複合性藥物 ( 含藥醫療器材 ) 之法規管理現況 謝慧真 1 前言 越來越多複合性藥物在市面上流通, 由於其組成元件的多樣態, 故上市法規及品質管理模式相較以往複雜 複合性藥物國際通用的定義是指產品內部組成含有二種或是二種以上的組成元件, 而前述組成元件可以包含藥品 醫療器材 生物藥品或是細胞組織相關產品成分, 其上市產品包裝及標示方式也和過去單一種類藥品 醫療器材 生物藥品或是細胞組織的包裝及標示方式不同, 亦因為組成元件的多樣態, 複合性藥物組成元件的供應商也為多樣性, 故其品質管理模式也有別於以往 由於各國對於複合性藥物的管理方法不盡相同, 而美國對複合性藥物與醫療器材法規管理發展較早且較為完善, 因此本文將參考美國對於複合性藥物的管理模式, 並介紹台灣複合性藥物 ( 含藥醫療器材 ) 的法規管理現況與趨勢 美國複合性藥物的鑑別與管理 有關複合性藥物的管理, 美國是採取主要作用途徑 Primary Mode Of Action (PMOA) 來判定產品屬性 ( 藥品 生物藥品, 或醫療器材 ), 所謂 PMOA 是指該產品的主要工作原理或是主要作用機轉, 如複合性藥物其中之一項組成元件 ( 如 : 藥品 生物藥品, 或醫療器材 ) 的主要作用機轉或工作原理可以達到宣稱的治療效果或是效能, 則判定該產品依循前述組成元件之所屬法規管理方式進行列管 美國現行法規判定複合性藥物的流程是 : 申請人檢送詳細產品資訊予衛生主管機關食品藥物管理局 (FDA) 之 Office of Combination Products (OCP) 鑑別產品屬性後, 再分派至其主要作用途徑的權責單位, 依上文序列分別為 Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), 或 Center for Devices and Radiological Health (CDRH) 執行上市前審理及上市後法規管理 OCP 除了確認產品的 PMOA 模式及指派主要管轄機關之外, 還協調其他的權責單位共同審核及管理複合性藥物的審查時程, 以增加審查效率 [1] 依據美國聯邦法規 21 冊第 3 部分 (21 CFR part 3) 定義, 複合性藥物為藥品 醫療器材及生物藥品複合而成的產品 藥品 醫療器材和生物藥品在複合性藥物中各被稱為組成部分 依據 21 CFR 3.2(e) 複合性藥物分類如下 : 一個複合性藥物包含二或更多種受法規管制的複合性部分, 如藥品 / 醫療器材, 生物 1 財團法人醫藥品查驗中心醫療器材組 RegMed 2016 Vol. 64 8
藥品 / 醫療器材, 藥品 / 生物藥品, 或藥品 / 醫療器材 / 生物藥品的複合, 經由物理 化學方式複合或是混合成為一個單一產品 ( 單一產品 的複合性藥物如預充填的注射器或是塗藥支架 ) 二種或是更多個各別產品包裝成為一個單一包裝或是一個套組, 包括藥品和醫療器材, 醫療器材和生物藥品或生物藥品和藥品產品 ( 共同包裝 的複合性藥物如外科或急救箱 ) 藥品 醫療器材或生物藥品分開包裝, 根據研究性的計畫或是被標籤標示出只適用於某一個適應症 ; 和另外一個已被核准的個別藥品 醫療器材或生物藥品, 共同使用在相同適應範圍 適應症或是效用, 而其已被核准的產品的標示必須要改變 ( 以反映出適應範圍 劑型 強度 監控管理途徑或是劑量顯著地改變 )( 交叉標示 的複合性性藥物, 如光激發的產品和受光活化的藥品 ) 任何研究中的藥品 醫療器材或是生物藥品個別包裝, 根據其原本的標籤標示使用, 只和另外個別指定研究的藥品 醫療器材或是生物藥品複合使用, 惟二者皆要滿足適用範圍 適應症和療效 ( 屬另外一種交叉標示的複合性藥物 ) 台灣複合性藥物的鑑別與管理 台灣複合性藥物也是由衛生主管機關衛生福利部 ( 以下稱衛福部 ) 食品藥物管理署 (TFDA) 依據 PMOA 作用模式來判定產品屬性 ( 藥品 / 生物藥品或醫療器材 ), 但法規審查 流程與美國略有不同, 因複合性藥物的產品組成包括藥品 / 生物藥品與醫療器材, 