抗血管新生药物治疗晚期 NSCLC 的现状 浙医二院滨江院区呼吸内科副主任浙医二院肺癌诊治中心丁礼仁
主要内容 1 晚期 NSCLC 内科治疗现状 2 贝抗血管新生药物治疗的地位 3 小结
生存率 从单纯化疗到靶向个体化治疗, 晚期 NSCLC 患者 OS 大大延长 从 ECOG 1594( 中位 OS 7.4-8.1 月 ) 到 LCMC (3.5 年 ) 1.0 0.8 0.6 0.4 中位生存期紫杉醇 / 顺铂 (n=288):7.8 个月吉西他滨 / 顺铂 (n=288):8.1 个月多西他赛 / 顺铂 (n=289):7.4 个月紫杉醇 / 卡铂 (n=290):8.1 个月 0.2 0.0 0 5 10 15 20 25 30 时间 ( 月 ) Kris MG, et al. JAMA 2014;311:1998-2006
治疗前需行驱动基因的检测 ASCO2011 指南 : 考虑用 EGFR TKI 进行一线治疗的非小细胞肺癌患者应该进行肿瘤 EGFR 突变检测来确定适合一线使用 EGFR-TKI 还是一线使用化疗药物治疗 ESMO2012 指南 : 1 进行个体化治疗决定前应有足够的组织材料进行组织学诊断和分子检测 2 在疾病进展时应考虑重新检测 NCCN2014 指南 : 对晚期非鳞 NSCLC 及不吸烟 / 小标本鳞癌的治疗强调了治疗前必须检测 EGFR/ALK, 并指出 多重 / 下一代测序项目应该包含这 2 个靶点的检测 原发肺癌诊疗规范 2015 版 : 对于晚期 NSCLC 腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌, 应在诊断的同时常规进行 EGFR 及 ALK 基因突变检测, 检测前应有送检标本的质控 ( 包 括亚型确认及样本量确认 )
EGFR 和 ALK 基因检测 腺癌 大细胞癌和组织学类型不明确型 NSCLC: 应进行 EGFR 和 ALK 突变检测 考虑 EGFR 和 ALK 突变检测尤其在非吸烟人群或小标本或混合病理类型的标本中
亚裔人群 EGFR 野生人群高达 60% 腺癌 = 370 肺癌组织学分型 1 BRAF M+ 2% PI3K M+ 4% C-MET Amp 5% PTEN M+ 6% 未知 29% EML4-ALK 7% EGFR M+ 40% KRAS 7% 非鳞 NSCLC 中的 EGFR 突变 / 野生人群占比 EGFR 突变人群 EGFR 野生人群 亚裔人群 40% 60% 高加索裔 10% 90% 1. American Cancer Society 2013; 2. Deardon, et al. Ann Oncol 2013;3.Wu, et al. JSMO 2011; 2. 4. Mitsudomi, et al. Int J Clin Oncol 2006;5. NCCN The NSCLC Needs guidelines of The Patients v4, 2015;2014 and ESMO The Customers metastatic NSCLC Come First guideline.
由于总体人群由突变型及野生型型组成, 突变人群的 OS 由于后续使用 TKI 得以延长, 而野生型并不能从 TKI 中获益, 所以野生型 OS 要低于总体人群 OS 5~6 个月左右 OS 总体人群 OS~18 野生人群 OS~12 Tony S.Mok, et al. N Engl J Med 2009;Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.
问题 EGFR 野生型 NSCLC 患者相对预后较差, 与突变人群相比无分子靶向药物可用 FGER 野生型患者该如何突破单纯化疗疗效的瓶颈?
BEYOND:EGFR 野生型占 73% 特征 Bev+CP (n=138) Pl+CP (n=138) 中位年龄, 岁 ( 范围 ) 57.0 (30 75) 56.0 (23 74) 性别, n (%) 男性 75 (54) 77 (56) 女性 63 (46) 61 (44) ECOG PS, n (%) 0 34 (25) 27 (20) 1 104 (75) 111 (80) 吸烟状态, n (%) 未吸烟 / 既往吸烟 69 (50) 77 (56) 吸烟者 69 (50) 61 (44) 组织学, n (%) 腺癌 137 (99) 136 (98) 大细胞癌 1 (1) 1 (1) 混合细胞癌 0 (0.0) 1 (1) 疾病分期, n (%) 复发 4 (3) 3 (2) IIIB 8 (6) 9 (7) IV 126 (91) 125 (91) 未知 0 (0.0) 1 (1) EGFR 突变状态评估 *, n 85 66 EGFR 突变阳性, n (%) 23 (27%) 17 (26%) EGFR 野生型, n (%) 62 (73%) 49 (74%) Zhou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204.
