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1 2010 年 第 30 卷 有 机 化 学 Vol. 30, 2010 第 12 期, 1944~1948 Chinese Journl of Orgnic Chemistry No. 12, 1944~1948 研 究 简 报 Lewis 酸 催 化 下 苯 乙 酮 型 苯 并 吡 喃 的 合 成 齐 小 燕 伍 林 *,,b 王 建 国 易 德 莲 刘 敏 彭 功 名 ( 武 汉 科 技 大 学 应 用 化 学 研 究 所 武 汉 ) ( b 九 江 学 院 化 学 化 工 学 院 九 江 ) 周 锦 霞 摘 要 以 2,4- 二 羟 基 苯 乙 酮 (1) 为 原 料, 通 过 O- 异 戊 烯 基 化 和 Lewis 酸 催 化 分 子 内 关 环 反 应, 合 成 了 苯 乙 酮 型 苯 并 吡 喃 化 合 物 3. 产 物 结 构 经 UV, IR, 1 H NMR, 13 C NMR 和 元 素 分 析 表 征, 并 对 反 应 条 件 进 行 了 初 步 探 讨. 关 键 词 O- 异 戊 烯 基 化 ; 苯 并 吡 喃 ; Lewis 酸 ; 合 成 Synthesis of Acetophenone Benzopyrn Derivtive Ctlyzed by Lewis Acids Qi, Xioyn Wu, Lin*, Wng, Jinguo,b Yi, Delin Zhou, Jinxi Liu, Min Peng, Gongming ( Applied Chemistry Reserch Institute, Wuhn University of Science nd Technology, Wuhn ) ( b School of Chemistry nd Chemicl Engineering, Jiujing University, Jiujing ) Abstrct A cetophenone benzopyrn derivtive ws prepred from 1-(2,4-dihydroxyphenyl)ethnone (1) through O-prenyltion nd Lewis cids ctlyzed intrmoleculr cycliztion rection. The structure of product 3 ws chrcterized by UV, IR, 1 H NMR, 13 C NMR spectr nd elementl nlysis, nd the rection conditions were discussed. Keywords O-prenyltion; benzopyrn; Lewis cid; synthesis 苯 并 吡 喃 又 称 为 色 烯 (chromene), 由 苯 和 吡 喃 稠 合 而 成 [1]. 苯 并 吡 喃 及 其 衍 生 物 具 有 多 种 生 理 活 性 和 药 理 活 性, 如 抗 发 育 不 良 治 疗 过 敏 性 气 管 炎 抗 菌 抗 癌 降 血 糖 以 及 治 疗 糖 尿 病 等 [2~4]. 具 有 苯 并 吡 喃 环 基 的 许 多 黄 酮 类 天 然 产 物 具 有 丰 富 的 生 物 活 性, 开 展 该 类 化 合 物 的 合 成 研 究 具 有 重 要 的 科 学 意 义 [5]. 对 A 环 和 B 环 上 有 吡 喃 环 基 的 黄 酮 类 化 合 物 的 合 成 关 键 在 于 如 何 寻 找 到 更 简 便 的 苯 乙 酮 型 和 苯 甲 醛 型 苯 并 吡 喃 关 键 中 间 体 的 合 成 路 线. 自 然 界 也 存 在 着 许 多 苯 乙 酮 型 苯 并 吡 喃 化 合 物 年, Dominguez 从 Bcchris Glutinos 的 地 上 部 分 分 离 得 到 年, Richrd 等 从 Melicope Simplex 和 Melicope Temt 的 树 干 中 分 离 得 到 b 和 c 年, Christine 等 从 Melicope Ptelefoli 的 叶 子 中 分 离 得 到 d 和 e. 对 于 苯 乙 酮 型 苯 并 吡 喃 化 合 物 的 合 成, 1993 年, 印 [6] 度 学 者 Iyer 等 以 2,4- 二 羟 基 苯 乙 酮 为 原 料, 与 烯 醇 在 BF 3 作 用 下 合 成 C- 异 戊 烯 基 化 羟 基 苯 乙 酮, 然 后 在 PdCl 2, CuCl 2 作 用 下 关 环 合 成 2,2- 二 甲 基 -5- 羟 基 -6- 乙 酰 基 -2H-1- 苯 并 吡 喃, 但 第 一 步 反 应 存 在 竞 争 性 反 应, 没 有 选 择 性, 收 率 较 低 (33%), 两 步 总 产 率 为 16% [7] 年, Gissub 等 以 2,4,6- 三 羟 基 苯 乙 酮 为 起 始 原 料, 与 氯 代 炔 烃 在 K 2 CO 3, KI 作 用 下 一 步 合 成 了 三 种 苯 并 吡 喃 化 合 物, 由 于 存 在 竞 争 性 反 应, 产 率 分 别 为 21%, 14% 和 [8] 10% 年, 薛 吉 军 等 以 2,4- 二 羟 基 苯 乙 酮 为 原 料, * E-mil: wulin65@163.com; Tel.: Received My 12, 2010; revised June 23, 2010; ccepted July 16, 2010.