若產品 屬性為含藥醫療器材, 現行的判定流程有兩種 : 一種是在產品查驗登記前, 先申請醫療 器材列管查核註 1, 而另一種則是由申請者自行判定, 然後於查驗登記時, 由衛生主管機 關 TFDA 予以認定 為正視產業需求以及釐清複合性藥物的法規管理辦法, 在 2015 年 4 月,TFDA 對 外公布 複合性藥物判定要點 草案 (104 年 4 月 1 日部授食字第 1031604379A 號公告 ) [2] 註 2, 內文對於創新藥物複合性藥物有清楚的定義 : 註 1 有關醫療器材列管查核, 申請者需填寫 衛生福利部食品藥物管理署醫療器材列管查核申請書 ( 列管查核依據醫療器材管理辦法第 6 條, 藥商或民眾得繳交費用及檢付以下資料 : 列管查核申請書 原廠產品說明書及其詳細中文翻譯稿 美國或歐盟對該產品之分類分級參考資料以及其他經中央衛生主管機關指定之資料 ) 向中央衛生主管機關函詢醫療器材分類分級品項及管理模式 申請費用 :2000/ 份處理期間 :90 天網址 : http://www.fda.gov.tw/tc/sitecontent.aspx?sid=2216#.vnui1rz95kg 註 2 105 年 1 月 21 日公告 複合性藥物判定要點 ( 部授食字第 1041411228 號 ) RegMed 2016 Vol. 64 9
單一產品包含以藥品及醫療器材列管之組成, 不同組成間以物理 化學或其他方式 結合或混合, 並以單一實體生產者 兩種或兩種以上單一藥品及醫療器材產品包裝於單一包裝或包裝成一套組者 亦就相關的列管判別方法有所闡釋, 說明複合性藥物依據 PMOA 模式來判定產品 的管理屬性, 及指定主要負責管轄單位, 更明白提出相關配套作法, 包括 : 一 申請者填寫 衛生福利部食品藥物管理署複合性藥物判定申請書 ( 如草案之附件 一 ), 內容應載明 :1) 原產國管理方式 其他已上市國管理方式及申請者自行判定 註 3 之管理方式 ;2) 申請者名稱與聯絡細節 ;3) 產品描述與檢附文件註 4 二 若無法自行判定時, 會由衛生福利部食品藥物管理署複合性藥物專案小組 ( 依據草 案第九條, 前述專案小組已經成立 ) 受理複合性藥物判定申請書, 依據廠商檢附之 資料指定產品主要管轄業務單位, 或必要時邀請專家學者與會討論該產品屬性, 再分派至產品主要管轄業務單位 依據該草案, 複合性藥物依據 PMOA 判定該產品所屬之主要管轄業務單位方法如 表一, 意即 : 當複合性藥物主要的 PMOA 是屬於醫療器材 (PMOA+) 時而不是藥品 (PMOA-) 時, 則分派食品藥物管理署醫療器材及化粧品組為主要權責單位, 然而主要的 PMOA 是屬於藥品 (PMOA+) 時而不是醫療器材 (PMOA-) 時, 則分派食品藥物管理署藥品 組為主要權責單位 表一 複合性藥物依據 PMOA 判定之權責單位 註 3 註 4 描述產品之中英文品名 宣稱用途 效能或適應症 主成分及含量 劑型 型號 製造廠名稱及製造國別 (2) 產品之藥品或醫療器材組成若於我國已通過查驗登記上市或核准執行臨床試驗, 提供相關許可證字號或核准執行臨床試驗之證明文件 ; 若為未核准過之新藥或醫療器材須註明 (3) 產品的化學 物理 生物成分或原料名稱 含量 規格及來源 (4) 製造過程敘述 (5) 說明產品開發現況, 並提供簡要報告 ( 含動物實驗 ) (6) 說明所有確知作用模式 申請者自行認定之主要作用模式及其認定依據 (7) 使用方法 程序及時程 (8) 相關產品之敘述 ( 含類似產品的列管現況 ) (9) 其他相關資訊 應檢附文件 : (1) 產品標籤仿單 說明書及完整技術性資料 ( 應包含產品結構 材料 規格 性能 用途及圖樣等 ) (2) 原產國管理方式之證明文件 (3) 產品之藥品或醫療器材組成若於我國已通過查驗登記上市或核准執行臨床試驗, 提供相關許可證字號或核准執行臨床試驗之證明文件 (4) 學術理論 作用原理及產品開發相關研究報告及資料 (5) 美國 歐盟或其他國家對該產品之屬性判定 參與審查單位及法規路徑等資料供參 (6) 其他經中央衛生主管機關核准類似產品相關資料 (7) 本產品及相關產品之臨床研究結果 (8) 上市後監控資料 RegMed 2016 Vol. 64 10
