第10章局部麻醉药 (local anaesthetics)

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1 第十三章 抗癫痫药和抗惊厥药 癫痫 (epilepsy): 大脑神经元异常放电, 向周围扩散, 所引起短暂中枢神经系统功能失常, 慢性脑部疾病 癫痫属神经科常见疾病, 发病率较高 临床表现 : 突发 短暂 反复发作 ; 运动 感觉 意识 行为和自主神经等不同程度的障碍

2 病理基础 : 大脑皮质病灶神经元的异常放电 脑部存在病灶, 异常高频放电, 病灶所处部位, 放电侵犯区域大小, 决定临床发作类型及症状轻重 原发性 :( 病因未明 ) 继发性 : 脑瘤 脑寄生虫 脑血管畸形 脑外伤所致

3 正常脑细胞 异常高频放电 病灶 药物作用 抑制放电 稳定膜 抑制放电扩散 ( 主要的 )

4 1. 部分性发作 仅限于一侧大脑的某一部分 ⑴ 单纯部分性发作又称局灶性癫痫 多无意识障碍 : 1 运动症状, 如口角 眼睑 手指和足趾等局部重复动作 ; 2 特殊感觉症状, 如麻木感 针刺感和幻觉等 ; 3 自主神经症状 ; 4 精神症状

5 ⑵ 复杂部分性发作又称精神运动性发作, 伴有意识障碍, 即对环境接触不良, 对别人言语无反应, 做出无意识动作和搓手 抚面等, 事后不能回忆 ⑶ 部分性发作继发为全面性强直阵挛性发作, 又称为先兆

6 2. 全身性发作 两侧大脑半球自开始同时受累, 意识障碍 ⑴ 失神性发作以意识障碍为主 典型发作 ( 小发作 ): 意识丧失, 突然发生和突然停止, 一次发作持续 5~30s, 清醒后对发作无记忆 非典型发作 : 意识障碍的发生和休止比典型者缓慢 ; 肌张力改变则较明显

7 ⑵ 强直阵挛性发作 ( 大发作 ), 意识丧失和全身强直性, 最后阵挛性抽搐. 开始到恢复 5~10min 癫痫持续状态 : 一次发作持续 30min 以上或连续多次发作, 发作间期意识或神经功能未恢复至通常水平 ⑶ 肌阵挛性发作 : 突然 短暂 快速的肌肉收缩, 可能遍及全身, 也可能限于面部 躯干或者肢体

8 第一节抗癫痫药 抗癫痫药 (antiepileptic drugs) 发展较慢, 自 1912 年发现苯巴比妥后, 直到 1938 年才发现苯妥英 两种传统药物一直应用至今 1964 年发现了丙戊酸钠 近 20 余年, 又合成了很多新的药物, 仍停留在对症治疗水平

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11 苯妥英纳 (phenytoin sodium) 大仑丁 (dilantin)*** 1. 起效慢, po 约 12h 达峰浓, 6~10d 达稳态 2 个体差异大, 吸收慢不规则, 不同制剂生物利用度显著不同 肝药酶诱导剂 3 治疗量, 不产生中枢抑制 ( 与巴比妥类不同 ) 过量, 致兴奋, 不影响学习工作 智力发育 4 60%~70% 经肝药酶代谢为无活性衍生物 >10μg/ml, 零级动力学消除,t 1/2 约 20~60h <10μg/ml, 一级动力学消除,t 1/2 约 6~24h 个体间差异较大, 血药浓度监测, 合理用药

12 作用机制 1 膜稳定作用, 稳定膜电位, 降低兴奋性 ( 如神经元 心肌细胞 ) 阻止病灶放电向正常组织扩散 阻滞高频异常放电神经元的 Na + 通道, 抑制 Na + 内流, 抑制其高频反复放电, 对正常的低频放电并无明显影响 抑制 L- N- 型 Ca2+ 通道, 抑制 Ca2+ 内流 大剂量, 抑制 K+ 内流, 延长动作电位时程和不应期 2 高浓度增强中枢 GABA 功能 ( 抑制 GABA 再摄取, 诱导 GABA 受体增生 ) 使 Cl- 内流, 出现超极化, 抑制高频放电

13 临床应用 : 1 癫痫强直阵挛性发作 ( 大发作 ) 首选药, 对复杂部分性发作和单纯部分性发作有一定疗效, 对失神发作 ( 小发作 ) 无效 ( 兴奋小脑, 可诱发 ) 2 治疗外周神经痛 : 三叉神经 坐骨神经 舌咽神经痛 ( 机理 膜稳定作用 ) 其神经元放电与癫痫有相似的发作机制 感觉通路神经元在轻微刺激下即产生强烈放电, 引起剧烈疼痛 苯妥英钠能使疼痛减轻, 发作次数减少 3 抗心律失常室性, 特别是强心苷中毒 ( 首选 )