PFS ( 主要研究终点 ) EGFR 野生人群 : 化疗联合贝伐珠单抗 PFS 显著改善 2.7 月 1.0 Bev+CP: EGFR 野生型 (n=62, 中位 8.3 个月 ) 0.8 PI+CP: EGFR 野生型 (n=49, 中位 5.6 个月 ) HR 0.33, 95% CI 0.21 0.53 0.6 0.4 5.6 8.3 进展风险 67% 0.2 2.7 0.0 0 5 10 15 20 时间 / 月 数据截止时间 2013 年 1 月 27 日 (PFS) Zhou C, et al. 2014 CMSTO Abstract 3290. Zhou C, et al. 2014 APLCC Abstract 0057.
总生存 EGFR 野生人群 : 化疗联合贝伐珠单抗 OS 显著改善 6.5 月 1.0 0.8 Bev+CP: EGFR 野生型 (n=62, 中位 OS 20.3 个月 ) PI+CP: EGFR 野生型 (n=49, 中位 OS 13.8 个月 ) HR 0.57, 95% CI 0.36 0.89 0.6 0.4 13.8 20.3 死亡风险 43% 0.2 0.0 6.5 0 5 10 15 20 25 30 35 时间 / 月 数据截止时间 2014 年 4 月 30 日 (OS) Zhou C, et al. 2014 CMSTO Abstract 3290. Zhou C, et al. 2014 APLCC Abstract 0057.
EGFR 野生型非鳞 NSCLC 一线治疗 : 贝伐珠单抗联合化疗显著优于其他化疗 PFS 25 OS 20 20.3 15 13.8 12.7 12.2 10 5 BEYOND 0 Bev/PC PC PC GP IPASS FAST-ACT-2 BEYOND IPASS FAST-ACT-2 n=62 n=50 n=85 n=67 n=62 n=50 n=85 n=67 Zhou C, et al. 2014 CMSTO Abstract 3290.Maemondo, et al. N Engl J Med 2010
主要内容 1 晚期 NSCLC 治疗现状 2 抗新生血管治疗的地位 3 小结
血管生成是肿瘤生长的关键机制 血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一 持续的增殖信号 逃避生长抑制 细胞能量异常 避免免疫摧毁 抵抗细胞死亡 无限复制 基因组不稳定性和突变 Hanahan D, et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74. 持续血管生成 侵袭 & 转移 促进肿瘤的炎症
思考问题 1 贝伐珠单抗 + 培美曲塞能否实现强强联合?
中国人群的两大 III 期临床设计 JMIL: 培美曲塞中国注册临床研究 ( 入组时间 2009.11~2010.10) 中国大陆患者 未化疗 IIIB/IV 期 NSCLC 非鳞癌 ECOG PS 0 1 培美曲塞 + 顺铂 R 1: 1 最多 6 个周期 吉西他滨 + 顺铂 PD PD BEYOND: 贝伐珠单抗中国注册临床研究 ( 入组时间 2011.5~2012.5) 中国大陆患者 未接受治疗, 晚期, IIIB/IVNSCLC 非鳞癌 ECOG PS 0 1 R 贝伐珠单抗 + 紫杉醇 + 卡铂 1: 1 6 个周期 紫杉醇 + 卡铂 贝伐珠单抗单药 PD* PD Wu, et al. Lung Cancer 2014 在开放标签的贝伐珠单抗进展后阶段患者可根据目前获批二 三线药物接受治疗 ( 仅适用于贝伐珠单抗 + 卡铂 / 紫杉醇组 ) Zhou, et al. APLCC 2014 ( 非学术比较, 仅供参考 )
BEYOND & JMIL: 基线特征惊人的一致 BEYOND JMIL 特征 Bev+Pac+Cab Pac+Cab Pem+Cis Gem+Cis n 138 138 126 130 年龄, 岁 性别,% ECOG PS,% 吸烟状态,% 组织学,% 疾病分期,% ( 非学术比较, 仅供参考 ) 中位年龄 57 56 57.3 55.9 年龄范围 30 75 23 74 31-79 32-77 男性 54 56 56 55 女性 46 44 44 45 0 25 20 26 21 1 75 80 74 79 未吸烟 / 既往吸烟 50 56 55 55 吸烟者 50 44 45 45 腺癌 99 98 97 97 大细胞癌 1 1 1 1 混合细胞癌 0 1 2 2 复发 3 2 0 0 IIIB 6 7 15 15 IV 91 91 85 85 未知 0 1 0 0 Zhou et al. Lancet Oncol 2011; Mok et al. NEJM 2009; Zhou et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204. Wu et al. Lung Cancer 2014. Wu et al. 2013 WCLC.
