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航窦
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1 2006 年第 26 卷有机化学 Vol. 26, 2006 第 12 期, 1704~1708 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 12, 1704~1708 研究简报 7β-[2-(2- 氨噻唑 -4- 基 )-(Z)-2- 甲氧亚胺乙酰胺基 ]-3- 杂环硫亚甲基头孢菌素衍生物的半合成及抗菌活性惠新平 *,a 王勤 b 王 b 芳张自义 *,a ( a 兰州大学化学化工学院功能有机分子化学国家重点实验室兰州 ) ( b 兰州大学生命科学学院兰州 ) ( c 北京大学医学部北京 ) c 管作武摘要通过 5- 取代 -1,3,4- 噁二唑 -2- 硫醇 (2a~2h), 5- 芳胺基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 硫醇 (2i~2j) 和头孢菌素母体 7- 氨基头孢烷酸 (7-ACA) 反应, 制得头孢菌素中间体 3a~3j, 用氨噻唑肟活性酯 4 和头孢菌素中间体缩合, 合成了头孢菌素衍生物 5a~ 5j. 体外抗菌结果表明头孢菌素衍生物对革兰氏阳性菌和阴性菌均有显著抑制活性, 对金黄色葡萄球菌尤为敏感. 关键词头孢菌素 ; 半合成 ; 抗菌活性 ; 离心薄层层析 Semisynthesis and Antibacterial Activity of 7β-[2-(2-Aminothiazol-4- yl)-(z)-2-methoxyiminoacetylamido]-3-heterothiomethylcephalosporins HUI, Xin-Ping*,a WANG, Qin b WANG, Fang b ZHANG, Zi-Yi*,a GUAN, Zuo-Wu c ( a State Key Laboratory of Applied Organic Chemistry, College of Chemistry and Chemical Engineering, Lanzhou University, Lanzhou ) ( b School of Life Sciences, Lanzhou University, Lanzhou ) ( c Peking University Health Science Center, Beijing ) Abstract New cephalosporin derivatives 5a~5j were prepared by condensation of 3a~3j with aminothiazoleoxime active ester 4. The intermediates 3a~3j were synthesized by the reaction of 5-substituted-1,3,4- oxadiazole-2-thiols (2a~2h), 5-arylamino-1,3,4-thiadiazole-2-thiols (2i~2j) with 7-aminocephalosporanic acid (7-ACA), respectively. The preliminary results of antibacterial activities revealed that compounds 5 showed obviously antibacterial activities against both Gram-positive and Gram-negative bacteria. Keywords cephalosporin; semisynthesis; antibacterial activity; centrifugal-tlc 头孢菌素是 β- 内酰胺类抗生素中疗效突出的一类药物, 近二十年来发展极为迅速. 口服头孢菌素药物的出现更拓展了该类药物的优点, 相对于青霉素而言, 前者具有更强的抗菌谱, 对 β- 内酰胺酶更高的稳定性和使用安全等优点 [1]. 目前, 开发抗菌谱广胃肠道吸收好的口服头孢菌素仍是研究热点之一 [2~7]. 大量研究结果已证实 : 头孢菌素 7β- 位侧链对决定抗菌谱和抗菌活性起主要作用 ; 而 C-3 位侧链主要影响代谢稳定性和药物动力学性质, 对抗菌活性和抗菌谱也有一定的影响 [8]. 实际上当今临床使用的头孢菌素多是 C-3 位侧链含硫代杂环基, 7β- 位含杂环基的化合物, 这些杂环基的引入起到了增强抗菌活性的作用. 文献 [9] 报道 7β- 位连有氨噻唑 * huixp@lzu.edu.cn Received January 11, 2006; revised March 13, 2006; accepted June 30, 国家自然科学基金 (No ) 和甘肃省自然科学基金 (No. 3ZS051-A25-005) 资助项目.

