Microsoft PowerPoint - 抗癫痫药-2009-李卫东

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榆通
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1 Chapter 14 Antiepileptic and anticonvulsive drugs 抗癫痫药和抗惊厥药 1 抗癫痫药 Antiepileptic drugs 北京大学医学部药理学系李卫东 2009 年 9 月癫痫 Epilepsy 是大脑神经元突发性异常放电导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病 A disorder characterized by recurrent episodes of paroxysmal ( 阵发的 )brain) dysfunction due to a sudden, disorderly, and excessive neural discharge 癫痫的两个基本特征反复性和发作性 Incidence 30 to 60 per 100,000 persons have epilepsy Common in very young children 60 percent completely controllable; 25 percent can reduce severity Patients with epilepsy in China are about as many as 8 million Causes of Epilepsy Head Trauma Fever Infection Tumor in brain Parasites in brain Brain vascular malformations Metabolic disorder Toxins (lead poisoning ) Medications 癫痫发病特点 1. 发作时, 脑灰质神经元群过度放电过度放电局部病灶神经元同时去极化, 发生高频阵发同步爆发式放电 2. 病灶的异常放电向周围正常组织扩散, 致更广泛的脑组织兴奋, 引起癫痫发作的临床表现, 出现惊厥症状 3. 有运动感觉植物神经功能植物神经功能和精神方面异常 1

癫痫的分类 ( 一 ) 原发性癫痫 : 又称真性或特发性或隐原性癫痫其真正的原因不明虽经现代各种诊查手段检查仍不能明确 ( 二 ) 继发性癫痫 : 又称症状性癫痫指能找到病因的癫痫见上述常见病因根据发作情况可分为大发作小发作精神运动性发作局限性发作和复杂部分性发作 Generalized

to infection, metabolic disorder or trauma In older individuals, usually due to trauma or tumor grand mal and status epileptics 癫痫持续状态大发作反复发生, 间歇期甚短, 持续抽搐和昏迷

Over 50 percent go into remission after adolescence Simple partial seizures 单纯性部分发作 Localized seizure disorder which lasts a few minutes and is characterized by

2 癫痫的分类 ( 一 ) 原发性癫痫 : 又称真性或特发性或隐原性癫痫其真正的原因不明虽经现代各种诊查手段检查仍不能明确 ( 二 ) 继发性癫痫 : 又称症状性癫痫指能找到病因的癫痫见上述常见病因根据发作情况可分为大发作小发作精神运动性发作局限性发作和复杂部分性发作 Generalized Tonic-Clonic Seizures 全身性强直 - 阵挛性发作 Person stiffens, falls, and convulses, losing consciousness EEG abnormal in more than 2/3 of cases Cause in young children due to infection, metabolic disorder or trauma In older individuals, usually due to trauma or tumor grand mal and status epileptics 癫痫持续状态大发作反复发生, 间歇期甚短, 持续抽搐和昏迷 Absence Seizures 失神发作 ( 小发作 ) Temporary lapse of consciousness that starts and ends abruptly Usual age of onset is 3 to 12 years old High genetic predisposition Over 50 percent go into remission after adolescence Simple partial seizures 单纯性部分发作 Localized seizure disorder which lasts a few minutes and is characterized by motor or sensory phenomena in a hand, arm or body part Seizure moves sequentially from one area to another on the same side of the body Most frequent between years of age 2