2 No. 12 齐 小 燕 等 :Lewis 酸 催 化 下 苯 乙 酮 型 苯 并 吡 喃 的 合 成 ,4- 二 羟 基 苯 乙 酮 (1) R f 值 的 影 响, 得 到 最 佳 展 开 剂 比 例 为 V( 乙 酸 乙 酯 ) V( 石 油 醚 )=1 4( 表 1). 表 1 不 同 展 开 剂 比 例 下 2,4- 二 羟 基 苯 乙 酮 的 R f 值 Tble 1 R f vlues of different developing solvent rtio V(ethyl cette) V(petroleum ethyl) R f Scheme 1 经 两 步 反 应 以 18% 的 总 收 率 合 成 了 化 合 物 2,2- 二 甲 基 - 5- 羟 基 -6- 乙 酰 基 -2H-1- 苯 并 吡 喃, 但 第 一 步 的 C- 异 戊 烯 基 化 过 程 的 收 率 较 低 (21%), 导 致 目 标 产 物 的 收 率 较 低. [9,10] 2004 年, 朱 燕 云 等 以 2,4,6- 三 羟 基 苯 乙 酮 与 柠 檬 醛 在 吡 啶 中 115 搅 拌 回 流 反 应 4 h, 以 40% 的 收 率 得 到 6- 乙 酰 基 -5,7- 二 羟 基 -2- 甲 基 -2-(4'- 甲 基 -3'- 戊 烯 [5,11] 基 )-2H-1- 苯 并 吡 喃 年, 凌 新 龙 等 以 2,4- 二 羟 基 苯 乙 酮 ( 或 2,4,6- 三 羟 基 苯 乙 酮 或 芳 香 醛 ) 和 异 戊 烯 基 醛 ( 或 柠 檬 醛 ) 在 吡 啶 中 加 热 回 流, 合 成 了 一 系 列 苯 乙 酮 型 天 然 苯 并 吡 喃 化 合 物, 但 2,4,6- 三 羟 基 苯 乙 酮 和 柠 檬 醛 反 应 的 选 择 性 很 差, 产 物 复 杂, 无 主 要 产 物. Lewis 酸 常 被 作 为 催 化 剂. 本 文 设 计 了 一 条 以 2,4- 二 羟 基 苯 乙 酮 (1) 为 原 料, 经 O- 异 戊 烯 基 化 和 Lewis 酸 催 化 环 化 合 成 苯 乙 酮 型 苯 并 吡 喃 化 合 物 的 路 线, 两 步 反 应 的 总 产 率 可 达 31%. 这 是 合 成 苯 乙 酮 型 苯 并 吡 喃 的 新 路 线, 产 物 3,4- 二 氢 -4,4- 二 甲 基 -7- 羟 基 -2H-1- 苯 并 吡 喃 - 6- 乙 酮 (3) 尚 未 见 文 献 报 道. 合 成 路 线 见 Scheme 2. 1 结 果 与 讨 论 1.1 薄 层 色 谱 (TLC) 分 析 Scheme 2 选 取 5% FeCl 3 水 溶 液 作 显 色 剂. FeCl 3 水 溶 液 浓 度 若 太 低 (1%), 会 影 响 显 色 效 果. 选 取 乙 酸 乙 酯 和 石 油 醚 的 混 合 溶 剂 为 基 本 展 开 体 系, 测 定 不 同 展 开 剂 比 例 对 羟 基 -4-(3- 甲 基 -2- 丁 烯 基 ) 氧 苯 乙 酮 (2) 的 合 成 采 用 TLC 跟 踪 检 测, 优 化 反 应 条 件 : 反 应 溶 剂 ( 丙 酮 N,N- 二 甲 基 甲 酰 胺 无 水 乙 醇 ) 反 应 温 度 (25, 45, 回 流 ) 异 戊 烯 基 溴 的 用 量 [n(2,4- 二 羟 基 苯 乙 酮 ) n( 异 戊 烯 基 溴 )=1 1.0, 1 1.6, 1 1.8, 1 2.0] 与 无 水 碳 酸 钾 的 用 量 [n(2,4- 二 羟 基 苯 乙 酮 ) n(k 2 CO 3 )=1 1.0, 1 1.2, 1 1.4, 1 1.6, 1 1.8]. 