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1 第 32 卷 第 3 期 2015 年 09 月 波 谱 学 杂 志 Chinese Journal of Magnetic Resonance Vol. 32 o. 3 Sep 文 章 编 号 : (2015) doi: /cjmr 富 马 酸 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯 波 谱 数 据 与 结 构 确 证 宋 爱 华 1, 张 延 峰 2, 沙 沂 1, 高 源 3, 李 宁 3, 马 跃 平 [1. 沈 阳 药 科 大 学 药 学 院, 辽 宁 沈 阳 ; 2. 石 药 集 团 中 诺 药 业 ( 石 家 庄 ) 有 限 公 司, 河 北 石 家 庄 ; 3. 沈 阳 药 科 大 学 中 药 学 院, 辽 宁 沈 阳 ] 3 摘 要 : 对 富 马 酸 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯 的 紫 外 吸 收 光 谱 (UV) 红 外 吸 收 光 谱 (IR) 质 谱 (ESIMS 和 HRMS) 核 磁 共 振 谱 ( 1 H MR, 13 C MR, 31 MR,DET-135,CSY,HSQC 和 HMBC) 差 热 分 析 (DSC) 和 热 重 分 析 (TGA) 报 道 并 进 行 解 析, 对 其 所 有 的 MR 谱 信 号 进 行 归 属, 同 时 讨 论 质 谱 的 主 要 碎 片 离 子 的 可 能 的 裂 解 方 式 和 红 外 特 征 吸 收 峰 所 对 应 的 官 能 团 的 振 动 形 式, 通 过 多 种 谱 学 技 术 确 证 富 马 酸 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯 的 结 构. 关 键 词 : 核 磁 共 振 (MR); 归 属 ; 化 学 位 移 ; 富 马 酸 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯 ; 结 构 确 证 中 图 分 类 号 : 文 献 标 识 码 :A 引 言 富 马 酸 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯 (tenofovir disoproxil fumarate), 化 学 名 为 9-[(R)-2-[[ 双 [[( 异 丙 氧 基 羰 基 ) 氧 基 ] 甲 氧 基 ] 氧 膦 基 ] 甲 氧 基 ]- 丙 基 ] 腺 嘌 呤 富 马 酸 盐 (1 1), 其 结 构 式 见 图 1, 是 美 国 Gilead 公 司 开 发 的 一 种 新 型 核 苷 酸 类 逆 转 录 酶 抑 制 剂, 于 2002 年 在 欧 盟 上 市, 用 于 治 疗 HIV-1 感 染 和 慢 性 乙 型 肝 炎 [1], 具 有 耐 受 性 好 耐 药 率 低 停 药 反 弹 率 低 收 稿 日 期 : ; 收 修 改 稿 日 期 : 基 金 项 目 : 沈 阳 药 科 大 学 大 学 生 创 新 创 业 训 练 计 划 资 助 项 目. 作 者 简 介 : 宋 爱 华 (1962-), 女, 辽 宁 沈 阳 人, 高 级 工 程 师, 主 要 从 事 药 物 分 析 及 结 构 鉴 定 方 面 研 究, 电 话 : , songaihua62630@163.com. * 通 讯 联 系 人 : 马 跃 平, 女, 辽 宁 沈 阳 人, 讲 师, 主 要 从 事 中 药 物 质 基 础 及 质 量 控 制 方 面 研 究, 电 话 : , yuepingma@163.com.