贝伐珠单抗联合紫杉醇相比其他 单纯化疗 ORR 翻倍提升! ORR JMIL 两组 ORR 没有差异 ORR BEYOND ORR 翻倍提升! P>0.05 P<0.0001 x2 n=121 n=116 n=136 n=133 Zhou et al. Lancet Oncol 2011; Mok et al. NEJM 2009; Zhou et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204. Wu et al. Lung Cancer 2014. Wu et al. 2013 WCLC.
PFS 概率 PFS 概率 贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇相比其他单 纯化疗 PFS 显著延长约 3 个月 1.0 JMIL 试验 PFS 没有差异 1.0 BEYOND 试验 PFS 显著差异 0.8 0.6 0.4 顺铂 / 培美曲塞顺铂 / 吉西他滨 HR=1.05 (0.81 1.36) p=0.708 0.8 0.6 0.4 贝伐珠单抗 + 卡铂 + 紫杉醇安慰剂 + 卡铂 + 紫杉醇 HR=0.40(:0.29-0.54) P<0.0001 0.2 0 时间 ( 月 ) 0 6 12 18 24 30 36 0.2 0 0 6 12 18 24 时间 ( 月 ) BEYOND JMIL Pac/Cab Bev/Pac/Cab Pem/Cis Gem/Cis ΔPFS 3.3 PFS( 月 ) Zhou et al. Lancet Oncol 2011; Mok et al. NEJM 2009; Zhou et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204. Wu et al. Lung Cancer 2014. Wu et al. 2013 WCLC.
OS 概率 OS 概率 中国人群中贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇相比其他单纯化疗 OS 显著延长 6 个月以上 1.0 0.8 0.6 0.4 JMIL 试验 OS 没有差异 顺铂 / 培美曲塞顺铂 / 吉西他滨 HR=1.00 * (0.74 1.33) P=0.980 1.0 0.8 0.6 0.4 BEYOND 试验 OS 显著差异 贝伐珠单抗 + 卡铂 + 紫杉醇安慰剂 + 卡铂 + 紫杉醇 HR=0.68(0.50-0.93) P=0.0154 0.2 0.2 0 0 6 12 18 24 30 36 0 0 6 12 18 24 30 36 时间 ( 月 ) BEYOND JMIL Pac/Cab Bev/Pac/Cab Pem/Cis Gem/Cis ΔOS 6.8 24.3 OS( 月 ) Zhou et al. Lancet Oncol 2011; Mok et al. NEJM 2009; Zhou et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204. Wu et al. Lung Cancer 2014. Wu et al. 2013 WCLC.