得 到 最 佳 反 应 条 件 : 以 丙 酮 为 溶 剂, 回 流, n(2,4- 二 羟 基 苯 乙 酮 ) n(k 2 CO 3 )=1 1.8, n(2,4- 二 羟 基 苯 乙 酮 ) n( 异 戊 烯 基 溴 )=1 1.8; 此 时 反 应 结 束 时 间 最 短 (3 h). 可 以 看 出, 溶 剂 效 应 不 可 忽 略. 在 不 同 溶 剂 中, 反 应 温 度 高 反 应 不 一 定 容 易 进 行 ; 而 在 同 一 溶 剂 中, 温 度 高 一 般 有 利 于 反 应 的 进 行. 1.3 副 产 物 分 析 由 R f 值 及 液 相 出 峰 保 留 时 间, 可 推 知 第 二 步 反 应 的 副 产 物 为 2,4- 二 羟 基 苯 乙 酮. 即 2- 羟 基 -4-(3- 甲 基 -2- 丁 烯 基 ) 氧 苯 乙 酮 脱 去 异 戊 烯 基, 得 到 2,4- 二 羟 基 苯 乙 酮. 1.4 催 化 剂 的 选 择 分 别 采 用 蒙 脱 土, 高 龄 土, 硅 胶, 粘 土, 矾 土, 陶 土, Al 2 O 3, MgO, ZnO, FeCl 3, SnCl 4, ZnCl 2 作 催 化 剂, 在 甲 苯 中 回 流 反 应 8 h, 实 验 结 果 见 表 2. 由 表 2 可 见, 酸 性 太 弱 的 蒙 脱 土 等 无 法 发 挥 催 化 作 用, 而 酸 性 太 强 会 使 原 料 易 于 脱 去 异 戊 烯 基, 不 利 于 环 化 反 应, 从 而 增 加 副 产 物 比 例, 目 标 产 物 产 率 下 降. 因 此, 对 于 此 类 特 定 反 应, Lewis 酸 的 强 度 对 反 应 结 果 有 着 极 大 的 影 响, 酸 性 太 弱 或 太 强 均 不 利 于 反 应, 对 于 特 定 的 反 应 体 系, 应 寻 找 酸 性 合 适 的 Lewis 催 化 剂. 在 此 次 试 验 中, 酸 性 适 中 的 ZnCl 2 是 最 佳 的. 1.5 反 应 溶 剂 对 产 率 的 影 响 采 用 ZnCl 2 为 催 化 剂, 改 变 溶 剂, 实 验 结 果 见 表 3. 由 表 3 可 见, 不 同 溶 剂 的 使 用 不 仅 影 响 反 应 转 化 率 收 率, 同 时 改 变 产 物 组 成. 在 此 特 征 反 应 下, 在 乙 腈 甲 醇 丙 酮 中 几 乎 不 反 应, 在 二 氯 甲 烷 甲 苯 环

3 1946 有 机 化 学 Vol. 30, 2010 表 2 催 化 剂 对 产 率 的 影 响 Tble 2 Effect of ctlysts on yield Entry Additive Yield/% 蒙 脱 土 高 龄 土 硅 胶 粘 土 矾 土 陶 土 Al 2 O MgO ZnO FeCl SnCl ZnCl 图 1 反 应 时 间 产 率 的 影 响 Figure 1 Effect of time on yield Dte is bsed on HPLC. HPLC conditions: 30, 0.8 ml/min, 287 nm, 70% CH 3OH+30% H 2O. 表 3 溶 剂 对 产 率 的 影 响 Tble 3 Effect of solvents on yield Solvent Time/h Yield/% 环 己 烷 甲 苯 CH 2 Cl 甲 醇 10 >97 乙 腈 10 >95 丙 酮 10 >95 己 烷 中 反 应 转 化 率 则 较 好. 实 验 结 果 表 明, 以 环 己 烷 为 溶 剂 时 的 转 化 率 和 选 择 性 最 好. 由 此 可 知, 此 类 反 应 所 用 的 溶 剂 需 为 非 极 性 溶 剂. [12] Tkshi 等 指 出, 具 强 给 电 子 特 性 的 溶 剂, 如 CH 3 CN 等 易 与 Lewis 酸 形 成 络 合 物 而 影 响 Lewis 酸 的 催 化 效 果. 