2 No. 12 惠新平等 :7β-[2-(2- 氨噻唑 -4- 基 )-(Z)-2- 甲氧亚胺乙酰胺基 ]-3- 杂环硫亚甲基头孢菌素衍生物的半合成 1705 肟结构的头孢菌素, 已发展为临床上有明显应用价值的抗生素, 它们对革兰氏阳性菌和阴性菌表现出更宽的抗菌谱和对 β- 内酰胺酶更高的稳定性. 为此, 我们在文献 [10~13] 的基础上, 将 5- 取代 -1,3,4- 噁二唑 -2- 硫醇和 5- 芳胺基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 硫醇首先通过亲核取代 7- 氨基头孢烷酸 (7-ACA) 的 C-3 位乙酰氧基, 再用氨噻唑肟活性酯 4 酰化所得中间体 3a~3j 的 7β- 位氨基, 制得头孢菌素新衍生物 7β-[2-(2- 氨噻唑 -4- 基 )-(Z)-2- 甲氧亚胺乙酰胺基 ]-3-(5- 取代 -1,3,4- 噁二唑 / 噻二唑 -2- 硫亚甲基 ) 头孢 -3- 烯 -4- 羧酸 (5a~5j). 对于合成的衍生物, 采用二倍稀释法测试了其对大肠杆菌金黄色葡萄球菌绿脓杆菌和枯草杆菌的最低抑菌浓度, 用比浊法检测了衍生物 5a 对金黄色葡萄球菌大肠杆菌的时效关系. 试验结果表明, 头孢菌素系列衍生物对实验菌株均有明显的抑制活性, 对金黄色葡萄球菌尤为敏感. 1 结果与讨论 1.1 合成和分离纯化 3- 位侧链 5- 取代 -1,3,4- 噁二唑 -2- 硫醇, 5- 芳胺基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 硫醇参照文献 [14, 15] 方法, 以相应羧酸芳胺为原料经多步反应合成. 然后使其与 7-ACA 在三氟化硼乙醚络合物催化下通过亲核取代反应制得头孢菌素中间体 3a~3j. 化合物 5a~5j 利用 3a~3j 和氨噻唑肟活性酯 4 活性酯法缩合制备 (Scheme 1). 头孢菌素为一含 β- 内酰胺的张力环, 制备需低温, 以减少原料和产物在反应中的降解和聚合. 随着 3 位和 7 位杂环基的引入, 副反应多且各产物极性相差小, 分离比较困难, 用重结晶和柱层析方法均不能达到分离效果. 我们对头孢菌素中间体粗品 3a~3j 经溶媒抽提葡聚糖凝胶柱层析进行纯化. 缩合粗品 5a~5j 经溶剂预处理, 精心选择洗脱剂, 用离心薄层层析仪分离纯化, 得到纯目标物 5a~5j. 1.2 波谱性质在 5a~5j 的红外光谱中, β- 内酰胺羰基吸收位于 1664~1678 cm -1 区域, 酰胺中羰基伸缩振动出现在 1764~1770 cm -1 之间, 该吸收与文献 [10] 相一致. 在 1 H NMR 光谱中, 化合物 5a~5j 的 NH 2 在 δ 5.58~5.78 有一包峰吸收, C-4 位羧基质子不显示吸收 (DMSO-d 6 ). 对于 5i~5j, 芳胺基 NH 的吸收峰出现在 δ 10.3 左右. 头孢菌素衍生物由于用 EI 源无法得到其分子离子峰. 我们选用 ESI-MS 或 FAB-MS 可以顺利得到其分子离子峰. R=4-ClC 6H 4 (5a), 4-Pyridyl (5b), 2-CH 3OC 6H 4 (5c), CH 3 (5d), 3-Pyridyl (5e), 2-ClC 6H 4 (5f), 4-CH 3OC 6H 4 (5g), 4-FC 6H 4 (5h), 2-CH 3O (5i), 3-CH 3 (5j) Scheme 1

3 1706 有机化学 Vol. 26, 抗菌活性采用二倍浓度稀释法测试了所合成的化合物对大肠杆菌 (E. coli) 金黄色葡萄球菌(S. aureus) 绿脓杆菌 (Ps. aeruginosa) 和枯草杆菌 (B. subtilis) 的体外抑菌活性. 抑菌试验结果 ( 表 1) 表明, 所合成的化合物对革兰氏阳性菌 (G + ) 和阴性菌 (G - ) 均有抑制作用, 但对 G + 作用明显强于 G -, 表现为对耐药性金黄色葡萄球菌有高度敏感性, 其中化合物 5a 和 5f 在最低抑菌浓度 MIC 0.78 mg/l, 5i 在最低抑菌浓度 MIC 0.39 mg/l 时仍对金黄色葡萄球菌有抑制作用, 因而可以认为 5- 芳胺基 -1,3,4- 噻二唑 -5- 硫醇是比 5- 取代 -1,3,4- 噁二唑 -2- 硫醇更好的 C-3 位侧链, (Z)-2-(2- 氨噻唑 -4- 基 )-2- 甲氧亚胺乙酰胺基是突出的 7β 位侧链. 