住院及门诊患者, 其中慢性丙型肝炎患者 467 HCV 及 HCV RNA 检测证实为 HCV 感染, 男 241 例, 女 226 例, 年龄 40~70 岁, 平均年龄 (53.72±18.46) 岁 ; 自身免疫性肝炎患者 35 例, 男 7 例, 女 28 例, 平均年龄 (43.45±12

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凤邓
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1 慢性丙型肝炎患者合并肝外自身免疫现象及自身抗体分析在与自身免疫性肝炎鉴别诊断中的意义作者 : 赵平, 王江滨, 焦健作者单位 : 吉林大学中日联谊医院消化内科, 吉林长春摘要目的探讨慢性丙型肝炎与自身抗体及自身免疫病的关系以及与临床特征的相关性方法 ELASA 法及间接免疫荧光法对 467 例慢性丙型肝炎 HBV HCV 定性定量以及抗核抗体 (ANA) 抗平滑肌抗体 (SMA) 抗肝肾微粒体抗体(LKMA1) 抗线粒体抗体(AMA) 甲状腺球蛋白抗体(TGA) 甲状腺微粒体抗体 (TMA) 分析, 并比较其与相应人群自身抗体的发生率结果 467 例慢性丙型肝炎患者中单纯合并自身抗体者 152 例 (32.55%) 并发自身免疫病者 26 例 (5.57%) 330 例慢性乙型肝炎单纯合并自身抗体者 29 例 (8.79%), 未见合并自身免疫病表现者慢性丙型肝炎患者是否合并自身免疫现象与性别年龄以及病程均无明显关系, 但合并自身免疫现象者血清 ALT 及 TBIL 水平高于不合并自身免疫现象者 (P<0.05) GGT 与 ALB 在两组间无显著差别慢性丙型肝炎合并自身免疫现象者与自身免疫性肝炎者 ANA SMA 和 LKMA1 的阳性率比较无显著性差异, 而 TMA TGA 则主要见于合并自身免疫现象的慢性丙型肝炎患者 AMA 在两组中均未检出结果表明自身免疫性肝炎患者血清 ANA SMA 和 LKMA1 自身抗体水平明显高于丙型肝炎合并自身免疫现象者, 两者比较显著差异 (P<0.05) 结论慢性丙型肝炎患者易并发自身免疫现象, 慢性丙型肝炎合并自身免疫现象者自身抗体发生率高, 且病情相对较重关键词丙型肝炎, 丙型肝炎病毒, 自身抗体 ; 自身免疫病丙型肝炎是输血后肝炎的主要原因, 感染后易慢性化, 并与肝硬化和原发性肝癌的发生密切相关, 近年来随着对慢性丙型肝炎病毒研究的发展, 人们还认识到 HCV 感染不仅可以引起在慢性病毒性肝炎中普遍可见的肝脏损害, 还常合并自身免疫损伤及肝外病变, 如高丙种球蛋白血症糖尿病干燥综合症血管炎迟发性皮肤卟啉病肾小球肾炎类风湿关节炎以及自身免疫性甲状腺炎等 1~3, 但目前临床上 HCV 感染者所并发的自身免疫现象以及自身免疫性疾病是否与血清中存在的自身抗体相关存在自身抗体的 HCV 感染者并发自身免疫性疾病的几率以及对疾病的严重程度和转归有何影响等问题尚未达成一致意见 4,5 本研究主要探讨慢性丙型肝炎并发自身免疫现象及其与自身抗体发生的关系, 并分析了部分合并自身免疫现象的慢性丙型肝炎患者的临床特征, 同时评价了血清自身抗体水平在鉴别 AIH 与丙型肝炎中的价值, 以进一步探讨 AIH 与慢性丙型肝炎之间的关系 1 资料与方法 1.1 一般资料所有病例均为吉林大学中日联谊医院消化科 2003 年 1 月至 2009 年 8 月

2 住院及门诊患者, 其中慢性丙型肝炎患者 467 HCV 及 HCV RNA 检测证实为 HCV 感染, 男 241 例, 女 226 例, 年龄 40~70 岁, 平均年龄 (53.72±18.46) 岁 ; 自身免疫性肝炎患者 35 例, 男 7 例, 女 28 例, 平均年龄 (43.45±12.21) 岁诊断符合 2000 年中华医学会传染病与寄生虫分会肝病学分会联合修订病毒性肝炎防治方案中的临床诊断标准及 2004 年中华医学会传染病与寄生虫分会肝病学会丙型肝炎防治指南中有关标准 6 除外甲型乙型丁型及戊型肝炎病毒感染, 