2 第 3 期 宋 爱 华 等 : 富 马 酸 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯 波 谱 数 据 与 结 构 确 证 543 肾 毒 性 小 等 特 点. 目 前 有 关 于 富 马 酸 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯 的 合 成 [2] 药 代 动 力 学 [3,4] 质 谱 分 析 及 1 [5] H MR 数 据 归 属 等 方 面 的 文 献 报 道, 而 尚 未 见 富 马 酸 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯 较 为 完 整 的 UV IR 和 13 [6 8] C MR 数 据 解 析 归 属 等 相 关 文 献 报 道. 本 文 结 合 文 献 方 法, 对 富 马 酸 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯 进 行 了 较 全 面 的 波 谱 表 征, 测 定 了 富 马 酸 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯 的 紫 外 吸 收 光 谱 (UV) 红 外 吸 收 光 谱 (IR) 核 磁 共 振 谱 ( 1 H MR, 13 C MR, 31 MR, DET-135, 1 H- 1 H CSY,HSQC 和 HMBC) 质 谱 (ESIMS 和 HRMS), 对 其 所 有 的 1 H 和 13 C MR 信 号 进 行 了 归 属, 讨 论 了 红 外 特 征 吸 收 峰 所 对 应 的 官 能 团 的 振 动 形 式 以 及 质 谱 的 主 要 碎 片 离 子 的 可 能 的 裂 解 方 式, 同 时 也 进 行 了 差 热 分 析 (DSC) 和 热 重 分 析 (TGA), 从 而 提 供 了 较 完 备 的 富 马 酸 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯 的 结 构 和 光 谱 波 谱 信 息, 为 其 质 量 研 究 提 供 参 考 依 据. H CH H 30 H 2 C 1' 2' C C 3' 4' C 2 H H 22 图 1 富 马 酸 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯 的 结 构 式 Fig. 1 The structure of tenofovir disoproxil fumarate 1 实 验 部 分 1.1 仪 器 及 试 剂 仪 器 紫 外 光 谱 用 岛 津 2201 紫 外 可 见 分 光 光 度 计 ( 日 本 岛 津 ) 测 定 ; 红 外 光 谱 用 Bruker IFS55 付 立 叶 变 换 红 外 分 光 光 度 计 测 定,KBr 压 片 ; 1 H MR, 13 C MR, 31 MR, DET-135,CSY,HSQC 和 HMBC 均 用 Bruker Avance-600 型 核 磁 共 振 谱 仪 测 定, 样 品 溶 于 D 2, 以 TMS 为 内 标, 1 H MR 谱 的 实 验 工 作 频 率 为 MHz, 13 C MR 谱 的 实 验 工 作 频 率 为 MHz, 1 H MR 谱 的 谱 宽 Hz, 13 C MR 谱 的 谱 宽 Hz. 二 维 谱 包 括 2D 梯 度 场 1 H- 1 H CSY,HSQC,HMBC 均 采 用 瑞 士 Brucker 公 司 标 准 脉 冲 序 列. 1 H- 1 H CSY 的 F 1 维 的 谱 宽 为 Hz,F 2 维 的 谱 宽 为 Hz,F 1 域 零 填 充 至 进 行 FT 变 换,F 1,F 2 域 均 采 用 Qsine bell 窗 函 数 处 理 谱 图, 采 样 数 矩 阵 为 HSQC 的 F 1 ( 13 C) 和 F 2 ( 1 H) 维 的 谱 宽 分 别 为 Hz 和 Hz,F 1 域 零 填 充 至 进 行 FT 变 换,F 1,F 2 域 均 采 用 Qsine bell 窗 函 数 处 理 谱 图, 采 样 数 矩 阵 为 HMBC 的 F 1 ( 13 C) 和 F 2 ( 1 H) 维 的 谱 宽 分 别 为 Hz

3 544 波 谱 学 杂 志 第 32 卷 和 Hz,F 1 域 零 填 充 至 进 行 FT 变 换,F 1,F 2 域 均 采 用 Sine bell 窗 函 数 处 理 谱 图, 采 样 数 矩 阵 为 脉 冲 间 隔 为 2 s, 1 J CH = 140 Hz.HMBC 实 验 选 取 = 5.0 Hz;ESIMS 用 Agilent 1100 系 列 SL 离 子 阱 质 谱 仪 测 定 ;HRMS 用 Bruker micrtf 质 谱 仪 测 定,ESI 源 ; 热 差 分 析 用 日 本 岛 津 DSC-60 型 差 示 扫 描 量 热 仪 测 定, 参 数 设 置 : 起 始 温 度 :35 ; 升 温 速 率 :5 /min; 终 止 温 度 :150 ; 氛 围 : 氮 气 30 ml/min. 