比较 5a~5h 的活性还发现, 5a, 5b 和 5d 的活性顺序为 5a, 5b>5d, 说明 1,3,4- 噁二唑环上取代基为杂环和芳环时活性高, 为烷基时活性低. 图 1 5a 对金黄色葡萄球菌的时效关系 (1) 正常生长曲线 ; (2) 化合物 5a 作用下的生长曲线 Figure 1 The time-response curve of 5a against S. aureus (1) Normal growth curve, (2) growth curve in the presence of 5a 表 1 化合物 5 的最低抑菌浓度 (mg/l) Table 1 Minimal inhibitory concentration (MIC) (mg/l) of compounds 5a~5j Compd. E. coli S. aureus Ps. aeruginosa B. subtilis 5a b c d e f g h i j 此外, 我们以化合物 5a 为例, 采用比浊法隔时取样分析了该类衍生物对菌体作用的时效关系 ( 图 1, 2). 由图 1 可知, 化合物作用于金黄色葡萄球菌后, 随作用时间的延长, 菌液浓度无明显增长趋势, 最终无指数生长期出现. 由图 2 可以看出, 化合物 5a 抑制了大肠杆菌的生长, 降低了菌体的生长速度, 随着作用时间的延长, 大肠杆菌缓慢增长, 指数生长期推迟. 这为该类药物的临床应用, 尤其对金黄色葡萄球菌引起的严重感染的治疗奠定了实验基础. 2 实验部分 2.1 仪器与试剂 X-4 型显微熔点仪, 温度计未校正 ; Nicolet FT-5DX 型红外光谱仪 (KBr 压片 ); Elemental Vario EL 型元素分析仪 ; ZAB SPEC 型质谱仪 (FAB-MS); Ion Spec Hires 图 2 5a 对大肠杆菌的时效关系 (1) 正常生长曲线 ; (2) 化合物 5a 作用下的生长曲线 Figure 2 The time-response curve of 5a against E. coli (1) Normal growth curve, (2) growth curve in the presence of 5a Maldi 质谱仪 (ESI-MS); AVANCE DRX-200 核磁共振仪, DMSO-d 6 为溶剂, TMS 为内标 ; LBC-1 型离心薄层层析仪 ; 721 型分光光度计 ( 上海第三分析仪器厂 ); TH22C 恒温振荡器 ( 江苏太仓光明分析仪器厂 ). 试剂均为市售商品, 溶剂为分析纯, 经干燥重蒸等相应处理, 7-ACA 由北京大学医学部提供. 5- 取代 -1,3,4- 噁二唑 -2- 硫醇 (2a~2h) 参照文献 [14] 合成. 5- 芳胺基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 硫醇 (2i~2j) 参照文献 [15] 合成 β- 氨基 -3-(5- 取代 -1,3,4- 噁二唑 -2- 硫亚甲基 ) 头孢 [16] 菌素 (3a~3h) 的合成将 2 (0.011 mol) 和 7-ACA (0.01 mol) 悬浮于无水 CH 3 CN (30 ml) 中, 室温搅拌 1 h, 在搅拌下滴入 0.04

4 No. 12 惠新平等 :7β-[2-(2- 氨噻唑 -4- 基 )-(Z)-2- 甲氧亚胺乙酰胺基 ]-3- 杂环硫亚甲基头孢菌素衍生物的半合成 1707 mol 三氟化硼乙醚络合物 ( 约 1 h), 滴完后室温搅拌 1.5 h, 升温至 30~40 反应 5 h, 得桔红色透明溶液. 冷却至 10 加入水 (20 ml), 活性碳脱色, 过滤得桔红色透明溶液. 滤液在冰冷却下用三乙胺调 ph=2.9 有大量沉淀析出, 抽滤, 依次用水丙酮乙醚洗涤得化合物 3. 粗产物溶剂抽提. 取处理后固体溶于尽量少 5% 碳酸氢钠水溶液中, 用葡聚糖凝胶 (Sephadex LH-20) 柱层析, 收集 ph=7.5 的溶液, 用 3 mol/l 盐酸调至 ph=3, 析出白色固体, 抽滤, 用蒸馏水和乙醚洗涤, 真空干燥得纯品. 