346 传染病信息 2016 年 12 月 30 日第 29 卷第 6 期 Infect Dis Info, Vol. 29, No. 6, December 30, 2016 则认为未感染 HIV, 若正在或曾经进行过母乳喂养, 则在完全停止母乳喂养前仍有感染 HIV 的风险 3 若条件限制, 本

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1 传染病信息 2016 年 12 月 30 日第 29 卷第 6 期 Infect Dis Info, Vol. 29, No. 6, December 30, 专题综述 HIV 暴露婴儿早期诊断实验室检测策略及意义范文成, 姚均 [ 摘要 ] 对于 HIV 孕妇所生的婴儿, 由于被动接受了来自母亲的 HIV 抗体, 出生后 18 个月内不能通过血清学检测进行 HIV 感染的诊断, 因此 HIV 暴露婴儿早期诊断实验室检测策略不同于成人目前暴露婴儿早期诊断实验室检测策略在国际上并没有统一的标准, 但各国之间的检测策略大体一致, 略有差异近年来研究发现, 尽早进行抗病毒治疗可以显著改善 HIV 感染婴儿结局, 延长其生命因此, 早期诊断变得极为重要本文就现行的 HIV 暴露婴儿早期诊断实验室检测策略进行综述, 为尽早诊断 HIV 暴露婴儿感染状态, 开展早期抗病毒治疗, 消除儿童艾滋病提供支持 [ 关键词 ] 母体胎儿间交换 ;HIV-1; 早期诊断 [ 中国图书资料分类号 ] R563.12;R [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2016) DOI: /j.issn Strategy and significance of early diagnosis laboratory detection in infants exposed to HIV FAN Wen-cheng, YAO Jun * National AIDS Reference Laboratory, National Center for AIDS/STD Control and Prevention, Chinese Center for Disease Control and Prevention, Beijing , China *Corresponding author, yaojuncdc@163.com [Abstract] HIV-positive pregnant woman within 18 months born baby cannot be detected by serological testing of HIV infection, because of the passive acceptance of the HIV antibodies from the mother, So early diagnosis laboratory detection strategy of HIV exposed infants is different from the adults. At present, there is no uniform standard in the early diagnosis laboratory detection strategy internationally, but the detection strategy is generally consistent, slightly different. Recent studies have found that early antiviral therapy can significantly improve the outcome of HIV-infected infants and prolong their life. Therefore, early diagnosis becomes extremely important. In this paper, the current early diagnosis laboratory detection strategy of HIV exposed infants is reviewed for the