仪 器 校 正 标 准 物 质 : 磺 胺 二 甲 嘧 啶 ( 中 国 食 品 药 品 检 定 研 究 院 ), 熔 点 200, 实 测 ; 热 重 分 析 用 日 本 岛 津 TGA-50 型 热 重 分 析 仪 测 定, 参 数 设 置 : 升 温 速 率 :10 /min; 终 止 温 度 :150 ; 氛 围 : 氮 气 试 剂 氘 代 试 剂 D 2 (Cambridge Isotope Laboratories, Inc); 其 他 试 剂 均 为 分 析 纯. 1.2 化 合 物 制 备 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯 制 备 反 应 方 程 式 n J CH H 2 H 2 H Cl M, 四 丁 基 溴 化 铵 三 乙 胺 H 替 福 诺 韦 氯 甲 基 碳 酸 异 丙 酯 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯 富 马 酸 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯 制 备 反 应 方 程 式 H 2 H 2 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯 富 马 酸 无 水 乙 醇 富 马 酸 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯 H H 2 C C 2 H H 2 结 果 与 讨 论 2.1 UV 在 样 品 的 中 性 溶 液 (134.7 g/ml MeH 溶 液 ) 紫 外 光 谱 中 max 260 nm, 吸 收 强 度 ( 摩 尔 吸 收 系 数 ) 为 , 是 结 构 中 腺 嘌 呤 的 K 带 吸 收. max 207 nm, 吸 收 强 度 ( 摩 尔 吸 收 系 数 ) 为 , 是 结 构 中 嘧 啶 的 E 2 带 吸 收, 其 酸 性 (0.1 mol/l HCl/MeH 溶 液 ) 和 碱 性 溶 液 (0.1 mol/l ah/meh 溶 液 ) 的 紫 外 光 谱 与 中 性 溶 液 紫 外 光 谱 基 本 一 致. 2.2 IR 富 马 酸 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯 的 IR 吸 收 光 谱 中,1 626 cm 1,1 579 cm 1,1 506 cm 1 ( C=C

4 第 3 期 宋 爱 华 等 : 富 马 酸 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯 波 谱 数 据 与 结 构 确 证 545 C= ),3 108 cm 1,3 051 cm 1 ( =CH ArH),1 185 cm 1,1 159 cm 1 ( =CH ArH 面 内 ),890 cm 1 ( =CH ArH 面 外 ) 表 明 有 一 个 孤 立 的 五 取 代 芳 杂 环, 说 明 邻 三 取 代 嘧 啶 基 团 的 存 在 cm 1 ( = (R) 2 ),984 cm 1 ( --C (R) 2 ) 为 膦 酸 酯 的 高 度 特 征 峰. 富 马 酸 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯 的 红 外 吸 收 光 谱 数 据 及 归 属 见 表 1. 表 1 富 马 酸 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯 的 红 外 吸 收 光 谱 数 据 及 其 归 属 Table 1 IR data and assignment of tenofovir disoproxil fumarate Absorption band/cm -1 Mode of vibration Group Intensity Remarks 3231, 2686 ν H3 H 3 m. w 铵 谱 带 3108, 3050 ν =CH =CH w. w 2987, 2918, 2850 ν CH CH 2 m. w. w 2534 ν H H m 铵 谱 带 1762 ν C= CR s 1679 ν C= C= s 1626 δ H3 ν C=C H 3 m 铵 谱 带 1579 ν C=C ν C- C w 1506 ν C=C δ H3 m H δ CH CH 2 - m 1421 ν C- C- m 1381 ν CH - m ~1280, 1032 ν C--C CR s. m 酯 谱 带 1268 ν = (R) 2 s 膦 谱 带 1185, 1159 δ =CH =CH- w. w 1101 ν C--C --C- m 醚 键 984 ν --C (R) 2 s 膦 谱 带 890 δ =CH =CH- m 五 取 代 芳 杂 环 上 孤 立 氢 2.3 MS 因 富 马 酸 替 诺 福 韦 酯 为 有 机 盐, 所 以 采 用 ESI 质 谱 仪, 测 得 正 离 子 扫 描 的 准 分 子 离 子 m/z 520 [M-116H], 其 精 确 分 子 量 为 , 推 算 出 去 碱 基 部 分 分 子 式 为 C 19 H , 碱 基 部 分 的 分 子 式 为 C 19 H 按 正 离 子 方 式 检 测 的 一 级 全 扫 描 质 谱 中 可 看 到 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯 的 准 分 子 离 子 峰 m/z 520 和 m/z 542 [M-116a]. 在 该 供 试 品 按 正 离 子 方 式 检 测 的 二 级 全 扫 描 质 谱 中, 可 以 看 到 4 个 主 要 碎 片 离 子 峰, 其 主 要 碎 片 的 可 能 裂 解 途 径 见 图 2.