複合性藥物 ( 含藥醫療器材 ) 上市前技術性資料要求 國際間 ( 含臺灣 ) 的衛生主管機關對複合性藥物 ( 含藥醫療器材 ) 的上市前技術性資料 要求有相當一致的共識, 皆認為產品組成中的醫療器材部分, 須符合醫療器材相關法規, 而其含藥的部分則須符合藥品相關法規 ; 此外, 不僅需要考量產品中個別組成之技術性 資料要求, 尚需考慮組成時使用狀態, 例如醫療器材上所使用之藥品是否因為與醫療器 材結合可能會產生新的作用, 其利益與風險 ( 如局部毒性或系統毒性 ) 等, 因此必須提供 相關藥品之技術性資料以支持最終產品安全性及有效性 國內有越來越多複合性藥物 ( 醫療器材 ) 上市, 目前 TFDA 已公告多項複合性醫療器材的技術基準註 5, 以下將以最早 公告之 塗藥冠狀動脈血管支架技術基準 (101 年 1 月 3 日署授食字第 1001611772 號 ) [3] 為案例, 介紹複合性藥物國內法規管理現況 塗藥冠狀動脈血管支架技術基準 (Guidance for Drug-Eluting Coronary Stents; 簡 稱 DES 基準 ) [3] 係參考醫療器材查驗登記審查準則 藥品查驗登記審查準則 藥品非 臨床試驗安全性規範 藥物非臨床試驗操作規範 (GLP) 藥品安定性試驗基準 現行藥 品優良製造規範 歐盟執行委員會 (EC) 與歐盟藥品管理局 (EMA) 法規 美國材料試驗協 會標準 (ASTM) 國際藥品協和會議法規 (ICH Guidance Documents) 國際電工委員會標 準 (IEC Standard) 國際標準化組織標準 (ISO Standards) 美國藥典 (USP) 及美國食品藥物 管理局基準法規 (FDA Guidance Documents) 所擬定 依據 DES 基準之定義 塗藥冠狀動 脈血管支架是以金屬支架為基礎, 且於支架表面攜帶藥品塗層的塗藥冠狀動脈血管支架, 藉由經皮輸送 (Percutaneous Delivery) 置於人體冠狀動脈血管內作為支撐, 以維持血管暢 通之永久性植入物 ; 支架表面攜帶藥品塗層之藥品成分被輸送並作用於支架置放區域, 以減少再狹窄發生率 (Incidence of Restenosis) 塗藥冠狀動脈支架須仰賴支架輸送系統 (Stent Delivery System) 將支架運送並置放於目標區域, 輸送系統的結構包括一氣球擴張 導管 (Balloon Catheter), 由此可明確得知其 PMOA 為物理性主要維持血管內壁通暢, 而 所塗覆藥品則扮演輔助角色, 以減少術後血管壁細胞過度增生而延長血管通透性之功能, 因而歸屬醫療器材及化粧品組管理 由於塗藥冠狀動脈血管支架產品包含了醫療器材 ( 支架 輸送系統 ) 及塗覆於支架上 的藥品成分等組成, 是以在 DES 基準中包括 : 針對醫療器材與藥品組成之個別項目 ( 支 架 輸送系統, 塗覆於支架上的藥品成分 ) 以及醫療器材與藥品組合後的部份 ( 塗藥支 架 ) 與最終成品系統 ( 塗藥支架與輸送系統 ) 的技術性文件要求, 主要說明如表二 註 5 105 年 1 月 18 日公告三項含藥醫療器材基準 - 含藥玻尿酸皮下植入物技術基準 經皮穿刺塗藥冠狀動脈氣球導管臨床前測試基準 及 含藥創傷覆蓋材臨床前測試基準 RegMed 2016 Vol. 64 11
