事件发生率也未发生显 著性改变 在胰岛功能较差的青少年 T1DM 患者中, 艾塞那 肽同样也能够减少餐时胰岛素用量, 有效抑制餐后血 糖波动 [29] 艾塞那肽还能促进胰岛移植 T1DM 受者 的胰岛素分泌 [30] 此外, 动物实验显示, T1DM 早期联合使用 Exendin 鄄 4 和免疫调节剂, 能够加强残余胰岛功能的恢 复, 逆转 T1DM [21] [31] Hadjiyanni 等发现,NOD 小鼠 的胸腺 脾脏和淋巴结免疫细胞都能表达 GLP 鄄 1R, 并 且在糖尿病前期开始使用 Exendi 鄄 4 (2 滋 g,2 次 / d)26 周, 能够减少胸腺 CD4 +CD25 +Foxp3 + 调节性 T 细胞 (regulatory T cell,treg), 增加淋巴结中的 CD4+ 及 CD8 + 细胞, 减轻胰岛炎, 延缓糖尿病发病 (P = ) 在 新发 T1DM 的 NOD 小鼠中, 使用 1 个月的 Exendin 鄄 4 能够增加脾脏 CD4+CD25+Foxp3+Treg 细胞, 并且 Treg 的抑制性能有增强的趋势 ; 此外, 相较于生理盐水对照 组,Exendin 鄄 4 治疗组 NOD 小鼠的 IL 鄄 10 产生增加, 但 IL 鄄 2 IL 鄄 4 干扰素鄄酌及 TNF 鄄琢水平无显著变化, 提示 Exendin 鄄 4 治疗可能有将细胞免疫从 Th1 转向 Th2 样 表型的趋势 [32] 这提示, 除调节代谢作用外, 艾塞那 肽可能还具有免疫调节作用, 但其具体机制及其在人 体中的作用仍需进一步探讨 三 GLP 鄄 1 长效类似物 利拉鲁肽是 GLP 鄄 1 的长效类似物, 在 Lys 26 位与一 个 C 鄄 16 游离脂肪酸衍生物结合, 促使利拉鲁肽与血清 白蛋白结合, 降低了肾脏清除率, 也延缓了利拉鲁肽从 注射部位的吸收速度 皮下注射后 10 ~ 14 h, 血浆中药物浓度达到最高, 其半寿期为 11 ~ 13 h [13] 一项研究纳入了 14 例正在进行强化胰岛素治疗 血糖控制良好的 C 肽阴性 T1DM 患者 [33] 受试者加用利拉鲁肽治疗 (0. 6 mg, 1 次 / d)1 周后, 即表现出了明显的血糖控制改善 由持续血糖监控 ( continuous glucose monitoring,cgm) 得到的数据显示, 受试者的平均空腹血糖从 (7. 22 依 0. 56) mmol / L 下降至 (6. 11 依 0. 44)mmol / L (P<0. 01), 周平均血糖浓度从 (7. 64 依 1. 11)mmol / L 下降至 (6. 39 依 0. 67)mmol / L, 血糖浓度的标准差 (SD) 及变异系数 ( CV) 均降低, 显示血糖波动改善 ; 同时基础胰岛素由 (24. 5 依 6) U 下降至 (16. 5 依 6)U(P<0. 01), 餐时胰岛素用量由 (22. 5 依 4)U 下降至 (15. 5 依 4)U(P<0. 01) 其中 8 例患者继续治疗 24 周 ( 利拉鲁肽逐渐增加至 1. 8 mg,1 次 / d) 除了上述指标改善的同时, 患者的 HbA 1C 由 6. 5% 下降至 6. 1% (P = 0. 02), 体重下降 (4. 5 依 1. 5)kg(P = 0. 02) 另一项试验显示, 为期 4 周的利拉鲁肽治疗 ( 第 1 周 0. 6 mg,1 次 / d; 后 3 周 1. 2 mg,1 次 / d) 能够显著性降低 C 肽阳性及 C 肽阴性 T1DM 患者的胰岛素用量及体重, 同时维持或改善 HbA 1C 水平 [34] 值得注意的是, 利拉鲁肽治疗相关的胰岛素用量的减少值, 与基线时茁细胞的功能呈正相关 这也提示在 T1DM 患者中早期使用 GLP 鄄 1 类似物的重要性 该研究还显示, 利拉鲁肽治疗能够缩短患者血糖 <3. 9 mmol / L 的时间, 提示利拉鲁肽并不会增加低血糖发生的几率 一项回顾性研究也证实了利拉鲁肽在 T1DM 患者中的有效作用 [35] 此外, 利拉鲁肽还能降低肥胖 T1DM 患者的平均收缩压, 对伴有代谢综合征的 T1DM 患者显示出良好的保护作用 [36]