SAKK19/09 研究 : 贝伐珠单抗联合培美曲塞设计 转移性 NSCLC 分组 A EGFR 突变型 (N=20) N=20 厄洛替尼 + 贝伐珠单抗直至疾病进展 非鳞癌 ( 中心病理 ) EGFR 突变经中心实验室确认 分组 B EGFR 野生型 (N=129) 队列 1 N=77 队列 2 N=52 4 周期诱导 : BEV+PEM/CIS 4 周期诱导 : PEM/CIS 维持 : BEV+PEM 维持 : PEM PD 基线血浆标志物 治疗期间血浆标志物 进展时血浆标志物 诊断性活检时得到的肿瘤类型 再活检时得到的肿瘤类型 主要终点 : 分组 B 队列 1 的 6 个月 PFS 次要终点 :PFS OS ORR 及转化性研究 BEV= 贝伐珠单抗 ;PEM= 培美曲塞 ;CIS= 顺铂 Gautschi O, et al. 2016 ELCC
SAKK 研究中野生人群结果 (ELCC 更新 ): 贝伐联合培美超越培美 (ORR/PFS) ORR P=0.05 P=0.04 贝伐珠单抗联合培美 / 顺铂相比单纯培美 / 顺铂显著提升了 ORR 和 PFS Gautschi O, et al. 2016 ELCC
AVAPERL 对比 PARAMOUNT : 贝伐珠单抗 + 培美一线诱导 + 维持带来更长的生存 4x 5.5 14.0 Pem/Cis PARAMOUNT : 57% ITT 进入维持治疗 Pem 6.9 HR=0.62 16.9 HR=0.78 Avastin + Pem/Cis Avastin + Pem ΔPFS 3.3 10.2 HR=0.58 AVAPERL : 67% ITT 进入维持治疗 ΔOS 2.9 19.8 HR=0.88 x4 Avastin 6.6 15.7 *PFS,OS 为进入维持治疗的患者数据 1. Barlesi, et al. J Clin Oncol 2013 ; 2. Paz-Ares, et al. Lancet Oncol 2012
其他抗血管新生药物 内皮抑素 ( 恩度 ) 阿帕替尼 ( 艾坦 )
内皮抑素 (Endostatin) 1997 年发现于 Folkman 实验室, 是一种动物体内天然存在的蛋白 含有 184 个氨基酸, 分子量为 20KD 具有强烈抑制血管生成的作用, 几乎无毒性 2006 年, 改构后的更稳定更高活性的内皮抑素 ( 恩度 Endostar) 成功上市 Endostatin Endostar Endostar 更高活性 耐酸 (ph 2.5) 耐热 (100 o C) 溶解度高 : > 15 mg/ml 非常稳定 : 18 月 x 4 o C( 注射液 ) Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118. Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118.
ASCO2005 恩度 III 期临床试验 Results of Phase III trial of EndostarTM (rh-endostatin, YH-16) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients 恩度联合 NP 方案治疗晚期 NSCLC 随机 双盲 对照 多中心 Ⅲ 期临床研究 Sub-category: Non-Small Cell Lung Cancer Category: Lung Cancer Meeting: 2005 ASCO Annual Meeting Session Type and Session Title: General Poster Session, Lung Cancer Abstract No:7138 Citation: Journal of Clinical Oncology, 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings. Vol 23, No. 16S, Part I of II (June 1 Supplement), 2005: 7138 Author(s):Y. Sun, J. Wang, Y. Liu, X. Song, Y. Zhang, K. Li, Y. Zhu, Q. Zhou, L. You, C. Yao 26
恩度 +NP 方案显著提高鳞癌患者的 ORR 40 (%) 35 30 25 20 15 10 5 0 P=0.0086 37.98 18.18 鳞癌 P=0.0067 32.73 17.35 腺癌 NP+ 恩度 NP III 期临床研究中, 试验组鳞癌患者 129 例 ( 占试验组总患者的 40. 1 %) 王金万, 孙燕等, 中国肺癌杂志 2005;8:283-290 Thoracic Cancer, 2013,4(4): 440 448.
恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌 Ⅳ 期临床研究 28
恩度 IV 期临床研究 开放 大样本 多中心单臂试验晚期 NSCLC FAS 集 (2717 例 ) 临床分期 Ⅲa:145 例 (5.34%) Ⅲb:674 例 (24.81%) Ⅳ:1898 例 (69.86%) 联合用药 NP:34.06% GP:35.82% DP:16.18% TP:12.40% 病理类型 鳞癌 841(30.95%) 腺癌 1669(61.43%) 其他 207(7.62%) 均为不能 / 不愿手术或放疗患者 主要终点 : 安全性 OS TTP 次要终点 :RR CBR Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010,28(15): 7598
恩度 IV 期试验 : 不同病理类型客观疗效 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ORR 21.23% 29.26% 腺癌 RR 鳞癌 RR 腺癌 CBR 鳞癌 CBR 鳞癌与腺癌患者具有一致的近期疗效 CBR 81.06% 79.91 % SD MR PR CR Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010,28(15): 7598
其他抗血管新生药物 内皮抑素 ( 恩度 ) 阿帕替尼 ( 艾坦 )
II 期临床研 究 阿帕替尼片治疗晚期非鳞 非小细胞肺癌的随机 双盲 安慰剂平行对照 多中心 Ⅱ 期临床研究 采用随机 双盲 平行对照 多中心研究, 优效设计 (EGFR-TKI 化疗 ) 二线或二线以上治疗失败 具有可测量的病灶 ECOG 0-1 (N=136) 随机 安慰剂模拟片 PO QD (N=45) 阿帕替尼 750mg PO QD (N=91) 主要研究终点 : 无进展生存期 (Progression-free survival,pfs) 次要研究终点 : 总生存期 (OS), 客观缓解率 (ORR), 疾病控制率 (DCR), 安全性等 32
Ⅱ 期试验的无进展生存期 mpfs( 月 )(FAS) II 期试验的疗效数据 mpfs ( 月 ) 95% CI 阿帕替尼 4.7 3.9-6.3 安慰剂对照 1.9 1.7-2.0 HR: 0.278 95% CI: (0.170, 0.455) P<0.0001 与安慰剂对照组对比, 试验组的 中位 PFS 延长了 2.8 个月. 阿帕替尼疗效优于其他 TKI, 可能会成为第一个获得肺癌单药 Indication 的抗血管生成 TKI 药物试验名称 靶点 试验设计 客观缓解率 (ORR) 疾病控制率 (DCR) 无进展生存期 (PFS) 阿帕替尼 VEGFR-2 IIIB/IV 期非鳞 NSCLC 肺癌病人随机 : 阿帕替尼 ( n= 91); 安慰剂 (n= 45) 主要终点 : PFS 阿帕替尼 : 12.2% 安慰剂 :0 阿帕替尼 : 61.1% 安慰剂 : 22.2% 阿帕替尼 :4.7 月 安慰剂 :1.9 月 ; HR: 0.28;p< 0.001 索拉菲尼 ; MISSION VEGFR-2-3, PDGFR-β, c-kit,raf and flt-3 IIIB/IV 期非鳞 NSCLC 肺癌病人随 机 : 索拉菲尼 : 4.9% 索拉菲尼 : 47% 索拉菲尼 ( n= 350); 安慰剂 (n= 353) 主要终点 : OS 安慰剂 : 0.9%; 安慰剂 : 25% 索拉菲尼 : 2.8 月安慰剂 : 1.4 月 ; HR 0.61; p= 0.0001 33
主要不良事件 ( 发生率 10%) NSCLC II 期试验 阿帕替尼 750 mg ( n=90) 安慰剂对照 ( n=45) All grades Grade 3 All grades Grade 3 高血压 42 ( 46.2%) 4 ( 4.4%) 4 ( 8.9%) 0 蛋白尿 46 ( 50.6%) 2 ( 2.2%) 10 ( 22.2%) 1 ( 2.2%) 手足综合症 30 ( 33.0%) 4 ( 4.4%) 1 ( 2.2%) 0 口腔黏膜炎 12 (13.2%) 0 0 0 疲劳 乏力 18 ( 19.8%) 3 ( 3.3%) 4 ( 8.9%) 0 头痛 14 ( 15.4%) 2 ( 2.2%) 3 (6.7%) 0 ALT AST 18 ( 19.8%) 1 ( 1.1%) 1 ( 2.2%) 0 总胆红素 15 ( 16.5%) 2 ( 2.2%) 0 0 恶心 呕吐 21 ( 23.1%) 2 ( 2.2%) 4 ( 8.9%) 0 食欲不振 11 ( 12.1%) 1 ( 1.1%) 4 ( 8.9%) 0 PLT 下降 19 ( 20.9%) 1 ( 1.1%) 1 ( 2.2%) 0 WBC 下降 10 ( 11.0%) 0 1 ( 2.2%) 0 中性粒细胞下降 8 ( 8.8%) 0 1 ( 2.2%) 0 34
抗血管新生药物治疗 NSCLC 中国原发性肺癌诊疗规范 (2015 年版 )
小结 对于 EGFR 等野生型的晚期 NSCLC, 突破疗效瓶颈的策略之一是联合抗新生血管药物治疗 抗新生血管药物治疗 : 贝伐珠单抗 内皮抑素 阿帕替尼 循证医学证据 : 贝伐珠单抗 ( 非鳞 NSCLC) 内皮抑素( 恩度 ) 可用于鳞癌 ; 阿帕替尼 : 三线非鳞癌
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