表二 塗藥冠狀動脈血管支架上市前技術文件要求 一 醫療器材相關項目 二 藥品相關項目 產品圖樣 結構 各部分組成材質及規格說明藥品有效成分支架功能性試驗藥品成分藥理與毒性支架塗層特性藥品成分藥動與藥效資料輸送系統特性 X 支架 / 輸送系統生物相容性試驗 X 無菌 X 原料供應商 原料名稱與規格 ( 包含化學成分及組原料供應商 原料名稱與規格 ( 包含化學成分及組成 ): 金屬支架 輸送系統成 ): 賦形劑 支架塗層製程相關技術資料製程相關技術資料動物測試, 如驗證器材安全性動物測試, 如驗證藥品劑量與作用機轉三 組合後產品 ( 部分成品 ) 與最終成品支架 / 輸送系統 : 塗層特性, 支架輸送前後塗層完整性試驗動物測試 : 以塗藥支架方式進行藥品成分藥理與毒性 : 針對已上市之藥品, 評估藥品成分預期治療新適應症之藥理作用與作用機轉 以塗藥支架方式評估毒性試驗包含劑量及使用週期 針對未上市之新成分新藥, 應進行標準非臨床藥理與毒理試驗, 以建立藥品之相關安全性資料, 而考量在動物以植入塗藥支架之藥品暴露量有限, 因此建議進行相關活體安全性試驗時, 以靜脈注射為優先選擇 藥品成分藥動與藥效資料 : 針對已上市之藥品, 若塗藥支架所含藥品總量大於先前人體使用經驗之劑量, 或是較高釋放藥品曝露量, 此時須提供額外之臨床藥理學試驗以支持較高劑量下之安全性 針對未上市之新成分新藥, 必須執行試驗研究藥品在人體之分佈 代謝及排泄特性, 並評估可能影響人體曝露量之內因及外因性因素 產品藥物釋放動力無菌包裝 : 整體包裝之完整性 運輸及分裝之應力測試和依據產品特性之試驗執行前後效能相關測試置架期 : 老化試驗或加速老化試驗項目包含支架 輸送系統及塗層完整性試驗 塗藥冠狀動脈支架系統在申請查驗登記所必須具備的技術性文件, 醫療器材方面須 包括支架與輸送系統 ( 導管 ) 相關之結構及材料特性等技術文件, 藥品方面須包括原料藥 藥動藥效及毒性等相關技術文件 ; 至於複合性藥物 ( 含藥醫療器材 ) 方面 ( 以醫療器材與藥 品的組合為對象 ) 則須有動物試驗結果支持 在塗藥冠狀動脈支架系統的動物試驗設計 中, 除了祼金屬支架組別外, 尚須有金屬支架與聚合物組別及金屬支架 聚合物與藥品 組別等三個實驗組進行比對測試, 而非單純以金屬支架或藥品的動物實驗來佐證複合性 藥物的安全性與有效性 另外, 關於複合產品藥品成分的藥物釋放動力學測試也和傳統 的純藥物釋放動力學測試不太一樣, 由於藥品是塗在支架上, 對藥品而言是具有較大的 釋放表面積, 其對動物體內產品藥物釋放動力的評估, 該基準提供兩種方式可供參考 : 1) 測量藥品殘留在支架上之量相對於時間之關係, 而得到完整的藥品釋放相, 此種測 量方式代表藥品由支架釋放到周圍組織及全身循環之藥物釋放動力學 ;2) 測量血液或 組織中之藥品濃度, 此種方式代表藥品由支架及周圍組織釋放到全身循環之藥物釋放動 力學 RegMed 2016 Vol. 64 12
複合性藥物的製造品質系統 複合性藥物的品質管控及監督有別於單一產品的管理模式, 其應該注意事項因個案產品組成而有所差異 美國複合性藥物製造品質系統也是依 PMOA 所判定之產品屬性辦理, 意即 : 如判定屬於藥品 / 生物藥品, 則品質系統主要需依據現行藥品法規, 遵守藥品現行藥品優良製造規範 (Current Good Manufacturing Practice; CGMP) 即 21 CFR parts 210 和 211 如判定為醫療器材, 則品質系統主要管理必須遵行品質系統法規 (quality system regulations; QSR) 即 21 CFR part 820 在台灣, 關於複合性藥物 ( 含藥醫療器材 ) 的品質系統亦採用相同法規管理概念, 例如 PMOA 判定塗藥冠狀動脈血管支架屬於醫療器材列管, 則該產品之最終成品 ( 塗藥冠狀動脈支架系統 ) 與醫療器材組成 ( 支架 輸送系統 ) 的品質系統應該遵行藥物優良製造準則第三編醫療器材優良製造規範 (GMP), 至於藥品組成則遵循藥物優良製造準則第二編藥品優良製造規範 (PIC/S GMP) 有鑑於藥物優良製造準則 (GMP) 屬於通用性原則, 且過去對於複合性藥物的管理並沒有明確的 GMP 法規項目可供依循參考 以下特別節錄並整理美國 2015 年 1 月所公布 複合性藥物現行優良製造規範(Current Good Manufacturing Practice Requirements for Combination Products) 