7β- 氨基 -3-(5- 芳胺基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 硫亚甲基 ) 头孢菌素 (3i~3j) 的合成类似于 3a~3h β-[2-(2- 氨噻唑 -4- 基 )-(Z)-2- 甲氧亚胺乙酰胺基 ]-3-(5- 取代 -1,3,4- 噁二唑 -2- 硫亚甲基 ) 头孢 -3- 烯 -4- 羧酸 (5a~5h) 的合成将 3a~3h (1 mmol) 悬浮于二氯甲烷 (20 ml) 中, 加入三乙胺 (1.1 mmol), 在 0 搅拌 2 h, 溶液基本澄清, 过滤, 除去残渣. 再加入三乙胺 (1.1 mmol) 和氨噻唑肟活性酯 4 (1.2 mmol) 的二氯甲烷溶液, 在 0 继续反应 2 h, 自然升至室温反应 1 h, 减压蒸出二氯甲烷, 加入少量水, 过滤, 滤液用 3 mol/l 盐酸酸化至 ph=2.5 有固体析出, 抽滤, 水洗, 乙醚洗, 干燥得固体粗产物 5. 取该固体粗产物 100~120 mg 溶解于 1 ml THF ( 或 THF-DMF) 中, 离心取上层清液, 通过微量泵上样于离心薄层层析仪, 洗脱剂流速 3~5 ml/min, 每 5~10 ml 收集一份, 荧光 TLC 检测, 合并相同体系, 减压至粘稠状, 加石油醚固化, 抽滤, 无水乙醚洗涤, 减压干燥得纯品 5a~5h. 7β-[2-(2- 氨噻唑 -4- 基 )-(Z)-2- 甲氧亚胺乙酰胺基 ]-3-(5- 芳胺基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 硫亚甲基 ) 头孢 -3- 烯 -4- 羧酸 (5i~5j) 的合成类似于 5a~5h. 5a: 产率 57%, m.p. 214~216 ; MHz, DMSO-d 6 ) δ: 3.71 (br, 2H, 2-CH 2 ), 3.88 (s, 3H, OCH 3 ), 4.36 (s, 2H, 3-CH 2 ), 5.16 (d, J=4.9 Hz, 1H, 6-H), 5.70 (br, 2H, NH 2 ), 6.10 (dd, J=5.0, 8.5 Hz, 1H, 7-H), 6.70 (s, 1H, thiazole-h), 7.32~7.84 (m, 4H, ArH), 9.71 (d, J=8.5 Hz, 1H, CONH); IR (KBr) ν: 1766 (ν C=O lactam), 1675 (ν C=O acylamino) cm -1 ; FAB-MS m/z: 608 (M + +1). Anal. calcd for C 22 H 18 N 7 O 6 S 3 Cl: C 43.36, H 2.98, N 16.12; found C 43.15, H 3.27, N HRMS calcd for C 22 H 18 N 7 O 6 S 3 Cl , found b: 产率 60%, m.p. 203~205 ; MHz, DMSO-d 6 ) δ: 3.66 (br, 2H, 2-CH 2 ), 3.93 (s, 3H, OCH 3 ), 4.28 (s, 2H, 3-CH 2 ), 5.03 (d, J=4.9 Hz, 1H, 6-H), 5.58 (br, 2H, NH 2 ), 6.18 (dd, J=5.0, 8.5 Hz, 1H, 7-H), 6.70 (s, 1H, thiazole-h), 7.93 (d, J=4.8 Hz, 2H, PyH), 8.76 (d, J=4.8 Hz, 2H, PyH), 9.78 (d, J=8.5 Hz, 1H, CONH); IR (KBr) ν: 1770 (ν C=O lactam), 1678 (ν C=O acylamino) cm -1 ; FAB-MS m/z: 575 (M + +1). Anal. calcd for C 21 H 18 N 8 O 6 S 3 : C 43.90, H 3.16, N 19.50; found C 43.64, H 3.43, N HRMS calcd for C 21 H 18 N 8 O 6 S ; found, c: 产率 56%, m.p. 232~234 ; MHz, DMSO-d 6 ) δ: 3.67 (br, 2H, 2-CH 2 ), 3.80 (s, 3H, OCH 3 ), 3.86 (s, 3H, OCH 3 ), 4.32 (s, 2H, 3-CH 2 ), 5.03 (d, J=4.9 Hz, 1H, 6-H), 5.67 (br, 2H, NH 2 ), 6.06 (dd, J=5.0, 8.5 Hz, 1H, 7-H), 6.72 (s, 1H, thiazole-h), 6.99~7.45 (m, 4H, ArH), 