3 Complex partial seizures 复杂性部分发作 Also called psychomotor or temporal lobe seizures Individual loses awareness Repetitive motor behaviors occur Last 1 to a few minutes Symptoms includes confusion, irritability Causes: Genetic predisposition, prenatal trauma, brain lesions Partial with Secondarily Generalized Tonic-clonic clonic Seizures 继发强直阵挛性部分性发作 Sometimes partial seizures develop into full body seizures Usually this is when they are uncontrollable The reasons for falling sickness 向脑内注射谷氨酸可诱发异常高频放电 ; 向脑内注射 GABA A 受体拮抗剂可诱发异常高频放电提示 : 癫痫发作与脑内谷氨酸 ( 兴奋性氨基酸 ) 和 GABA( 抑制性氨基酸 ) 失平衡有关 History of antiepileptic drugs 1912 年发现苯巴比妥 1938 年发现苯妥英两种传统药物一直应用至今 1964 年发现了丙戊酸钠近 20 余年, 合成很多新药物, 但仍停留在对症治疗水平 Antiepileptic drugs 1 manner of action 1 Inhibit local discharge 2 Inhibit firing around diffuse 直接抑制病灶神经元过度放电 ( 特别是抑制持久高频反复放电 sustained high frequence repetitive firing, SHRF) 提高正常脑组织的兴奋阈, 减弱病灶兴奋的扩散, 防止癫痫复发 Action mechanisms of antiepileptic drugs 1 Increasing function of GABA 2 Interfere Na + K + Ca 2+ channel 增强 GABA 介导的抑制性突触传递功能阻滞离子通道 :Na: + Ca 2+ K + 3

苯妥英 (phenytoin) 大仑丁 Dilantin NH C C C N ONa O CLINICAL USE PHARMACOKINETICS 1.. 口服吸收良好, 肌内注射吸收不规则, 起效慢 2.. 有效血药浓度 10-20 20μg/ml 3. 被肝微粒体酶代谢, 剂量过大可使酶饱和, t1/2 延长 1.

4 苯妥英 (phenytoin) 大仑丁 Dilantin NH C C C N ONa O CLINICAL USE PHARMACOKINETICS 1.. 口服吸收良好, 肌内注射吸收不规则, 起效慢 2.. 有效血药浓度 μg/ml 3. 被肝微粒体酶代谢, 剂量过大可使酶饱和, t1/2 延长 1. 抗癫痫 : 抗大发作, 精神运动型发作首选, 部分性发作次之,iv, 治疗癫痫持续状态但对小发作无效, 甚增加发作次数 2.. 治疗中枢性疼痛综合征及外周神经痛 ( 三叉神经坐骨神经舌咽神经痛 ) 3.. 抗心律失常 : 室性, 特别是强心苷中毒 ( 首选 ) 作用特点 Relationship between Phenytoin Daily Dose and Plasma Concentration In 5 Patients 1 起效慢一次给药后约 12 小时血浆达峰浓度, 连续服用的治疗量 6-10 天达稳态血浓 2 个体差异大, 制剂生物利用度显著不同 ( 硫酸钙 - 乳糖事件 ) 有条件最好在临床药物监控下给药, 剂量个体化 3 治疗量下不产生中枢抑制 ( 与巴比妥类不同 ), 治疗期间不影响病人学习工作, 不影响智力发育 Plasma Concentration (mg/l) time (min) MECHANISMS OF ACTION 1 膜稳定作用 : ( 各种组织可兴奋膜 : 如中枢外周神经元, 心肌细胞 ) 阻断 Na + 通道, 减慢电压依赖性 Na + 通道由失活态恢复到静止态的速率, 减少 Na + 内流对抗持久高频反复放电 (SHRF) 阻断 Ca 2+ 通道, 抑制 Ca 2+ 内流, 降低膜兴奋性, 阻止病灶放电向正常组织扩散 2 增强 GABA 的作用 GABA 再摄取, 诱导 GABA 受体增生, 使 Cl - 内流增加致超极化, 可抑制异常高频放电的发生和扩散 UNWANTED EFFCTS 1.. 局部刺激 : 齿龈增生 2. 神经系统反应 >20μg/ml 共济失调 ; >40μg/ml 精神错乱 ; >50μg/ml 昏迷 4