除外嗜酒以及应用免疫调节药物等因素慢性乙型肝炎对照组患者 330 例, 年龄性别体重指数与上述病例相匹配 AIH 诊断标准 : 参照 2002 年美国肝脏病学会制定的 AIH 诊断标准 1.2 研究方法 HBV DNA HCV RNA 检测采用荧光定量聚合酶链反应 (PCR) 技术, 试剂由中山大学达安公司提供 HCV RNA 定性及基因分型采用 PCR 酶联免疫吸附试验 (ELISA) 法, 试剂由广州第一军医大学蓝星公司提供抗核抗体 (ANA) 抗平滑肌抗体 (SMA) 检测采用间接免疫荧光法 (IIF) 结合生物薄片的马赛克技术 (BIOCH IP MOSIC TECHNOLOGY) 血清抗 Ⅰ 型肝肾微粒体抗体 (LKMA1) 抗线粒体抗体(AMA) 应用 ELISA 法进行检测自身抗体检测相关试剂均由德国欧蒙公司提供甲状腺球蛋白抗体 (TGA) 甲状腺微粒体抗体(TMA) 采用放射免疫法进行检测, 试剂由北京科美东雅生物技术有限公司提供 1.3 统计学方法率的比较采用 χ 2 检验, 均数比较采用 t 检验 P 值取双侧用几何均数反映抗体平均滴度 2 结果 2.1 慢性丙型肝炎患者自身免疫现象合并状况调查及其与慢性乙型肝炎的比较慢性丙型肝炎单纯合并自身抗体者 152 例 (32.55%); 合并自身免疫病, 如糖尿病 (6 例 ) 甲状腺炎(2 例 ) 肾小球肾炎(3 例 ) 溃疡性结肠炎(4 例 ) 甲状腺功能亢进(5 例 ) 甲状腺功能减退(2 例 ) 类风湿关节炎 (3 例 ) 血管炎 (1 例 ) 等 26 例 (5.57%); 对照组 330 例慢性乙型肝炎患者中单纯合并自身抗体者 29 例 (8.79%), 与慢性丙型肝炎组比较有显著差异 (P<0.05); 未见合并自身免疫病 2.2 合并自身免疫现象慢性丙型肝炎患者自然状况和肝功能状况调查慢性丙型肝炎患者是否合并自身免疫现象与性别年龄以及病程均无明显关系 ; 合并自身免疫现象慢性丙型肝炎患者血清 ALT 及 TBIL 水平高于不合并自身免疫现象慢性丙型肝炎者 (P<0.05);GGT 与 ALB 在两组患者间无显著差别, 见表合并自身免疫现象慢性丙型肝炎患者血清不同自身抗体阳性率及抗体水平及其与自身免疫性肝炎的比较慢性丙型肝炎合并自身免疫现象患者血清 ANA SMA LKMA1 TMA TGA 阳性率分别为 39.3% 41.0% 8.4% 10.1% 和 10.1%; 自身免疫性肝炎患者血清 ANA SMA LKMA1 TMA TGA 阳性率分别为 40.0% 51.4% 11.4% 0% 和 0% 慢

3 性丙型肝炎合并自身免疫现象患者与自身免疫性肝炎者 ANA SMA 和 LKMA1 的阳性率比较无显著性差异, 而 TMA TGA 则主要见于合并自身免疫现象的慢性丙型肝炎患者 AMA 在两组中均未检出 2.4 合并自身免疫现象慢性丙型肝炎患者自身抗体水平及其与自身免疫性肝炎的比较自身免疫性肝炎患者血清 ANA SMA 和 LKMA1 自身抗体水平明显高于丙型肝炎合并自身免疫现象者, 两者比较具有显著性差异 (P<0.05) 丙型肝炎合并自身免疫现象者血清 ANA 及 SMA 抗体滴度很少高于 1 160( 其中仅有 1 例 SMA 达到 1 160), 而自身免疫性肝炎患者的 ANA 和 SMA 滴度常在以上, 见表 2 表 1 伴 / 不伴自身免疫现象慢性丙型肝炎患者自然状况及肝功能状况比较与不合并自身免疫现象慢性丙型肝炎比较 :1)P<0.05 表 2 合并自身免疫现象慢性丙型肝炎自身抗体水平分析及其与自身免疫性肝炎的比较 3 讨论随着对慢性丙型肝炎患者肝外表现的深入研究,HCV 感染与自身免疫的关系日益受到众多学者的重视自身免疫是机体对自身组织产生过于亢进的免疫应答表现, 病毒感染可能是诱发自身免疫的重要因素之一已有研究结果证实, 诱发自身免疫是 HCV 致病的一个重要机制, 约 1/3 的 HCV 感染者血清中可检测到自身抗体, 如 :ANA SMA LKMAI AMA TGA TMA 抗肝细胞膜抗原抗磷脂抗体抗中性粒细胞质抗体等 7 文献报道慢性丙型肝炎出现自身抗体的几率高达 