5 546 波 谱 学 杂 志 第 32 卷 H 3 H 3 H M/Z 520 M/Z 404 H 3 H 3 H 3 H H M/Z 300 M/Z 288 M/Z 270 图 2 富 马 酸 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯 的 碎 片 裂 解 图 Fig. 2 yrolysis fragments of tenofovir disoproxil fumarate 2.4 MR H MR 和 1 H- 1 H CSY 1 H MR 谱 中 给 出 13 组 质 子 信 号, 结 合 1 H- 1 H CSY,HSQC,HMBC 谱 综 合 分 析 和 文 献 [5] 比 对, 可 知 高 场 区 1.28 (3H, d, J = 6.0 Hz, H-14) 1.29 (6H, d, J = 6.0 Hz, H-21, 22) 1.30 (6H, d, J = 6.0 Hz, H-29, 30) 为 与 次 甲 基 相 连 的 5 个 甲 基 质 子 信 号 (1H, m, H-11) 4.89 (1H, m, H-20) 4.92 (1H, m, H-28) 为 3 个 次 甲 基 质 子 信 号 (1H, dd, J = 14.4, 8.4 Hz, H-10a) 和 4.46(1H, dd, J = 14.4, 3.0 Hz, H-10b) 为 1 组 亚 甲 基 质 子 信 号.δ 3.86 (1H,dd,J = 14.4,J H = 9.0 Hz) 4.12 (1H,dd,J = 14.4,J H = 6.6 Hz) 为 与 原 子 相 连 的 亚 甲 基 质 子 信 号. 6.70(2H,s) 为 烯 氢 质 子 的 信 号. 8.27(1H, s) 和 8.38(1H, s) 为 五 取 代 芳 杂 环 上 两 个 质 子 信 号. 综 上 所 述, 结 合 1 H- 1 H CSY 谱 提 供 的 信 息, 我 们 对 化 合 物 的 1 H MR 数 据 进 行 了 归 属, 并 与 文 献 进 行 了 对 比, 见 表 C MR,DET,HSQC 和 HMBC 测 试 样 品 的 13 C MR 谱 中 出 现 17 组 碳 信 号, 分 别 对 应 结 构 中 的 23 个 碳 原 子, 依 据 氢 谱 解 析 结 果 和 HSQC HMBC 谱 中 的 相 关 信 号 可 对 结 构 中 所 有 碳 信 号 进 行 归 属, 13 其 C MR,DET,HSQC 和 HMBC 数 据 见 表 3. HMBC 谱 中, 可 见 H 8.27(H-8) 8.38(H-2) 与 C (C-4) 相 关, 另 有 H 8.27(H-8) 与 C (C-5) H 8.38(H-2) 与 C (C-6) 分 别 相 关, 结 合 IR 可 推 断 该 化 合 物 结 构 中 存 在 多 取 代 嘌 呤 结 构 片 段 A. 在 1 H- 1 H CSY 中, 质 子 H 3.98 (H-11) 分 别 与 H (H-10) 和 1.28 (H-14) 相 关,HSQC 谱 中 上 述 质 子 分 别 与 碳 信 号 C 80.1 (C-11) 51.5

6 第 3 期 宋 爱 华 等 : 富 马 酸 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯 波 谱 数 据 与 结 构 确 证 547 (C-10) 18.5 (C-14) 相 关, 可 知 存 在 结 构 片 段 B.HMBC 谱 中 片 段 B 中 的 质 子 H (H-10) 与 片 段 A 的 碳 信 号 C (C-4) (C-8) 有 远 程 相 关,( 见 图 3), 可 确 定 A B 片 段 连 接 方 式. 在 31 MR 谱 中 的 信 号 23.4 可 证 明 该 化 合 物 结 构 中 存 在 磷 酸 酯 结 构 片 段. 从 连 氧 叔 碳 信 号 C 80.1(J C = 10.9 Hz) (C-11) 的 磷 碳 偶 合 常 数 值 判 断, 该 碳 与 磷 原 子 隔 三 键 相 连.HSQC 谱 中 亚 甲 基 质 子 H 3.86,4.12 (H-13) 与 连 氧 碳 信 号 C 64.8 (J C = Hz) 相 关, 从 该 亚 甲 基 的 磷 氢 磷 碳 偶 合 常 数 判 断, 其 与 磷 酸 酯 结 构 片 段 的 磷 原 子 直 接 相 连.HSQC 谱 中, 质 子 H 5.44,5.48~5.51 和 5.55 (H-16 H-24) 与 碳 信 号 87.8 (C-16 C-24) 相 关, 从 碳 氢 化 学 位 移 值 及 磷 氢 偶 合 常 数 判 断, 两 仲 碳 均 与 磷 酸 酯 结 构 片 段 的 氧 原 子 相 连, 存 在 结 构 片 段 C.HSQC 