草案 [4-5] 內容, 以建立正確的複合性藥物品質系統管理觀念, 並以含藥支架為例介紹複合性藥物的品質系統如何遵從藥品 CGMP 的管理模式 一 當 PMOA 屬於醫療器材 : 必須要符合 Quality System Regulation(QSR) 和根據 21 CFR 4.4(b)(2) 規定 ( 被認為是 QS 法規基礎的精簡方法 ) 而實行的藥品 CGMP 規定 依據 21 CFR 4.4(c) 規定, 如果製造廠只有製造共同包裝或單一包裝之複合性藥物的其中之一組成元件, 製造廠只要符合該組成元件之 CGMP 管理規定 ( 如, 藥品符合 21 CFR part 211, 醫療器材符合 21 CFR part 820) 依據 21 CFR 4.4(d) 規定, 當二種或更多類型組成元件包含在單一包裝或是共同包裝的複合性藥物, 在同一家製造廠生產或是製造這些組成元件是在同一家製造廠生產, 則製造過程要遵守所有 21 CFR part 4 適用的 CGMP 法規要求, 而 21 CFR 4.4(b) 的方法也可以用來達到這些法規要求 如上面所敘述, 製造廠符合 4.4(d) 可以選擇實施 21 CFR 4.4(b) 的藥品 CGMP 為基礎或是 QSR 管理為基礎的途徑 ; 而無論製造商要採取遵守那一種實行途徑, 製造商都需要考慮如何管理內部文件可佐證遵守 CGMP 的法規要求 為促使稽核檢查 (auditing) 更為簡易且有效率, 製造商無論是採用那一種途徑 ( 藥品 CGMP 或是醫療器材 QSR 管理規範途徑 ),FDA 建議製造商在遞交申請文件和開始實施稽核檢查前應優先選擇明確定義的適當途徑, 並且製造商提供的所有文件都應能符合 21 CFR part 4 要求 RegMed 2016 Vol. 64 13
二 複合性藥物 ( 含藥醫療器材 ) CGMP 管理案例 含藥支架含藥支架含有藥品及醫療器材二個組成元件, 因此必須要符合藥品的 CGMP 和 QSR 法規要求 ( 一 ) 背景介紹製造商 A 是製造含藥支架 (DES) 的負責人和製造者 製造商 B 製造活性藥品成分 (API or Bulk, 原料藥 ), 製造商 C 製造高分子材料以提供連結原料藥及支架, 製造商 D 是製造產品包裝的材料 製造商 A 向製造商 B 購買原料藥, 向製造商 C 買高分子材料, 之後調制含藥溶液並且在自己的工廠完成含藥支架的製作, 製作完 DES 後, 便使用工廠 D 的材料進行產品包裝 ( 二 ) 遵循藥品 CGMP 規範在 21 CFR 3.2(e)(1) 定義中,DES 是屬於複合性藥物的單一產品包裝, 而 DES 必須要遵守藥品 CGMP 和醫療器材 QSR 法規管制 製造商 A 已經有 CGMP 操作系統設計去遵守 QSR 法規, 並為了符合 21 CFR 4.4(b)(2) 規定已選擇 QSR 法規為基礎的 CGMP 操作模式 同時, 製造商 A 必須確認這個操作系統遵循 QSR 法規, 並考慮到包含在這藥品組成成分的所有法規議題 這個案例的聚焦重點在於遵從 並已具體佐證符合 21 CFR 4.4(b)(2) 藥品 CGMP 規定 1. 測試是否可以接受藥品 容器和封裝 (21 CFR 211.84) 在 CGMP 操作系統中, 製造商 A 已經實施了 21 CFR 820.30,820.50,820.80 和 820.86 製造商 A 並管控評估供應商 承包商 和顧問, 以確認他們能夠去滿足品質和指定的需求 製造商 A 對於 DES 的購買控管必須包含評估製造商 B 作為原料藥的供應商, 製造商 C 當作高分子材料的供應商, 及製造商 D 當作包裝材料的供應商等, 以符合 21 CFR 820.50(a)(1) 規定 認可的供應商應包含受評估報告, 並提供足夠證據 ( 過去品質歷史 ), 證明能持續提供材料以滿足規範 另外, 在 CGMP 操作系統中, 製造商 A 已進行監督並鑑定製造產品狀態 製造商 A 的責任必須符合遵守 21 CFR 211.84 中涉及各種 QSR 