5 947 四 DPP 鄄 4 抑制剂的免疫学作用机制 T2DM 患者中的研究显示,DPP 鄄 4 抑制剂抑制胰升糖素的作用弱, 持续时间短, 促胰岛素分泌的作用也并不显著 [13] 尽管 GLP 鄄 1 延缓胃排空及减重的效果已明确,T2DM 患者中的研究却并未显示 DPP 鄄 4 抑制剂对相关指标的影响 [37] 那么,DPP 鄄 4 抑制剂发挥作用是否存在 GLP 鄄 1 非依赖机制呢? DPP 鄄 4 即是 2 型跨膜糖蛋白 CD26, 其胞外部分具有丝氨酸外肽酶活性, 能够灭活某些细胞因子和趋化因子 包括免疫细胞在内的多种类型细胞都能够表达 CD26 CD26 能够为 T 细胞活化提供共刺激信号, 参与 T 细胞在胸腺中的成熟及迁移 记忆分化 [38] T1DM 患者中, 表达 CD26 的 CD4+ 和 CD8 +T 细胞的分化谱发生了改变 [38] 临床前研究显示, 西格列汀能够减轻 NOD 小鼠中胰岛移植物的炎症, 延长移植物的存活, 而这可能与西格列汀抑制脾脏 CD4+T 细胞向胰岛茁细胞归巢有关 [39] 进一步研究显示, 尽管 DPP 鄄 4 抑制剂及 GLP 鄄 1 都具有免疫调节功能, 但其作用的细胞亚群并不完全相同 体外实验发现, 西格列汀能够有效抑制可溶性 DPP 鄄 4 (sdpp 鄄 4) 诱导的脾脏 CD4+T 细胞迁移,GLP 鄄 1 和 GIP 能够抑制淋巴结 CD4+T 细胞的迁移, 但对脾脏 CD4+T 无作用 将各亚群进行不同的标记后输注到 NOD 小鼠中, 发现 sdpp 鄄 4 反应性细胞和 GLP 鄄 1 非反应性细胞能够选择性浸润胰岛 [40] 说明 DPP 鄄 4 能够通过肠促胰素依赖性和非依赖性机制对机体进行免疫调节 值得注意的是, 无论是 sdpp 鄄 4 还是 GLP 鄄 1, 都只是对上述细胞亚群中的一小部分细胞有调节作用 淋巴细胞表面膜结合的 DPP 鄄 4 以二聚体形式存在, 介导细胞之间的相互作用 ; 而细胞间的相互作用涉及到细胞外纤连蛋白的参与 sdpp 鄄 4 能够破坏这种作用, 形成四聚体结构, 导致构象改变, 激活细胞内信号通路, 产生促迁移信号 [40] 此外,DPP 鄄 4 可能灭活介导造血干细胞向胸腺迁移的趋化因子, 导致胸腺 CD4+CD25+Foxp3+ Treg 产生减少, 参与促进 T1DM 中效应免疫细胞和调节免疫细胞之间的失衡 DPP 鄄 4 抑制剂治疗使新发 T1DM 的 NOD 小鼠胰岛炎症减少, 茁细胞增殖增多, 外周血 CD4 + CD25 + Foxp3 + Treg 比例增加, 血浆中 GLP 鄄 1 和 TGF 鄄茁浓度增高 ; 能够逆转新发 T1DM [41] 在分离的人类胰岛中,DPP 鄄 4 抑制剂也能够对茁细胞的功能和存活产生保护作用 [42] 五 DPP 鄄 4 抑制剂的临床应用一项随机 双盲 交叉的先导试验在 20 例成人 T1DM 患者中对西格列汀疗效进行了为期 4 周的研究 结果显示, 西格列汀 (100 mg / d) 能够减少餐时胰岛素用量, 并显著改善血糖控制, 但效果并不突出 [ 平 均血糖浓度降低 0. 6 mmol / L,P = ;HbA 1C 降低 (0. 27 依 0. 11)%,P = ] [43] 后期扩大样本 ( n = 125), 延长试验时间 (16 周 ), 治疗组与对照组按 1 颐 1 的比例进行随机双盲平行研究, 西格列汀却对 T1DM 患者的胰岛素用量 血糖控制并无显著性影响, 而仅仅在 C 肽阳性 T1DM 亚群中显示出降低血糖趋势, 该趋势并无统计学意义 [44] 然而, 在 3 例完全丧失内源性胰岛素分泌功能的糖尿病患者 ( T1DM T2DM 及兼具两型患者各一 ) 中, 为期 24 周的西格列汀治疗 (25 ~ 50 mg / d) 能够减少胰岛素或口服降糖药用量, 有效改善血糖控制 ( HbA 1C 降低 1% ~ 2. 