9.64 (d, J=8.5 Hz, 1H, CONH); IR (KBr) ν: 1767 (ν C=O lactam), 1664 (ν C=O acylamino) cm -1. Anal. calcd for C 23 H 21 N 7 O 7 S 3 H 2 O: C 44.44, H 3.73, N 15.77; found C 44.19, H 3.40, N d: 产率 46%, m.p. 218~220 ; MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.18 (s, 3H, CH 3 ), 3.65 (br, 2H, 2-CH 2 ), 3.91 (s, 3H, OCH 3 ), 4.28 (s, 2H, 3-CH 2 ), 5.12 (d, J=4.9 Hz, 1H, 6-H), 5.68 (br, 2H, NH 2 ), 6.20 (dd, J=5.0, 8.5 Hz, 1H, 7-H), 6.75 (s, 1H, thiazole-h), 9.62 (d, J=8.5 Hz, 1H, CONH); IR (KBr) ν: 1764 (ν C=O lactam), 1671 (ν C =O acylamino) cm -1 ; ESI-MS m/z: (M + +1). Anal. calcd for C 17 H 17 N 7 O 6 S 3 : C 39.92, H 3.35, N 19.17; found C 40.20, H 3.15, N e: 产率 51%, m.p. 237~239 ; MHz, DMSO-d 6 ) δ: 3.64 (br, 2H, 2-CH 2 ), 3.91 (s, 3H, OCH 3 ), 4.32 (s, 2H, 3-CH 2 ), 5.04 (d, J=4.9 Hz, 1H, 6-H), 5.64 (br, 2H, NH 2 ), 6.28 (dd, J=5.0, 8.5 Hz, 1H, 7-H), 6.73 (s, 1H, thiazole-h), 8.33 (dd, J=4.8, 7.5 Hz, 1H, PyH), 9.00~9.24 (m, 2H, PyH), 9.50 (s, 1H, PyH), 9.64 (d, J=8.5 Hz, 1H, CONH); IR (KBr) ν: 1766 (ν C =O lactam), 1668 (ν C=O acylamino) cm -1. Anal. calcd for C 21 H 18 N 8 O 6 S 3 H 2 O: C 41.31, H 3.63, N 18.35; found C 41.54, H 3.52, N f: 产率 47%, m.p. 180~182 ; MHz, DMSO-d 6 ) δ: 3.69 (br, 2H, 2-CH 2 ), 3.84 (s, 3H, OCH 3 ), 4.35 (s, 2H, 3-CH 2 ), 5.08 (d, J=4.9 Hz, 1H, 6-H), 5.69 (br, 2H, NH 2 ), 6.20 (dd, J=5.0, 8.5 Hz, 1H, 7-H), 6.76 (s, 1H, thiazole-h), 7.40~7.88 (m, 4H, ArH), 9.64 (d, J=8.5 Hz, 1H, CONH); IR (KBr) ν: 1768 (ν C=O lactam), 1668 (ν C=O acylamino) cm -1 ; ESI-MS m/z: (M + +1). Anal. calcd for C 22 H 18 N 7 O 6 S 3 Cl: C 43.46, H 2.98, N 16.12; found C 43.26, H 2.81, N g: 产率 55%, m.p. 230~232 ;