14 不良反应 1. 局部刺激碱性较强, 对胃肠道有刺激性宜饭后服, 静脉注射易引起静脉炎 2. 长期用药可致牙龈增生, 为胶元代谢改变引起结缔组织增生的结果 注意口腔卫生, 经常按摩牙龈, 可防止或减轻 一般停药 3~6 个月后可恢复 3. 神经系统反应 : >20μg/ml 眼球震颤 >30μg/ml 小脑前庭系统功能障碍 ( 共济失调 ) >40μg/ml 可引起精神改变 >50 μg/ml 时以上出现严重昏睡以至昏迷

15 4. 造血系统反应 : 药后 1~3 周 巨幼细胞性贫血 : 抑制二氢叶酸还原酶叶酸吸收及代谢障碍, 补充甲酰四氢叶酸 过敏反应 : 皮疹亦较常见 粒细胞缺乏 血小板减少 再生障碍性贫血 应定期作血常规和肝功能检查 5. 其他偶见男性乳房增大 女性多毛 皮疹等 妊娠早期用药偶致畸胎 静脉注射过快时, 可致心律失常 心脏抑制和血压下降, 宜在心电图监护下进行

16 药物相互作用 苯妥英钠为肝药酶诱导剂, 能加速多种药物代谢而降低药效 卡马西平能降低苯妥英钠的血浓度, 苯妥英钠也能降低卡马西平的血浓度

17 苯巴比妥 ** 药理作用 镇静 催眠 抗颠痫 降低病灶内细胞膜兴奋性, 抑制病灶异常高频放电 提高病灶周围正常组织的兴奋阈值, 限制癫痫病灶异常放电的扩散 作用于 GABA A 受体, 增加 Cl - 电导, 使膜超极化, 降低兴奋性 ; 还可减少兴奋性递质的释放 为癫痫强直阵挛性发作首选药之一, 另外对复杂部分性发作也有效

18 卡马西平 (carbamazepine) 酰胺咪嗪 *** 1. 对癫痫复杂部分性发作首选药 ; 对癫痫强直阵挛性发作和单纯部分性发作也有一定疗效 主要抑制神经细胞膜对 Na + 的通透性 2. 外周神经痛如三叉神经痛和舌咽神经痛, 其疗效优于苯妥英钠 3. 对防治躁狂抑郁有一定疗效

19 不良反应 用药早期可出现多种不良反应, 如头昏 眩晕 恶心 呕吐和共济失调等, 亦可有皮疹和心血管反应 但一般并不严重, 不须中断治疗, 一周左右逐渐消退 少见而严重 : 包括骨髓抑制 ( 再生障碍性贫血 粒细胞 血小板减少 )

20 丙戊酸钠 sodium valproate*** 失神性发作疗效最好 ( 首选之一 ), 强于乙琥胺 强直阵挛性发作和难治性癫痫也有一定疗效 抑制电压敏感性 Na + 通道 抑制 GABA 转氨酶活性 ( 代谢 ), 增强谷氨酸脱羧酶活性 ( 合成 ), 脑内 GABA 含量增高 不良反应轻微而短暂, 治疗早期多见恶心 呕吐 嗜睡 震颤和脱发等 严重毒性为肝脏损害, 肝脏毒性, 一般不做首选 用药期间定期检查肝功能

21 乙琥胺 ehosuximide* 仅对失神发作有效, 为首选药 选择性阻滞丘脑神经元 T 型 Ca 2+ 通道有关 常见副作用为嗜睡 眩晕 呃逆 食欲不振和恶心呕吐等 偶见嗜酸性白细胞减少和粒细胞缺乏症

22 奥卡西平 为卡马西平的 10- 酮基的结构类似物, 为前体药物, 在体内代谢为有活性的 10- 羟基代谢物 与阻断电压依赖钠通道有关, 稳定细胞膜抑制放电, 降低突触传递的兴奋性, 还可使钾内流增加 疗效与卡马西平类似, 不良反应较少

23 加巴喷丁 gabapentin 抗癫痫机制可能与改变 GABA 代谢有关 主要用于癫痫单纯部分性和复杂部分性发作 不良反应有嗜睡 头晕 运动失调和疲劳等

24 拉莫三嗪 lamotrigine 阻断 Na + 通道, 并减少谷氨酸的释放 癫痫单纯部分性 复杂部分性及失神性发作 托吡酯 topiramate( 妥泰 ) 钠通道, 提高 GABA 激活 GABA A 受体的频率, 从而加强 GABA 诱导氯离子内流的能力, 表明托吡酯可增强抑制性神经递质作用, 用于伴有和不伴有继发性全身发作的部分癫痫发作的辅助治疗

25 非氨酯 felbamate 提高惊厥阈, 单用或合用治疗部分性癫痫发作, 也可合并用药治疗失神性发作和强直阵挛性发作 氨己烯酸 vigabatrin 该药抑制 GABA 转氨酶, 使脑内 GABA 浓度增高 临床用于复杂性部分性发作 婴儿痉挛,West 综合征