38%, 提示 HCV 感染可诱发机体产生自身免疫 8,9 本实验共检测 467 例慢性丙型肝炎患者及 330 例慢性乙型肝炎患者血清自身抗体, 其中慢性丙型肝炎单纯合并自身抗体者为 152 例, 占 32.55% 合并自身免疫病, 如糖尿病甲状腺炎肾小球肾炎溃疡性结肠炎甲状腺功能亢进甲状腺功能减退类风湿关节炎等 26 例, 约占 5.57%;330 例慢性乙型肝炎单纯合并自身抗体者为 29 例, 占 8.79%, 未见合并自身免疫病表现者, 上述结果表明,HCV 感染与自身免疫密切相关近年来由于人们发现某些 AIH 患者可同时出现 HCV 感染的标志物, 而部分 HCV 感染者血清中亦可检测到多种非特异性自身抗体, 并可合并自身免疫的临床表现, 因而两者的关系更加密切, 同时也给诊断和治疗带来许多新问题虽然在大多数情况下丙型肝炎与自身免疫性肝炎较容易鉴别, 但是当病毒感染和自身免疫现象共存时, 由于激发丙型肝炎自身免疫反应的抗原较弱, 鉴别常比较困难值得注意的是 AIH 与慢性丙型肝炎在治疗原则上截然不同,AIH 首选皮质类固醇激素或其他免疫抑制剂治疗, 但对慢性丙型肝炎则列为相对禁忌证, 而应以干扰素治疗为主然而干扰素除抗病毒作用外, 还能诱导某些细胞因子基因的表达, 增强免疫活性细胞作用, 提高白细胞抗原 (HLA) 在细胞表面的表达水平, 从而诱发或加重自身免疫不恰当的应用干扰素会使自身免疫性肝炎病情恶化, 而盲目应用免疫抑制剂会加重丙型肝炎患者的病毒血症因此探讨 HCV 感染合并自身免疫现象和自身免疫性肝炎时自身抗体的发生率以及抗体水平可能具有重要意义有研究表明 ANA 和 SMA 同时阳性提示患有 AIH 另外, 其他类型肝病患者有时也可检测到非特异性自身抗体如 ANA SMA 等, 但通常抗体效价低, 也不具有特异性本研究检测了 178 例慢性丙型肝炎合并自身免疫现象

4 患者及 35 例自身免疫性肝炎患者不同自身抗体阳性率结果表明, 慢性丙型肝炎合并自身免疫现象患者 ANA SMA LKMA1 TMA TGA 阳性率分别为 39.3% 41.0% 8.4% 10.7% 10.1% 自身免疫性肝炎患者 ANA SMA LKMA1 TMA TGA 阳性率分别为 40.0% 51.4% 11.4% 0% 和 0% 提示慢性丙型肝炎合并自身免疫现象患者与自身免疫性肝炎者 ANA SMA 和 LKMA1 的阳性率比较无显著性差异,TMA TGA 主要见于合并自身免疫现象的慢性丙型肝炎患者 TMA TGA 是甲状腺特异性自身抗体, 提示 HCV 感染能促进甲状腺自身抗体的产生, 其可能原因不能排除甲状腺组织成分与 HCV 结构有部分相似性本研究还观察比较了丙型肝炎合并自身免疫现象及自身免疫性肝炎患者的自身抗体水平, 对 178 例慢性丙型肝炎合并自身免疫现象者及 35 例自身免疫性肝炎患者血清自身抗体水平进行分析, 结果表明自身免疫性肝炎患者血清 ANA SMA 和 LKM1A 自身抗体水平明显高于丙型肝炎合并自身免疫现象者, 两者相比较显著差异 (P<0.05) 丙型肝炎合并自身免疫现象者血清 ANA 及 SMA 抗体滴度很少超过 1 160( 其中仅有 1 例 SMA 达到 1 160), 而自身免疫肝炎组 ANA 和 SMA 滴度常在以上有报道认为自身抗体的类型及水平反映着机体自身免疫紊乱水平, 而且也是慢性肝病的诊断治疗判断预后的重要依据 10,11 有文献报道, 自身抗体的出现并不影响丙型肝炎的病情 CHC 合并与不合并自身免疫现象者的临床表现和生化指标没有显著差异, 非器官特异性自身抗体的存在虽然可能与病人的年龄和慢性肝病的病程及病情严重程度相关, 但无独立的致病作用自身免疫的血清学标志的临床意义仍是一个值得讨论的问题本研究对丙型肝炎合并与不合并自身免疫现象患者自然状况和肝功能状况进行了调查结果发现, 慢性丙型肝炎合并自身免疫现象与否在性别年龄以及病程上均差异无显著性合并自身免疫现象慢性丙型肝炎患者血清 ALT 及 TBIL 水平高于不合并自身免疫现象慢性丙型肝炎者 GGT 与 ALB 