谱 中 4 个 甲 基 信 号 H 1.29 (H-21 22),1.30 (H-29 30) 与 C 23.7(C-21, 22 C-29, 30) 直 接 相 关, H 4.89 (H-20), 4.92 (H-28) 与 叔 碳 信 号 C 78.0 (C-20),78.7 (C-28) 直 接 相 关, 结 合 碳 氢 数 据 可 推 断 结 构 中 存 在 两 个 化 学 环 境 相 近 的 异 丙 基,HMBC 谱 中 质 子 H 4.89 (H-20),4.92 (H-28) 分 别 与 两 个 羧 酸 酯 基 碳 信 号 C (C-18),156.4 (C-26) 有 远 程 相 关, 构 成 两 个 化 学 环 境 相 同 的 结 构 片 段 D. 而 片 段 C 中 质 子 H 5.44 (H-16a) 5.48~5.51(H-16b 或 H-24a) 5.55(H- 24b) 和 4.88(H-20) 与 片 段 D 中 季 碳 信 号 C (C-18),156.4 (C-26) 有 远 程 相 关, 从 而 构 成 了 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯 的 结 构. 在 HMBC 谱 中 C (C-1', 4') 与 烯 氢 质 子 H 6.70(H-2', 3') 有 远 程 相 关, 可 推 断 富 马 酸 结 构 的 存 在. 综 上 可 确 定 测 试 样 品 结 构 为 富 马 酸 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯. 此 外,C-16,C-24 及 其 所 连 支 链 的 结 构 相 同, 化 学 环 境 相 似, 两 支 链 对 应 位 置 的 1 H 和 13 C 数 据 归 属 可 以 互 换. 表 2 富 马 酸 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯 的 1 H MR 和 1 H- 1 H CSY 数 据 Table 2 1 H MR and 1 H- 1 H CSY data of tenofovir disoproxil fumarate osition H H (Ref.[5]) Multiplicity roton number 1 H- 1 H CSY s 1 / s 1 / 10a dd, J = 14.4, 8.4 Hz 1 H-10b 10b dd, J = 14.4, 3.0 Hz 1 H-10a m 1 H-10, H-14 13a dd, J = 14.4, J H = 9.0 Hz 1 H-13b 13b dd, J = 14.4, J H = 6.6 Hz 1 H-13a d, J = 6.0 Hz 3 H-11 16a dd, J = 12.6, J H = 6.0 Hz 1 H-16b 16b 5.48~ overlapped 1 H-16a m 1 H-21, H-22 21, d, J=6.0 Hz 6 H-20 24a 5.48~5.51* 5.59 overlapped 1 H-24b 24b 5.55* 5.59 dd, J = 13.2, J H = 7.2 Hz 1 H-24a ** 4.88 m 1 H-29, H-30 29, d, J = 6.0 Hz 6 H-28 2', 3' s 2 / * 为 文 献 中 未 明 确 归 属 的 氢 信 号 ;** 为 文 献 中 归 属 错 误 的 氢 信 号

7 548 波 谱 学 杂 志 第 32 卷 13 表 3 富 马 酸 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯 的 C MR,DET,HSQC 和 HMBC 数 据 (D 2 ) Table 3 13 C MR, DET, HSQC and HMBC data of tenofovir disoproxil fumarate (D 2 ) osition C DET HSQC HMBC CH / C / H-2, H-8, H C / H C / H CH H CH 2 H , J C = 10.9 Hz CH H-10, H , J C = Hz CH 2 / / CH 2 / C / H-16, H CH / 21, H CH 2 / C / H-24, H CH / 29, H-28 1', 4' C / H-2', H-3' 2', 3' CH / H 2 A B C D 图 3 富 马 酸 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯 的 结 构 片 段 及 HMBC 相 关 信 号 Fig. 3 Fragments structure and HMBC correlations of the tenofovir disoproxil fumarate MR 谱 在 富 马 酸 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯 供 试 品 的 31 MR 谱 中, 按 磷 化 学 位 移 规 律, 应 归 属 为 该 化 合 物 结 构 中 唯 一 的 一 个 磷 原 子. 2.5 热 分 析 差 热 分 析 (DSC) 测 试 结 果 : 有 吸 热 峰 ; 热 重 分 析 (TGA) 测 试 结 果 :150 内 无 失 重.