5 1708 有机化学 Vol. 26, 2006 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 3.72 (br, 2H, 2-CH 2 ), 3.83 (s, 3H, OCH 3 ), 3.92 (s, 3H, OCH 3 ), 4.34 (s, 2H, 3-CH 2 ), 5.06 (d, J=4.9 Hz, 1H, 6-H), 5.76 (br, 2H, NH 2 ), 6.16 (dd, J=5.0, 8.5 Hz, 1H, 7-H), 6.73 (s, 1H, thiazole-h), 7.14~7.56 (m, 4H, ArH), 9.72 (d, J=8.5 Hz, 1H, CONH); IR (KBr) ν: 1766 (ν C = O lactam), 1675 (ν C = O acylamino) cm - 1 ; FAB-MS m/z: 604 (M + +1). Anal. calcd for C 23 H 21 N 7 O 7 S 3 : C 45.76, H 3.51, N 16.24; found C 45.99, H 3.78, N h: 产率 51%, m.p. 188~190 ; MHz, DMSO-d 6 ) δ: 3.69 (br, 2H, 2-CH 2 ), 3.80 (s, 3H, OCH 3 ), 4.40 (s, 2H, 3-CH 2 ), 5.04 (d, J=4.9 Hz, 1H, 6-H), 5.60 (br, 2H, NH 2 ), 6.45 (dd, J=5.0, 8.5 Hz, 1H, 7-H), 6.73 (s, 1H, thiazole-h), 7.30~7.85 (m, 4H, ArH), 9.57 (d, J=8.5 Hz, 1H, CONH); IR (KBr) ν: 1766 (ν C=O lactam), 1667 (ν C=O acylamino) cm -1 ; FAB-MS m/z: 592 (M + +1). Anal. calcd for C 22 H 18 N 7 O 6 S 3 F: C 44.67, H 3.07, N 16.57; found C 44.54, H 3.37, N i: 产率 62%, m.p. 238~240 ; MHz, DMSO-d 6 ) δ: 3.70 (br, 2H, 2-CH 2 ), 3.85 (s, 3H, OCH 3 ), 3.91 (s, 3H, OCH 3 ), 4.25 (s, 2H, 3-CH 2 ), 5.12 (d, J=4.9 Hz, 1H, 6-H), 5.72 (br, 2H, NH 2 ), 6.12 (dd, J=5.0, 8.5 Hz, 1H, 7-H), 6.76 (s, 1H, thiazole-h), 7.04~7.46 (m, 4H, ArH), 9.54 (d, J=8.5 Hz, 1H, CONH), (br, 1H, NH); IR (KBr) ν: 1672 (ν C = O lactam), 1768 (ν C = O acylamino) cm -1 ; FAB-MS m/z: (M + +1). Anal. calcd for C 23 H 22 N 8 O 6 S 4 : C 43.52, H 3.49, N 17.65; found C 43.28, H 3.23, N j: 产率 57%, m.p. 246~248 ; MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.32 (s, 3H, CH 3 ), 3.71 (br, 2H, 2-CH 2 ), 3.88 (s, 3H, OCH 3 ), 4.30 (s, 2H, 3-CH 2 ), 5.10 (d, J=4.9 Hz, 1H, 6-H), 5.78 (br, 2H, NH 2 ), 6.18 (dd, J=5.0, 8.5 Hz, 1H, 7-H), 6.73 (s, 1H, thiazole-h), 7.10~7.61 (m, 4H, ArH), 9.65 (d, J=8.5 Hz, 1H, CONH), (br, 1H, NH); IR (KBr) ν: 1668 (ν C = O lactam), 1766 (ν C = O acylamino) cm -1. Anal. calcd for C 23 H 22 N 8 O 5 S 4 H 2 O: C 43.39, H 3.80, N 17.60; found C 43.61, H 3.56, N References 2 Hanaki, H.; Yamazaki, H.; Harada, H.; Kubo, R.; Kobayashi, T.; Atsuda, K.; Sunakawa, K. J. Antibiot. 2005, 58, Grant, G. W.; Smyth, T. P. J. Org. Chem. 2004, 69, Kim, G. T.; Ryu, E.-J.; Jang, Y.-J.; Lee, C.