5 UNWANTED EFFCTS 3.. 过敏反应 4. 肝药酶诱导剂 Vit D 代谢加速低钙血症, 同时也加速多种药物代谢 5.. 巨幼红细胞性贫血 6.. 其他致畸心律失常最大电休克惊厥实验 maximal electoshock seizure test (MES) 动物 : 小鼠或大鼠兔用角膜或耳电极通以 5-6 倍惊厥阈值强度的交流电, 引起惊厥发作惊厥过程分为 : 潜伏期 - 强直期 - 阵挛期 - 惊厥后抑制期观察指标 : 后肢强直性惊厥出现与否, 若用药后不再出现此期, 示有抗 MES 作用苯巴比妥 (Phenobarbital) 又名 : 鲁米那由于化构含有苯基, 可选择性作用大脑皮层运动区而具有抗癫痫作用对大发作好, 可作首选药之一 ; 对精神运动性发作, 部分发作有效, 可用于癫痫持续状态但对小发作无效本品中枢抑制作用较强, 不作长期维持用药 Mechanisms 抑制 Na + 内流和 K + 外流, 抑制神经元形成 SHRF, 可阻止病灶神经元放电及冲动扩散 ; 高浓度对 Ca 2+ 通道有阻断作用 ; 与大分子复合物上的巴比妥受点结合, 加强 GABA 的抑制效应 ; 对谷氨酸激活 AMPA(α- 氨基羟甲基恶唑丙酸 ) 受体有对抗作用扑米酮 primidone 卡马西平 carbamazepine ( 酰胺咪嗪 ) N CONH3 在体内代谢为活性产物苯巴比妥和 PEMA( 苯乙基丙二酰胺 ) 对大发作及除小发作外的其它类型发作疗效好与卡马西平合用效果好, 但与苯巴比妥合用不合理且可增加毒性之前用于治疗三叉神经痛,20 年前在欧美开始用于治疗癫痫为有效的广谱抗癫痫药对精神运动性发作, 大发作效好 ( 首选之一 ), 对小发作效差对锂盐无效的躁狂症有效, 对中枢性疼痛症 ( 三叉神经痛舌咽神经痛 ) 其疗效优于苯妥英钠 5

6 Mechanisms of action 与苯妥类钠相似, 治疗浓度阻滞 Na + Ca 2+ 通透性, 提高放电兴奋阈值, 也可阻止放电扩散提高脑内 GABA 浓度增强其突触后抑制作用 Untoward reaction 头昏眩晕眼球震颤, 共济失调本品治疗浓度与中毒浓度较接近, 甚至重叠严重不良反应有骨髓抑制过敏反应 ( 肝损伤 ) 心律失常等有条件监测血浓, 调整剂量拉莫三嗪 (lamotrigine) Mechanisms: 似于苯妥英卡马西平 ( 减慢电压依赖性 Na + 通道复活速率 ) 抑制病灶的异常放电 Clinical application: 多与其它抗癫痫药物合用, 治疗难治性癫痫 Attention: 与苯妥英苯巴比妥卡马西平合用时应逐渐加量 ; 与丙戊酸钠合用时剂量应减半乙琥胺 ethosuximide 对抗戊四唑致惊作用, 提高电惊厥阈值用于小发作, 首选 Mechanisms of action: 已知丘脑神经元的电压调节钙电流 T- Ca 2+ 电流为小发作的起动电流, 与小发作时丘脑出现 3Hz 异常放电有关乙琥胺对 Ca 2+ 电流有选择性阻断作用, 减弱 T 电流, 抑制 3Hz 异常放电 H 5 C 2 CH C C O H 3 C C NH O 丙戊酸钠 sodium valproate 广谱抗癫痫药, 尤其对小发作好, 但有肝毒性机制 (1) 阻断电压依赖性 Na + 通道, 阻断 SHRF 产生 (2) 增强脑内 GABA 功能丙戊酸钠 CH3 CH (3) 抑制 GABA 的再摄取脱羧酶 GABA-T/ 琥珀酸半醛还原酶谷氨酸 GABA 琥珀酸半醛 CH2 CH2 CH COONa CH 2 CH 2 苯二氮类 R1 R 2 N C C R 3 C N R 4 地西泮 : 癫痫持续状态首选 (10mg/ 次,iv), 氯硝西泮 : 为广谱抗癫痫药对小发作肌阵挛发作和不典型小发作疗效好静注用于持续状态 R 7 R`2 Other Drugs Topiramate ( 托吡马特 ); multiple mechanisms of action (Na channel block, GABA enhancement like BZD, antagonist at AMPA subtype of glutamate receptors Felbamate ( 非尔氨酯 ); multiple mechanisms: Na channel block; modulates glutamate transmission interacts with glycine site. Serious hematological and hepatic toxicities epalons( 依帕隆 ); Epalons facilitate GABA activity. They are devoid of hormonal action 6