法規的義務與監督 在 21 CFR 4.4(b)(2) 中, 製造商 A 必須擴大其現有的 CGMP 操作系統規範, 以達到 21 CFR 211.84 對 DES 的標準 取樣檢驗應注意 : 測試樣品必須可代表當批次的材料 取樣的母體基數與樣本數應該依據具有統計意義的取樣計畫, 需要考慮因素包括 : 材料的樣式, 精確度需求, 材料的變異, 過去供應商品質歷史, 和對於分析所需要的數量 取樣應該引導在定義區域和通過程序設計去防止材料樣品的污染和污染其他的材料 按照 21 CFR 211.84, 由製造商 B 製造商 C 和製造商 D 所提供的原料藥, 高分子 RegMed 2016 Vol. 64 14
材料和包裝材料, 必需由製造商 A 抽樣檢查, 以驗證是否符合或是不符合使用規格 每一個即將進廠使用的材料必須要先被留置保存, 以等待檢驗鑑定 強度 品質, 純度 和相關測試規格合乎標準 清除流程應設定特定的區域, 並應該要控管與確認新進的批次是被評估過且不受污染的 從每一批次而來的代表樣品, 必須要遵守 21 CFR 211.84(b) 與 (c), 應做到確認每一批次的品質 包裝的材料, 應該就外觀檢查以確認收到從製造商 D 而來的是正確和指定的材料 原料藥和高分子材料必須要經過製造商 A 測試其純度和品質是否與書面規格一致 在某些情況下, 製造商 A 可能依靠供應商的分析報告以替代廠內測試 例如, 在材料裝運到製造商 A 之前, 製造商 B 對原料藥執行品質一致性的測試 ( 測試材料須滿足適合的純度 強度和品質等規格 ), 然後製造商 A 得以接受該分析報告以代替其廠內需要執行的特性分析報告, 惟製造商 A 仍須對原料藥執行至少一個鑑定測試以示負責 這種依賴供應商所提供的分析報告的行為, 也取決於製造商 A 透過合適的驗證測試結果來建立對供應商的信任, 供應商係透過剛開始的購買監督動作來評估其資格之符合性 由於自然環境條件狀況和產品端 DES 的無菌性適用範圍, 原料藥和高分子材料之測試項目必須包含微生物檢測 2. 計算產率 (21 CFR 211.103) 製造商 A 要負責計算產率 ; 計算產率應貫穿整個藥品製作過程, 包括藥品施用在 DES 上 及包裝過程等製程階段 計算產量應該在製造過程中的適當步驟進行檢測, 其計算方法應包含規劃藥品成分和高分子材料之前和之後存在支架上的配方使用和所衍生之數據, 且應該保持在製造或是生產的記錄中 3. 保存期限 (21 CFR 211.137) 當製造複合性藥物產品, 製造商 A 須要為負責在最終產品的標籤上確立保存期限 保存期限之確立必須基於完成已包裝 DES 的穩定性研究資料, 並且要說明架儲期已符合設計管控的要求考量, 如支架和高分子材料的塗層完整性和包裝功能性 4. 販售前的檢測和釋出 (21 CFR 211.165) 製造商 A 必須要檢測每一批已完成的複合性藥物產品, 以確認產品規格和初始文件記錄是否一致, 所執行的 DES 檢測和驗收標準應該詳細列出且併入到製造 生產和實驗室系統的文件中, 並且每一個分析測試應該記錄在標準的操作流程 DES 的一般測試如表三所列, 而有關 DES 額外的資訊, 請參考 Draft Guidance for Industry on Coronary Drug-Eluting Stents-Nonclinical and Clinical Studies-(March,2008) [6] RegMed 2016 Vol. 64 15