26 抗痫灵 antiepilepsirin 机制可能与升高脑内 5-HT 含量有关, 可促进 5- HT 合成和释放 广谱抗癫痫药, 对各型癫痫均有不同程度的疗效, 主要对强直阵挛性发作效果好 发挥作用时不产生精神抑制

27 苯二氮卓类 氯硝西泮 : 用于各型癫痫, 特别是癫痫失神性发作和肌阵挛性发作 地西泮 : 癫痫持续状态首选药 硝西泮 : 失神性发作 ( 小发作 ) 氯巴占 (clobazam, 氧异西泮 ) 抗癫痫谱较广, 可用于对其他抗癫痫药无效的各种癫痫发作, 尤其对失神性发作和肌阵挛性发作疗效突出

28 一 正确选药 抗癫痫药物应用的一般原则 正确选药来源于正确诊断 临床类型 ( 症状特点 脑电图 ) 大发作 苯妥英钠 卡马西平 苯巴比妥等 癫痫持续状态 地西泮首选 (iv) 精神运动性发作 卡马西平 苯妥英钠等 小发作 乙琥胺 ( 首选 ) 丙戊酸钠 硝西泮等

29 二 长期 规律用药抗癫痫病药物治疗, 目前仍是一种对症治疗, 用药时可控制症状, 停药后症状复发, 甚至恶化, 导致癫痫持续状态 一般说, 大发作减药过程至少需要 1 年, 失神性发作 6 个月, 有少数病人需终身用药, 要长期规律服药, 以保证有效药物浓度

30 三 剂量个体化 抗癫痫药物的有效剂量个体差异很大, 一般先由小量开始, 逐渐加量, 直至完全控制发作而无毒性反应为止 在急诊情况下, 开始可用负荷量 由于许多抗癫痫药需要连用数日才能达稳态血浓, 故增量不宜太急 根据血药浓度和临床指征每隔 1 周调整一次剂量 四 关于停药换药癫痫治疗过程中, 不宜随便更换药物, 如因药物毒副作用更换时, 应采取逐渐过渡的方法, 先在原药基础上加用新药, 而后逐渐减少原药至完全停用, 以免出现癫痫持续状态 五 关于毒副作用大多数抗癫痫药物在长期应用中, 可致粒细胞减少, 注意定期查血相, 有少数患者可出现过敏反应, 肝 肾损伤等, 在治疗过程中, 要认真观察, 及时处理

31 第二节抗惊厥药 惊厥是各种原因引起的中枢过度兴奋的一种症状, 表现全身骨骼肌不自主的强烈收缩 小儿高热 破伤风 癫痫大发作 癫痫持续状态 子痫和中枢兴奋药中毒等 常用药物 : 巴比妥类 水合氯醛 地西泮 (iv)

32 硫酸镁 (magnesium sulfate) 特点 : 给药途径不同, 作用性质 用途不同 镁离子 (Mg 2+ ): 细胞内重要的阳离子, 是磷酸盐转移酶和需要 ATP 参加的酶的辅基或激活剂 体内的镁约 50% 以难溶形式存在于骨中, 5% 以 Mg 2+ 存在于细胞内

33 药理作用与临床应用 1. 口服下泻利胆 2. 注射 1) 中枢神经系统 : 镇静和抗惊厥作用, 与增加细胞外液 Mg 2+ 有关 2) 抗惊厥作用 : 箭毒样骨骼肌松弛作用 3) 心血管系统 : 血管扩张, 血压下降, 主要用于高血压危象 3. 局部外用 50% 高渗溶液湿敷消炎消肿

34 1. 抑制中枢神经的作用 机制 2.Mg 2+ 与 Ca 2+ 性质相似, 可特异性地竞争 Ca 2+ 结合部位, 抑制 ACh 释放, 降低 ACh 致运动终板去极化作用和降低骨骼肌的兴奋性, 从而阻断神经肌肉接头的传递过程 过量可引起呼吸抑制 腱反射消失 心脏抑制 血压骤降甚至死亡 静脉缓慢注射氯化钙可立即消除 Mg 2+ 的作用

35 机制 特点 应用 苯妥英钠 膜稳定作用 抑制扩散 大发作 部分性发作 精神 肝药酶诱导剂 运动性发作 ; 小发作无效 苯巴比妥 增强 GABA; 阻断 Ca 2+ 摄取 抑制放电及扩散肝药酶诱导剂 大发作 持续性发作 精神运动性发作 乙琥胺 阻断丘脑神经元 T-Ca 2+ 通道 小发作 ; 对其他癫痫无效 地西泮 增强 GABA; 提高 K + 电导 癫痫持续状态 卡马西平 丙戊酸钠 阻滞 Na + 通道 增强 GABA 抑制 Na + L-Ca 2+ 肝药酶诱导剂抗躁狂 肝损 广谱 ( 精神运动性发作 ); 三叉神经痛广谱

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