2% ) [45] 由此可见, 西格列汀在 T1DM 患者中的疗效仍需扩大样本量, 延长研究期限, 进一步探索 肠促胰素在 LADA 患者中的研究十分少见 本课题组在 30 例新近发生 T1DM 的患者中进行为期 1 年的开放性随机对照试验表明, 与单用胰岛素治疗相比, 胰岛素加用西格列汀 (100 mg / d) 能够保存茁细胞功能, 差异具有显著性 [46] 一项为期 2 年的关于利拉力汀 ( 另一种 DPP 鄄 4 抑制剂 ) 在 LADA 患者中的研究显示, 利拉力汀治疗能够延缓 LADA 患者中 C 肽水平的下降 [47] 这些研究提示在 T1DM 患者中早期使用肠促胰素能够将其对胰岛茁细胞的保护作用发挥至最大, 进一步优化其对代谢的控制作用 与 GLP 鄄 1 类似, 维格列汀也能够抑制 C 肽阴性 T1DM 患者餐后胰升糖素的升高, 说明该作用是茁细胞非依赖性的 [48] 重要的是, 维格列汀对胰升糖素的抑制作用是血糖依赖性的, 低血糖状态下, 西格列汀并不会抑制低血糖对抗调节激素 ( 包括胰升糖素 儿茶酚胺类激素 皮质醇等 ) 的分泌 [49] 正是这种血糖依赖性的特点, 体现了肠促胰素的优势, 较现有治疗而言, 更符合生理状况, 具有广阔的应用前景 六 展望尽管已在 T2DM 中得到深入研究及广泛应用, 肠促胰素在 T1DM 中的研究仍相对较少 T2DM 及 T1DM 发病机制及病理变化不尽相同, 而临床前及临床研究均显示出肠促胰素对于 T1DM 患者在降低餐后血糖 减少血糖波动以及改善胰岛功能方面的优势, 使得进一步深入研究成为必要 目前尚缺乏此方面的长期深入的临床研究, 基于肠促胰素的治疗在 T1DM 糖尿病中应用的疗效和安全性尚需大规模临床研究证实 参摇考摇文摇献 [1] Xu Y, Wang L, He J, et al. Prevalence and control of diabetes in Chinese adults[j]. JAMA, 2013,310:948 鄄 959. [2] Ghazi T, Rink L, Sherr JL, et al. Acute metabolic effects of exenatide

6 948 中华内分泌代谢杂志 2014 年 11 月第 30 卷第 11 期摇 Chin J Endocrinol Metab, November 2014, Vol. 30, No. 11 in patients with type 1 diabetes with and without residual insulin to oral and intravenous glucose challenges[j]. Diabetes Care, 2014,37:210 鄄 216. [3] Kielgast U, Holst JJ, Madsbad S. Antidiabetic actions of endogenous and exogenous GLP 鄄 1 in type 1 diabetic patients with and without residual beta 鄄 cell function[j]. Diabetes, 2011,60:1599 鄄 [4] Greenbaum CJ, Prigeon RL, D 忆 Alessio DA. Impaired beta 鄄 cell function, incretin effect, and glucagon suppression in patients with type 1 diabetes who have normal fasting glucose[ J]. Diabetes, 2002,51: 951 鄄 957. [5] Dupre J. Glycaemic effects of incretins in type 1 diabetes mellitus: a concise review, with emphasis on studies in humans[ J]. Regul Pept, 2005,128:149 鄄 157. [6] Creutzfeldt WO, Kleine N, Willms B, et al. 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