因 而 在 溶 剂 乙 腈 甲 醇 丙 酮 中, 氧 代 苯 乙 酮 不 转 化. 1.6 反 应 时 间 对 产 率 的 影 响 采 用 ZnCl 2 为 催 化 剂, 实 验 结 果 见 图 1. 由 图 1 可 见, 在 甲 苯 中, 反 应 前 2 h 产 率 有 缓 慢 的 上 升, 2 h 后 基 本 持 平, 在 8 h 时 达 到 最 大 值 39.93%. 在 二 氯 甲 烷 中, 随 着 时 间 的 延 长, 反 应 产 率 逐 渐 增 加, 8 h 后 增 加 缓 慢, 10 h 时 产 率 为 24.12%. 在 环 己 烷 中, 反 应 产 率 先 随 着 时 间 的 延 长 而 上 升, 之 后 随 着 时 间 的 延 长 而 降 低, 在 3 h 时 达 到 最 高, 为 42.68%. 1.7 催 化 剂 用 量 对 产 率 的 影 响 采 用 ZnCl 2 为 催 化 剂, 在 环 己 烷 中 回 流 3 h, 改 变 催 化 剂 用 量, 实 验 结 果 见 图 2. 图 2 催 化 剂 用 量 产 率 的 影 响 Figure 2 Effect of ctlyst dosge on yield 由 图 2 可 见, 产 率 一 开 始 随 着 催 化 剂 用 量 的 增 加 而 增 加, 当 催 化 剂 用 量 达 到 一 定 值 [n(zncl 2 ) n(2- 羟 基 - 4-(3- 甲 基 -2- 丁 烯 基 ) 氧 苯 乙 酮 )=1.6 1] 时, 产 率 不 再 增 加. 1.8 反 应 机 理 对 于 2- 羟 基 -4-(3- 甲 基 -2- 丁 烯 基 ) 氧 苯 乙 酮 合 成, 无 水 K 2 CO 3 的 作 用 是 为 反 应 提 供 一 个 碱 性 环 境, 使 较 活 泼 的 4 号 位 的 酚 羟 基 电 离 出 质 子, 得 到 苯 氧 负 离 子, 进 而 作 为 亲 核 试 剂 进 攻 异 戊 烯 基 溴 中 与 溴 原 子 相 连 的 碳 原 子, 形 成 碳 - 氧 键 得 到 产 物. 对 于 3,4- 二 氢 -4,4- 二 甲 基 -7- 羟 基 -2H-1- 苯 并 吡 喃 -6- 乙 酮 的 合 成, 参 照 文 献 [13, 14], 推 测 反 应 机 理 为 : Lewis 酸 首 先 和 2- 羟 基 -4-(3- 甲 基 -2- 丁 烯 基 ) 氧 苯 乙 酮 的 双 键 部 位 生 成 活 性 中 间 体 ; 过 渡 态 继 续 环 合, 继 续 脱 去 Lewis 酸, 形 成 最 终 产 物. 如 图 4 所 示. 根 据 软 硬 酸 碱 理 论 硬 亲 硬, 软 亲 软, 可 知, Lewis 酸 酸 性 太 强 会 倾 向 与 氧 异 戊 烯 基 中 的 氧 原 子 配 位, 有 利

4 No. 12 齐 小 燕 等 :Lewis 酸 催 化 下 苯 乙 酮 型 苯 并 吡 喃 的 合 成 1947 于 脱 异 戊 烯 基 反 应, 酸 性 较 弱 的 交 界 酸 则 倾 向 与 氧 异 戊 烯 基 中 的 C=C 配 位, 对 关 环 反 应 有 利. 从 而 导 致 Lewis 酸 酸 性 太 强 不 利 于 目 标 产 物 的 生 成. 在 本 反 应 体 系 中, 交 界 酸 ZnCl 2 是 最 佳 的. 2 实 验 部 分 2.1 仪 器 和 试 剂 2,4- 二 羟 基 苯 乙 酮 (CP) 异 戊 烯 基 溴 (CP) 无 水 K 2 CO 3 (AR) 乙 酸 乙 酯 (AR) 石 油 醚 (AR) 羧 甲 基 纤 维 素 钠 (CP) 硅 胶 G (CP) 甲 醇 (HPLC 级 ) 甲 苯 (CP) 丙 酮 (AR) N,N- 二 甲 基 甲 酰 胺 (AR) 无 水 乙 醇 (AR). 