early diagnosis of HIV exposure to infant infection status, carrying out early antiviral therapy and providing support for the elimination of children AIDS. [Key words] maternal-fetal exchange; HIV-1; early diagnosis HIV 感染是全球面临的重大公共卫生问题, 同样也严重威胁着妇女和儿童的健康与生命如果 HIV 孕妇未进行任何母婴阻断措施,HIV 母婴传播率将高达 30.0% ~ 40.0%, 目前我国母婴传播率控制在 7.1%( 全国平均 ), 原因是仍有部分 HIV 感染的孕妇由于未及时接受孕产期保健服务和检测而未能被及时发现, 得不到有效的母婴阻断干预, 使得母婴传播率较高 [1] 新生婴儿感染 HIV 后, 其生命将受到严重威胁有研究表明, 小于 2 岁的 HIV 感染儿童, 大约有 50% 病情迅速恶化并很快死亡 [2-3] HIV 暴露婴儿早期检测, 能够尽早对新生婴儿的 HIV 感染状态作出诊断, 及时告知家庭, 检测结果有利于减轻家长心理负担, 检测结果的患儿可得到及时抗病毒治 [ 基金项目 ] 国家科技重大专项 (2015ZX ) [ 作者单位 ] 北京, 中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心艾滋病参比实验室 ( 范文成姚均 ) [ 通讯作者 ] 姚均, yaojuncdc@163.com 疗, 这对保障感染儿童生命质量具有实质性益处 [4] 2013 年 6 月, 联合国艾滋病规划署再次强调了 2015 年消除儿童 HIV 感染的全球目标, 并提出实现该目标的 12 点建议, 其中包括婴幼儿早期诊断检测及早治疗策略等未来研究方向 [5-6] 因此, HIV 感染新生儿及时诊断成为亟待解决的重要研究课题之一, 本文即是针对目前现有的 HIV 婴儿早期检测策略研究进展作一综述 1 现行的 HIV 暴露婴儿早期诊断实验室检测策略 1.1 WHO 推荐策略 WHO 在 2013 年儿童抗病毒治疗指南 [7] 中建议 HIV 孕妇所生小于 18 月龄的 HIV 暴露的婴幼儿, 按如下检测流程进行 :1 有病毒学检测条件的地区应在婴儿出生后 4 ~ 6 周进行病毒学检测, 若检测呈反应, 则认为婴儿或儿童可能感染 HIV, 应立即进行抗病毒治疗, 同时尽快采集第 2 份样品进行病毒学复检, 如仍为即可诊断感染 2 当检测结果为, 若从未进行母乳喂养,

2 346 传染病信息 2016 年 12 月 30 日第 29 卷第 6 期 Infect Dis Info, Vol. 29, No. 6, December 30, 2016 则认为未感染 HIV, 若正在或曾经进行过母乳喂养, 则在完全停止母乳喂养前仍有感染 HIV 的风险 3 若条件限制, 本实验室或本地区不能进行病毒学检测, 则进行定期随访, 如果随访过程中婴儿出现症状, 应立即采样并将样品送到有病毒学检测能力的实验室进行检测, 若检测结果为, 则认为婴儿或儿童可能感染 HIV, 应进行抗病毒治疗, 同时尽快采集第二份样品进行病毒学复检, 如仍为即可诊断感染若检测呈反应, 则在 18 月龄时和 / 或在停止母乳喂养 6 周后进行抗体检测 4 若仍没有相关实验室能为其进行病毒学检测, 则在婴儿 9 月龄时进行 HIV 抗体检测, 抗体检测结果并且又有相关症状, 则婴儿或儿童可能被感染若检测结果为, 则认为未感染见图 1 小于 18 月龄 HIV 暴露婴幼儿进行诊断性病毒学检测病毒学检测可行病毒学检测不可行婴儿或儿童可能感染从未母乳喂养正在或曾经母乳喂养 < 24 月龄 : 立即开始抗逆转录病毒治疗并重复病毒学检测确证感染婴儿或儿童未感染在完全停止母乳喂养前婴儿或儿童仍有感染 HIV 的危险定期规律临床检测婴儿或儿童出现症状提示 HIV 感染婴儿身体健康到 9 月龄病毒学检测不可行约 9 月龄时行 HIV 抗体检测病毒学检测可行病毒学检测不可行 : 若出现症状则假设感染 HIV; 若健康则假设为未感染婴儿或儿童感染 HIV 病态健康开始抗逆转录病毒治疗并重复病毒学检测确认感染 HIV 可能性小, 除非仍进行母乳喂养 18 月龄时和 / 或在停止母乳喂养 6 周后重复抗体检测 Figure 1 图 1 WHO 婴幼儿早期诊断检测策略 WHO early diagnosis and detection strategy for infants 1.2 美国实验室检测策略对于出生后不满 18 月龄的婴儿, 病毒学检测时间点依次为出生时 ( 可选 ) 2 ~ 3 周龄 1 ~ 2 月龄和 4 ~ 6 月龄若检测结果为, 尽快采集第二份样本进行重复试验 ;