-S.; Youn, H.; Cho, Y. R.; Joo, H. Y. J. Antibiot. 2004, 57, Buynak, J. D.; Vogeti, L.; Chen, H. S. Org. Lett. 2001, 3, Chang, K. Y.; Kwon, S. H.; Nam, G.; Seo, J. H.; Kim, S. H.; Chio, K. I.; Kim, J. H.; Ha, D.-C. J. Antibiot. 2001, 54, Ishikawa, T.; Kamiyama, K.; Nakayama, Y.; Iizawa, Y.; Okonogi, K.; Miyake, A. J. Antibiot. 2001, 54, Hoover, J. R. E. β-lactam Antibiotics: Structure-activity Relationships, Vol. 67, Berlin Heideberg, Springer-Verlag, New York, 1983, p Fujimoto, K.; Ishihara, S.; Yanagisawa, H.; Ide, J.; Nakayama, E.; Nakao, H.; Sugawara, S.-I.; Iwata, M. J. Antibiot. 1987, 40, Zhang, Z.-Y.; Zhang, Y.; Hui, X.-P.; Xu, P.-F.; Shen, D.-P. Chin. J. Org. Chem. 2004, 24, 1348 (in Chinese). ( 张自义, 张艳, 惠新平, 许鹏飞, 沈大鹏, 有机化学, 2004, 24, 1348.) 11 Zhang, Z.-Y.; Liang, Y.-X.; Hao, L.; Guan, Z.-W. Chem. J. Chin. Univ. 1998, 19, 1411 (in Chinese). ( 张自义, 梁宇翔, 郝兰, 管作武, 高等学校化学学报, 1998, 19, 1411.) 12 Feng, X.-M.; Chen, R.; Zhang, Z.-Y. Chem. J. Chin. Univ. 1993, 14, 1383 (in Chinese). ( 冯小明, 陈荣, 张自义, 高等学校化学学报, 1993, 14, 1383.) 13 Feng, X.-M.; Zhang, Z.-Y.; Meng, Q.-X.; Zheng, G.-Y. Chin. J. Org. Chem. 1990, 10, 62 (in Chinese). ( 冯小明, 张自义, 孟仟祥, 郑国钰, 有机化学, 1990, 10, 62.) 14 Ramalingam, T.; Deshmukh, A. A.; Sattur, P. B.; Sheth, U. K.; Naik, S. R. J. Indian Chem. Soc. 1981, 58, Chu, C.-H. Ph.D. Dissertation, Lanzhou University, Lanzhou, 2000 (in Chinese). ( 褚长虎, 博士论文, 兰州大学, 兰州, 2000.) 16 Hao, L.; Hui, X.-P.; Zhang, Z.-Y.; Guan, Z.-W.; He, Y.-L.; Yu, H.-J. Chem. J. Chin. Univ. 1999, 20, ( 郝兰, 惠新平, 张自义, 管作武, 何玉林, 于红娟, 高等学校化学学报, 1999, 20, 1564.) 1 Bernasconi, E.; Lee, J.; Roletto, J.; Sogli, L.; Walker, D. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 152. (Y YANG, Y.; DONG, H. Z.)

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Microsoft Word - 120333.doc 有机化学 DI: 10.6023/cjoc1108081 Chinese Journal of rganic Chemistry 新型一枝蒿酮酸异噁唑衍生物的合成及其抗 A, B 型流感病毒活性研究赵江瑜 a,b 阿吉艾克拜尔艾萨 *,a ( a 中国科学院新疆理化技术研究所干旱区植物