在两组患者间无显著差别提示与不合并自身免疫现象的慢性丙型肝炎相比合并自身免疫现象的慢性丙型肝炎患者病情相对较重关于究竟如何评价自身抗体与丙型肝炎病情的关系, 还有待于进一步的临床加以验证 HCV 阳性的 AIH 极为重要但慢性丙型肝炎合并自身免疫现象的具体发病机制目前尚不清楚, 相关问题尚需要进一步大样本深入探讨参考文献 1 Cacoub P,Renou C,Rosenthal E,et al.extrahepatic manifestations associated with hepatitis C virus infection : a prospective multi center study of 321 patients J.Medicine (Baltimore),2000;79: Tomer Y.Hepatitis C and interferon induced thyroiditis J.J Autoimmun,2010;34(3):J322

5 3 Buskila D.Hepatitis C associated rheumatic disorders J.Rheum Dis Clin North Am,2009;35(1): Mayo MJ.Extrahepatic manifestations of hepatitis C infection J.Am J Med Sci,2002;325: Agnello V,De Rosa FG.Extrahepatic disease manifestations of HCV infection:some current issues J.J Hepatol,2004;40: 中华医学会肝病学分会中华医学会传染病与寄生虫病学分会. 丙型肝炎防治指南 J. 中华肝脏病杂志,2004;12: 白丽, 陆海英, 冯珍如, 等. 慢性丙型肝炎患者血清 ANA,anti LKM1 的检测及其产生机制探讨 J. 中国实验与临床病毒学杂志,2009;23(4): Mouelhi L,Debbeche R,Sfar I,et al.auto immune serological disorders in chronic viral C hepatitis:prevalence and clinical significance J. Tunis Med,2008;86(9): EL Serag HB,Hampel H,Yeh C.Extrahepatic manifestations of hepatitis C among United States male veterans J.Hepatology,2002;36: De Riva V,Celadin M,Pittoni M,et al.what is behind the presence of anti neutrophil cytoplasmatic antibodies in chronic liver disease J?Liver Int,2009;29(6): Antonelli A,Ferri C,Ferrari SM,et al.immunopathogenesis of HCV related endocrine manifestations in chronic hepatitis and mixed cryoglobulinemia J.Autoimmun Rev,2008;8(1):18 23.

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中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会 Ó Ñ Ñ Ñ Ñ Ò Ò Ò Ó Ó Ò Ó Ñ Ò Ò Ó Ò Ò Ñ Ò Ñ Ñ Ò Ò Ñ Ñ Ñ Ò Ó Ò Ò Ñ Ó Ò Ò Ó Ó Ñ Ó Ó Ó Ò Ò Ó Ò Ó Ó Ò Ò Ò Ñ Ó Ò Ñ Ò Ò Ñ Ò Ò Ò Ó Ò Ô 中华医学会肝病学分会中华医学会感染病分会慢性乙型肝炎防治指南年更新版中华实验和临床感染病杂志