3 传染病信息 2016 年 12 月 30 日第 29 卷第 6 期 Infect Dis Info, Vol. 29, No. 6, December 30, 若检测结果为, 则在下一个推荐的时间节点进行重复检测只有连续 2 次独立的样本检测呈结果可以确证婴儿 HIV 感染, 排除 HIV 感染同样需要至少 2 个结果, 在婴儿 1 月龄后和 4 月龄后分别采集的两份样本最佳指南中还对几种特殊情况进行了单独说明, 包括后期血清转化, 产后感染和 HIV-2 感染等在 2015 年 3 月更新的美国抗病毒指南中, 最迟的血清转化时间推迟到了 24 月龄, 这对完善现行的各国婴幼儿早期诊断检测策略有着重要意义 [8] 1.3 中国实验室检测策略全国艾滋病检测技术规范 [9] 中建议于婴儿出生后 6 周采集第一份血样本送检进行病毒学检测若第一份血样本检测呈反应, 尽快采集第二份血样本进行病毒学检测若 2 份病毒学血样本检测均呈反应, 诊断儿童 HIV 感染若第二份病毒学检测呈反应, 待婴儿满 3 月龄再次采集血样本进行检测若第一份血样本检测呈反应, 随访并待婴儿满 3 月龄再次采集血样本进行检测若婴儿 3 月龄核酸检测再次呈反应, 按照未感染儿童处理 ; 于儿童 12 月龄时, 开始 HIV 抗体检测, 最终确定儿童感染状态若婴儿 3 月龄核酸检测呈反应, 尽快再次采集血样本进行检测若第三份血样本核酸检测呈反应, 诊断儿童感染 ; 若第三份血样本检测呈反应, 婴儿未感染不同时间病毒学检测均呈反应的喂哺母乳的儿童, 应在完全停止喂哺母乳后的 6 周和 3 月龄 ( 若 6 周时检测结果为可尽快 ) 再次采血进行核酸定性检测, 儿童满 18 月龄后则可直接进行抗体检测如果婴儿第一次采血时已满 3 月龄, 但未满 12 月龄, 则应尽快在不同时间采集 2 份血样本 ; 同时将 2 份血样本送检, 按照前述流程进行检测如果儿童第一次采血时已满 12 月龄, 则应首先进行 HIV 抗体检测 [9] 见图 2 HIV 感染孕妇所生婴儿出生后 6 周采集第一份血样本制备成滤纸片干血斑 DBS 进行婴儿艾滋病感染早期诊断有反应无反应尽快采集第二份血样本送检有反应无反应婴儿满 3 个月再次采集血样本送检有反应无反应报告婴儿 HIV 感染早期诊断检测结果有反应尽快再次采集血样本送检无反应报告婴儿 HIV 感染早期诊断结果诊断儿童 HIV 感染, 进行传染病信息报告提供转介服务按照未感染儿童处理, 继续提供儿童保健及随访服务 ;12 月龄开始进行抗体检测 Figure2 图 2 中国婴幼儿早期诊断检测策略 Chinese early diagnosis and detection strategy for infants 从以上各检测策略可以看出, 当前各国现行的婴儿 HIV 感染早期诊断实验室检测在国际上虽没有统一的标准, 但在检测时间判定标准及排除方法等方面大致相同 [10-11] :1 小于 18 月龄为 HIV 产妇所生的婴儿首选病毒学检测诊断是否感染 HIV, 且首次采样检测时间是 4 ~ 6 周龄, 并强调 2 次病毒学检测结果才能确定 HIV 感染 ;2 在没有条件开展病毒学检测的地区, 建议在婴儿 9 月龄后开始进行抗体检测抗体检测具有特异性高操作简单及花费低的特点因为母亲透过胎盘屏障传给婴儿的 IgG 抗体大多于 9 个月后从未感染婴儿体内消失, 因此, 检测结果可以用于婴儿排除 HIV 感染 ;3 对于检测前有过母乳喂养史的婴儿, 须在彻底停止母乳喂养 6 周后再次进行检测确认检测结果 ;4 所有婴儿在 18 月龄时母源性抗体消退后须进行抗体确证试验, 但最新的研究结果发现 18 月龄时个别婴幼儿体内的母源性抗体仍然存在因此, 美国最新抗病毒指南建议在 24 月龄时进行抗 HIV 抗体的确证试验 [12] 2 目前推荐的婴儿 HIV 感染早期诊断试验方法 2.1 核酸检测方法核酸检测又可分为核酸定性