7 抗癫痫药物应用的一般原则一正确选药根据癫痫发作类型合理选药大发作苯妥英钠卡马西平苯巴比妥等癫痫持续状态地西泮首选 (iv( iv) 精神运动性发作卡马西平苯妥英钠等小发作乙琥胺 ( 首选 ) 丙戊酸钠硝西泮等二长期规律用药大发作减药过程至少需 1 年, 失神性发作 6 个月, 少数病人需终身用药 ; 要长期规律服药, 以保证有效药物浓度三剂量个体化从小量开始, 逐渐加量, 直至完全控制发作而无毒性反应为止许多药物需连用数日方能达 Css,, 故增量不宜太急根据血药浓度和临床指征每隔 1 周调整一次剂量四关于停药换药治疗过程中, 不宜随便更换药物, 如因药物毒副作用需更换时, 应采取逐渐过渡的方法, 先在原药基础上加用新药, 而后逐渐减少原药至完全停用, 以免出现癫痫持续状态五关于毒副作用大多数抗癫痫药物在长期应用中, 可致粒细胞减少, 注意定期查血相, 有少数患者可出现过敏反应, 肝肾损伤等, 要认真观察并及时处理癫痫治疗的其他方法 1, 迷走神经刺激术 (VNS): 适于局部性癫痫, 伴或不伴继发性的全身性癫痫发作 ; 2, 前颞叶切除术 ( ATL ): 适用于复杂部分发作或继发性全身发作三种以上的药物增加到极量仍不能控制, 致痫部位在一个颞叶者 ; 3, 脑电生物反馈技术 : 难治性癫痫患者用自己脑电波的功率玩电子游戏, 从而调整患者的脑电波 2 抗惊厥药 Anticonvulsants 惊厥 (Convulsion) It may be accompanied by one or more of the following symptoms: falling; muscle spasms; drooling or frothing at the mouth, loss of bladder or bowel control, a temporary halt in breathing 常用药巴比妥类水合氯醛硫酸镁苯二氮类硫酸镁 (magnesium sulfate) 口服 : 不易吸收, 有利胆泻下作用注射 : 抑制 CNS 和骨骼肌松弛 ( 抗惊 ) 抑制心肌扩张外周血管 ( 降压 ) 作用原理 : 1) Mg 2+ 是中枢 NMDA(N- 甲基 -D 门冬氨酸 ) 受体 ( 为谷氨酸受体亚型 ) 的抑制性因子, 调节 NMDA 受体的功能 2)Mg 2+ 拮抗 Ca 2+ 的作用, 减少运动神经末梢 Ach 的释放, 使骨骼肌松弛 7

8 Clinical Usage 注射 ( 肌注静注静点 ) 用于治疗子痫 ( 可全面缓解症状, 止痉降压和抑制子宫兴奋 ) 破伤风引起的惊厥和新生儿抽搐等用于高血压危象先兆流产输尿管结石胆道蛔虫症及胆绞痛和胃肠道痉挛疼痛的辅助性治疗补充 Mg 2+ 也可用于防治洋地黄中毒引起的心律失常和其他心律失常也可用于心衰心肌梗死等辅助治疗 Attention 安全范围小, 过量可引起呼吸抑制血压骤降心动过缓和传导阻滞等, 甚至死亡注射随时检查腱反射 ( 呼吸抑制的先兆 ) 过量立即进行人工呼吸并缓慢静脉注射氯化钙或葡萄糖酸钙 THE END 8

第10章局部麻醉药（local anaesthetics)

第10章局部麻醉药（local anaesthetics) 第十三章抗癫痫药和抗惊厥药癫痫 (epilepsy): 大脑神经元异常放电, 向周围扩散, 所引起短暂中枢神经系统功能失常, 慢性脑部疾病癫痫属神经科常见疾病, 发病率较高临床表现 : 突发短暂反复发作 ; 运动感觉意识行为和自主神经等不同程度的障碍病理基础 : 大脑皮质病灶神经元的异常放电脑部存在病灶, 异常高频放电, 病灶所处部位, 放电侵犯区域大小, 决定临床发作类型及症状轻重