表三 DES 的一般測試 Appearance Identification Assay Impurities and Degradation Products Content Uniformity Drug Release Rate (immediate and/ or extended release rates) Package Integrity and Sterility Endotoxins Particulate Matter Additional Testing, when applicable (including testing for polymer molecular weight, residual monomers, catalysts, and other additives) 5. 穩定性測試 (21 CFR 211.166) 最終 DES 產品穩定性測試應包括外觀 分析藥物內容 雜質 / 降解產物 藥品釋放率 顆粒物及無菌和包裝完整性等項目, 並用在批次放行方法中, 而上述第 4 點 (21 CFR 211.165) 的過程亦可能適合執行穩定性測試 穩定性分析流程應能完全驗證並適當地展示產品的穩定性 6. 特殊測試要求 (21 CFR 211.167) 製造商 A 必須遵守 :21 CFR 211.167(a) 規定實施 DES 一致性檢測, 因其產品宣稱是無菌且無熱原, 以及,21 CFR 211.167(c) 規定之測試, 因為 DES 產品構成屬於 ( 藥品 ) 控制釋放型式 7. 保留樣品 (221 CFR 211.170) 製造商 A 必須要保留樣品, 包括使用在複合性藥物上的每一批原料藥, 以及每一批已完成包裝的 DES 在原料藥和已完成包裝的 DES 中保留的樣品, 除了無菌和熱原測試, 必須再完成至少二個品質需求 保留樣品的週期必須要符合 21 CFR 211.170 要求, 其每批次原料藥保留樣品應該保留超過最後一批使用該原料藥所生產的 DES 產品之有效期後一年, 其每批次 DES 保留樣品, 必須要保留到超過有效期後一年 結語 複合性醫材之組成元件較一般產品為多且具多樣化, 產品效能除了組成元件個別功 RegMed 2016 Vol. 64 16
用之外, 還具有組成後最終產品的新的作用方式, 故產品品質管理及法規單位評估審查 較為複雜 在產品開發與驗證方面, 建議參考 複合性藥物判定要點 草案 [2] 的 PMOA 判別方法, 將產品先作分類再進行可對應之專屬管理模式 ( 表一 ), 以確實達到複合性藥 物產品之驗證要求 在複合性醫材的申請上市途徑方面, 由圖一可以了解 TFDA 審核的 權責歸屬也是依據 PMOA 指派主要管轄業務單位, 並會同相關業務單位共同辦理上市 前審查及上市後管理 因此建議廠商儘早將複合性藥物產品相關基準或標準納入研發考 量, 準備相關文件, 以利加速獲得上市許可 圖一 複合性藥物產品開發上市查登申請途徑 參考文獻 1. U.S.Food and Drug Administration. Office of Combination Products. Available at:http: //www.fda.gov/aboutfda/centersoffices/officeofmedicalproductsandtobacco/officeo fscienceandhealthcoordination/ucm2018184.htm 2. 複合性藥物判定要點 ( 草案 ), 衛生福利部,104 年 4 月 1 日 ( 部授食字第 1031604379A RegMed 2016 Vol. 64 17
號 ). 3. 塗藥冠狀動脈血管支架技術基準, 行政院衛生署,101 年 1 月 3 日 ( 署授食字第 1001611772) 4. Guidance for Industry and FDA Staff : Current Good Manufacturing Practice Requirements for Combination Products (USFDA; 2015) 5. Current Good Manufacturing Practice Requirements for Combination Products (78 FR 4307;2013) 6. Coronary Drug-Eluting Stents-Nonclinical and Clinical Studies(draft) (USFDA; 2008) RegMed 2016 Vol. 64 18