4 348 传染病信息 2016 年 12 月 30 日第 29 卷第 6 期 Infect Dis Info, Vol. 29, No. 6, December 30, 2016 检测与定量检测, 定性检测又有商品化的试剂盒和实验室自建方法目前在用的商品化试剂盒主要有以下几种罗氏公司的实时荧光 PCR (real-time PCR) 扩增试剂包括用于定量的 COBAS AmpliPrep /TaqMan HIV-1test 和 Amplicor HIV-1 Monitor, 可使用血浆血清或干血斑样本扩增靶核酸位置是 gag 基因区, 可扩增 HIV-1 M 组的 A-H 基因亚型定量测定含量为 50 ~ copies/ml HIV-1 RNA 标准法的检测线性范围是 400 ~ copies/ml; 超敏法的线性范围是 50 ~ copies/ml 定性试剂盒为 AmpliPrep/COBAS TaqMan HIV-1 Qualitative Test v2.0, 该试剂盒可同时扩增和检测 HIV-1 基因组中不受药物选择压力限制的 2 个不同区域这种独特双靶标设计, 能够提供更可靠的检测结果, 更准确诊断 HIV 感染雅培公司的 M2000 系统可检测血浆血清全血或干血斑等多种样本扩增靶核酸位置是 pol 基因区, 扩增 HIV-1 基因亚型是 M 组的 A-G 亚型和 O 组以及 N 组病毒定量检测试剂盒是 Abbott RealTime HIV-1 Amplification Reagent, 定量检测线性范围是 40 ~ copies/ml 定性检测试剂盒是 Abbott RealTime HIV-1 Amplification Reagent Qualitative AMP Kit [13-14] 生物梅里埃公司的 NucliSensEasyQ HIV-1 Assay 9 即核酸序列扩增技术该技术也是目前国内常用的 HIV RNA 定量检测方法, 主要用于 HIV 感染后病程进展检测和治疗效果监控评价, 也可以作为检测婴幼儿 HIV 感染状态的间接手段 NuclisensEasyQ 法使用血浆和干血斑样本进行 RNA 模板制备与核酸扩增扩增靶核酸位置是 gag 基因区, 扩增 HIV-1 基因亚型是 M 组的 A-G 亚型检测线性范围是 50 ~ copies/ml [9] 实验室自建方法由各实验室自己设计引物, 建立最优扩增体系, 根据目的基因片段扩增有无来判断结果中国疾病预防控制中心性病艾滋病中心参比室建立了 3 区联合巢式 PCR(N3M-PCR, nested three-monoplexhiv -1 DNA PCR) 该方法使用 3 套引物对 HIV-1 的 env gag 和 pol 基因区进行扩增, 综合 3 区的扩增结果对新生儿的感染状况作出定性判断以达到婴幼儿 HIV 感染早期诊断的目的 [15-16] 此外, 美国食品药品监督管理局也批准了 Gen-Probe Aptima Qualitative HIV-1 RNA Assay 方法进行婴幼儿早期诊断检测 [17] 总之, 核酸定性检测结果可用于婴儿 HIV 感染早期诊断, 核酸定量检测结果应结合流行病学与临床资料作为婴幼儿早期诊断的辅助方法 [7] 2.2 血清学检测方法 HIV 孕妇只有 IgG 抗体可以通过胎盘屏障进入胎儿体内,IgA IgM IgE 3 种抗体是不能透过胎盘屏障的因此, 从原理上讲, 在婴儿体内检测到 3 种抗体可以提示婴儿感染, 但相关的研究证明, 即使 HIV 感染婴儿, 由于其免疫系统发展不完善, 这 3 种抗体含量极低, 用于诊断敏感性太低而难于实际应用 [18] 同时有研究表明: 宫内感染的婴儿被动获得的母亲的 HIV IgG 抗体, 12 ~ 18 个月之后才能全部消退, 若在 18 个月内进行 HIV 抗体检测用于诊断感染, 可能会出现假结果 [19] 因此 WHO 及许多国家推荐将血清学检测用于 18 月龄内婴儿排除 HIV 感染的手段 2.3 流式细胞仪测定国内外均有学者对使用 CD4/CD8 比值进行婴幼儿早期诊断进行研究, 