8 第 3 期 宋 爱 华 等 : 富 马 酸 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯 波 谱 数 据 与 结 构 确 证 549 图 4 富 马 酸 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯 的 HMBC 谱 图 Fig. 4 HMBC spectrum of tenofovir disoproxil fumarate 3 结 论 本 文 通 过 UV,IR,MS, 1 H MR, 13 C MR, 31 MR,DET,CSY,HSQC 和 HMBC 谱 的 测 定 和 解 析, 对 富 马 酸 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯 的 结 构 进 行 了 全 面 分 析 与 验 证, 通 过 ESIMS HRMS 确 定 了 富 马 酸 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯 的 分 子 式, 结 合 红 外 光 谱 给 出 各 基 团 的 特 征 吸 收, 1 H MR, 13 C MR, 31 MR,DET,CSY,HSQC 和 HMBC 谱 的 测 定 和 解 析 确 证 了 化 合 物 的 氢 信 号 归 属, 同 时 对 碳 信 号 进 行 了 全 归 属, 补 充 了 相 关 数 据, 并 根 据 以 上 综 合 确 证 了 富 马 酸 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯 的 化 学 结 构. 同 时 对 该 化 合 物 进 行 了 热 分 析, 为 化 合 物 提 供 更 完 备 的 信 息. 参 考 文 献 : [1] Michailidis E, Kirby Ka, Hachiya A, et al. Antiviral therapies: focus on hepatitis Breverse transcriptase[j]. Int J Biochem Cell B, 2012, 44(7): [2] Yan an ( 严 楠 ), Lin Chun-hua( 林 春 花 ), Liao Wei-lin( 廖 维 林 ), et al. Synthesis of tenofovir disoproxil fumarate( 富 马 酸 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯 的 合 成 )[J]. Fine Chemicals( 精 细 化 工 ), 2014, 31(8): [3] Gong Xu( 宫 旭 ), Imene Adouani, Hang Tai-jun( 杭 太 俊 ), et al. harmacokinetics and bioequivalence of tenofovir disoproxil fumarate tablets in healthy Chinese volunteers( 富 马 酸 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯 片 在 健 康 国 热 体 内 的 药 动 学 及 生 物 等 效 性 研 究 )[J]. Chinese Journal of ew Drugs( 中 国 新 药 杂 志 ), 2013, 22(6): [4] Jiang Li-yuan( 姜 莉 苑 ), Ding Li( 丁 黎 ), Zhong Shui-sheng( 钟 水 生 ), et al. harmacokinetics of tenofovir disoproxil fumarate capsule in Chinese volunteers ( 富 马 酸 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯 胶 囊 在 中 国 人 体 内 的 药 代 动 力 学 )[J]. Journal of

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