傅 里 叶 变 换 红 外 光 谱 仪 VERTEX70 型, 德 国 BRUKER 公 司 ; 高 效 液 相 色 谱 仪 安 捷 伦 1100 型 ; HI- TACHI 3010 紫 外 - 可 见 光 谱 仪, 日 本 HITACHI 公 司 ; Bruker 400MHz 核 磁 共 振 仪 ; Vrio EL III 型 元 素 分 析 仪, 德 国 ELEMENTAR 公 司 羟 基 -4-(3- 甲 基 -2- 丁 烯 基 ) 氧 苯 乙 酮 (2) 的 合 成 将 5 g (0.033 mol) 经 重 结 晶 提 纯 的 2,4- 二 羟 基 苯 乙 酮 溶 于 60 ml 丙 酮 中, 加 入 8.2 g 无 水 K 2 CO 3 和 少 量 KI, 室 温 下 搅 拌 0.5 h, 加 热 回 流 下 加 入 8.8 g 异 戊 烯 基 溴, 反 应 3 h. 减 压 蒸 馏 除 去 溶 剂, 所 得 固 体 经 水 洗 石 油 醚 洗, 得 到 5.3 g (0.024 mol) 白 色 晶 体, 收 率 为 73%( 文 献 值 [15] [15] : 71.2%). m.p. 45~47 ( 文 献 值 46~47 ); R f =0.68 [ 展 开 剂 为 V( 乙 酸 乙 酯 ) V( 石 油 醚 )=1 4, FeCl 3 水 溶 液 显 色 ]; UV-vis (CH 3 OH) λ mx =314, 275, 229, 212 nm; IR (KBr) ν: 3455 (OH), 1625 (C=O), 1250 ( O ) cm -1. Anl. clcd for C 13 H 16 O 3 : C 70.89, H 7.32, O 21.79; found C 70.7, H 7.35, O ,4- 二 氢 -4,4- 二 甲 基 -7- 羟 基 -2H-1- 苯 并 吡 喃 -6- 乙 酮 (3) 的 合 成 向 圆 底 烧 瓶 中 按 一 定 比 例 依 次 加 入 2- 羟 基 -4-(3- 甲 基 -2- 丁 烯 基 ) 氧 苯 乙 酮 溶 剂 Lewis 酸, 搅 拌 回 流 反 应. 减 压 蒸 馏 除 去 溶 剂, 所 得 残 渣 用 K 2 CO 3 水 溶 液 洗, 经 硅 胶 柱 层 析 得 到 目 标 产 物. R f =0.46[ 展 开 剂 为 V( 乙 酸 乙 酯 ) V( 石 油 醚 )=1 4, FeCl 3 水 溶 液 显 色 ]; UV-vis (CH 3 OH) λ mx =324, 280, 234, 215 nm; IR (KBr) ν: 3435 (OH), 1643 (C=O), 1283 ( O ), 1053 ( O ) cm H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: (s, 1H, ArOH), 7.65, 6.14 (2s, 2H, ArH), 2.67 (s, 2H, benzo-2'-ch 2 ), 2.50 (overlpped, 3H, CH 3 ), 1.75 (s, 2H, benzo-3'-ch 2 ), 1.26 (d, J=1.40 Hz, 6H, benzo-4'-2ch 3 ); 13 C NMR δ: , , , , , , , 76.45, 32.42, 27.05, 27.05, 27.05, Anl. clcd for C 13 H 16 - O 3 : C 70.89, H 7.32, O 21.79; found C 70.8, H 7.35, O 在 DMSO-d 6 中, 苯 乙 酮 上 的 CH 3 被 DMSO 峰 覆 盖, 于 是 改 用 CDCl 3 作 溶 剂, 可 清 晰 的 观 察 到 CH 3 的 单 峰. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: (s, 1H, ArOH), 7.43, 6.30 (2s, 2H, ArH), 2.73 (t, J=6.6 Hz, 2H, benzo-2'-ch 2 ), 2.57 (s, 3H, CH 3 ), 1.82 (t, J=6.7 Hz, 2H, benzo-3'-ch 2 ), 1.34 (s, 6H, benzo-4'-2ch 3 ); 13 C NMR δ: , , , , , , , 75.85, 32.77, 27.13, 26.94, 26.12, 结 论 优 化 2,4- 二 羟 基 苯 乙 酮 与 异 戊 烯 基 溴 的 亲 核 反 应, 得 到 2- 羟 基 -4-(3- 甲 基 -2- 丁 烯 基 ) 氧 苯 乙 酮 的 最 佳 合 成 条 件 : 以 丙 酮 为 溶 剂, 回 流 反 应 3 h, n(2,4- 二 羟 基 苯 乙 酮 ) n(k 2 CO 3 )=1 1.8, n(2,4- 二 羟 基 苯 乙 酮 ) n( 溴 代 异 戊 烯 )= 首 次 通 过 Lewis 酸 催 化 氧 代 苯 乙 酮 环 化 得 到 一 个 尚 未 见 文 献 报 道 的 苯 乙 酮 型 苯 并 吡 喃 化 合 物, 产 物 结 构 经 UV, IR, 1 H NMR, 13 C NMR, 元 素 分 析 表 征, 并 对 反 应 条 件 进 行 了 初 步 探 讨. 结 果 表 明, 以 ZnCl 2 为 催 化 剂, 以 环 己 烷 为 溶 剂, n(zncl 2 ) n(2- 羟 基 - 4-(3- 甲 基 -2- 丁 烯 基 ) 氧 苯 乙 酮 )=1.6 1, 回 流 反 应 3 h 时 产 率 最 高, 达 42.68%. 两 步 反 应 总 产 率 达 31%. 该 方 法 具 有 反 应 条 件 温 和, 反 应 原 料 易 得, 产 率 较 高 等 优 点. 为 新 型 高 效 的 Lewis 酸 及 其 它 酸 催 化 剂 的 应 用 研 究 创 造 新 领 域 ; 为 苯 乙 酮 及 苯 甲 醛 型 苯 并 吡 喃 等 化 合 物 的 合 成 提 供 新 思 路 ; 所 得 新 型 化 合 物 为 合 成 新 型 黄 酮 类 化 合 物 奠 定 了 基 础. 所 得 化 合 物 的 理 化 性 质 与 活 性 正 在 测 试 中. References 1 Xi, L. M.S. Thesis, Tongji University, Shnghi, 2006 (in Chinese) ( 夏 凉, 硕 士 论 文, 同 济 大 学, 上 海, 2006.) 2 Jing, H.; Wng, L. J.; Zho, Z. X. J. Beihu Univ. (Nt. Sci.) 2001, 2(6), 489 (in Chinese). ( 姜 虹, 王 丽 君, 赵 志 学, 北 华 大 学 学 报 ( 自 然 科 学 版 ), 2001, 2(6), 489.) 3 Go, Y.; Guo, C. Chin. J. Appl. Chem. 2002, 19(4), 401 (in Chinese) ( 高 原, 郭 成, 应 用 化 学, 2002, 19(4), 401.) 4 Guo, J. N.; Wu, H.; Li, Q. H.; Bi, K. S. Food Chem. 2005, 91, Ling, X. L. M.S. Thesis, Gungxi Techers Eduction University, Guilin, 2005 (in Chinese). ( 凌 新 龙, 硕 士 论 文, 广 西 师 范 学 院, 桂 林, 2005.) 6 Iyer, M. R.; Trivedi, G. K. S. J. Nt. Prod. 1993, 56(2), 268

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