检测结果与实际结果一致性良好该指标结合临床可以作为婴幼儿早期诊断的参考方法 [20-21] 综上所述,WHO 建议 HIV 婴儿感染早期实验室诊断策略应该达到 95% 以上的灵敏度和 98% 以上的特异度 [22] 目前各国现行检测策略虽然能够保证高灵敏度与高特异度, 但这是通过相对延迟检测时间达到的近年来的研究表明, 如果 HIV 感染婴儿出生后 6 ~ 12 周内开始抗病毒治疗, 可以使婴儿病死率降低 76%, 疾病进展减缓 75% [23] 在著名的密西西比婴儿案例中, 研究人员在婴儿出生 30 h 后即使用外周血单核细胞进行 HIV DNA PCR 方法定性检测, 检测结果, 随后在婴儿出生 31 h 后进行病毒载量检测, 检测结果为 copies/ml 临床医生立即用 3 种抗病毒药物齐多夫定拉米夫定和奈韦拉平进行鸡尾酒疗法 18 月龄时治疗意外中断了 5 个月时间, 再次就医时其 HIV 载量检测结果仍然小于最低检测线 [24] 表明在停药后, 仍成功抑制病毒虽然 2014 年 7 月, 曾被认为治愈的这名艾滋病女童在停药约 2 年后体内再次检测出 HIV 但密西西比婴儿依然向科学家提供了有关 HIV 控制的至关重要的线索 : 对早期诊断的感染婴儿及早治疗能够显著性减少 HIV 的复制并保持相当长的时间同样, 在 2014 年逆转录病毒及伺机感染会议上, 研究人员对另一位出生后 4 h 早期诊断为的感染患儿进行抗病毒治疗, 婴儿在月龄时病毒载量检测结果均小于最低检测线 [25] 上述这 2 例婴儿早期的抗病毒治疗效果提示婴儿 HIV 感染检测时间越早, 越有利于及早治疗, 而及早实施抗病毒治疗可以带来良好的治疗效果因此, 美国纽约州推荐婴儿出生后立即或尽早进

5 传染病信息 2016 年 12 月 30 日第 29 卷第 6 期 Infect Dis Info, Vol. 29, No. 6, December 30, 行检测,WHO 在其 2013 年最新版的治疗与预防 HIV 感染抗病毒药物应用指南中, 也建议所有 5 岁以下 HIV 暴露儿童应尽早诊断和尽早开始抗病毒治疗 [26-27] 目前我国正研究对 HIV 暴露婴儿在其出生后及时采血, 制备成滤纸片干血斑样本进行 HIV 核酸检测, 滤纸片干血斑制备仅需 80 μl 血液, 采集简单, 对婴儿伤害小, 易于保存和运输, 具有较高的敏感性和特异性 [28] 该方法的应用将为我国 HIV 暴露婴儿尽早诊断, 及时给予抗病毒治疗, 阻断艾滋病母婴传播, 乃至最终消除儿童 HIV 感染提供基本保证参考文献 [1] 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会. 我国艾滋病防控工作背景 [EB/OL]. [ ]. s3586/201312/2b871ccd2ef446eb d3d68bbca.shtml. [2] Nuwagaba-Biribonwoha H, Werq-Semo B, Abdallah A, et al. Introducing a multi-site program for early diagnosis of HIV infection among HIV-exposed infants in Tanzania[J]. BMC pediatr, 2010, 10:44. [3] Hirnschall G, Harries AD, Easterbrook PJ, et al. The next generation of the World Health Organization s global antiretroviral guidance[j]. J Int AIDS Soc, 2013, 16(1): [4] Ciaranello AL, Park JE, Ramirez-Avila L, et al. 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20110420 愛滋病與結核病防治台北榮民總醫院感染科國立陽明大學醫學系王永衛醫師它是什麼? 愛滋病毒 (HIV) 後天免疫缺乏病毒愛滋病 (AIDS) 後天免疫缺乏症候群愛滋病 1980 年迄今 Million 50 45 40 35 30 25 20 15 1 First cases of