非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 的一线治疗与维持治疗 : 这些数据告诉了我们什么? Soria 医生回顾了一些前期 新的 正在进行的非小细胞肺癌 (NSCLC ) 临床试验的设计 Jean-Charles Soria, MD: 大家好, 欢迎观看这个节目 我叫 Jean-Charles Soria, 我是法国 Villejuif 市南巴黎大学 Gustave Roussy 癌症研究所早期药物开发项目的教授和主席 欢迎大家观看这次 非鳞状非小细胞肺癌一线治疗与维持治疗 : 这些数据告诉了我们什么? 的专家评论会
本节目的目的是加强临床医生对前期 新的 正在进行的非小细胞肺癌 (NSCLC ) 临床试验的认识和理解, 并分析其设计, 以便能够为不适合接受分子靶向药物治疗的非鳞状 NSCLC 患者 找到适当的治疗方法
大家都知道, 非鳞状 NSCLC 患者群体患有不同类型的疾病, 治疗选择也很不同 在分子水平筛选的时代, 患者体内存在不同的分子靶标, 其中有些是相互排斥的, 有些是共存的, 但基本情况是, 在大多数非鳞状 NSCLC 患者中, 我们还没有针对每种常见分子靶标缺陷的分子靶向疗法 因此, 能够解释设计方式不同的临床试验的不同结果, 从而使您作为临床医生能够在患者管理方面做出最佳决定, 是极其重要的 前面已经提到, 可以根据分子水平缺陷将非鳞状 NSCLC 分类 只有 10% 到 20% 非鳞状 NSCLC 的致癌病因可用已批准的分子靶向疗法进行治疗 其余 80% 的非鳞状 NSCLC 尚没有已批准的分子靶向疗法, 而这将是我们即将讨论的焦点
有众多可帮助 NSCLC 患者管理的指导方针, 其中比较有名的包括美国国家综合癌症网络 (NCCN) 的指导方针, 以及欧洲肿瘤 医学会 (European Society for Medical Oncology) 的指导方针
然而, 这些指导方针只是一个全球性的辅助框架 它们主要列出了已有的治疗选择, 因此, 具体到每一 位患者, 您依然需要从中选择一项治疗方案 上述的美国和欧洲的指导方针都是如此
现在我想开始这次讨论的中心话题 今天, 我们需要了解许多不同的试验设计, 以便对试验所获得的数据做出最恰当的解释 否则就会像比较苹果和橙子一样没有意义 我们需要能够对那些在试验开始之时就将 100% 的患者随机分配接受 6 个疗程化疗的试验进行区分 这些试验是在 20 世纪 90 年代到 21 世纪初进行的 第二代试验也是在试验一开始就将患者随机分配接受 6 个疗程治疗, 随后, 一部分患者接受维持治疗, 另一部分则没有接受维持治疗 接下来的第三代试验是被称作 维持治疗试验 的新 浪潮 在这些试验中, 只有接受了初始 4 个疗程化疗并且病情稳定或有部分反应的患者 (40% 至 60%) 才会被随机分配接受或不接受随后的维持治疗 这种试验设计 ( 第三种设计 ) 与前面描述的两种试验设计是完全不同的 试验开始时并没有对患者进行随机分组, 而且并不是所有接受初始治疗的患者都会随后被随机分组
让我们一起来看一看这些不同的试验, 我会为这 3 种不同试验设计提供明确的例子和更多细节 第一种试验设计的最佳例子是 John Schiller 和他的同事于 2002 年在 新英格兰医学杂志 (The New England Journal of Medicine) 上发表的文章中所描述的试验 他们比较了 4 种一线以铂为基础的治疗方案 在该试验中, 患者在试验开始时就被随机分配入 A 治疗方案组或 B 治疗方案组, 分别接受最多 6 个疗程的治疗 然后研究人员对客观反应 病情稳定状况 无进展生存期, 以及总生存期等指标进行了比较 这是一项 6 个疗程初始治疗的方案, 其后没有维持治疗阶段
在第二代试验中, 研究人员使用了相同的以铂为基础的治疗方案 患者在试验一开始就随机分配分别接受 6 个疗程的不同治疗方案, 但是在这种试验设计中, 患者随后可能会被随机分配接受或者不接受维持治疗 这些试验主要探讨了贝伐单抗 (bevacizumab) 维持治疗 用这种在试验开始时就对患者进行随机分组的方式进行的最新试验为 POINTBREAK 试验, 患者接受在当时属于标准治疗的 6 个疗程初始治疗, 然后再接受 ( 或不接受 ) 维持治疗
我想给你们提供关于第三类试验设计的一些详细信息, 它被称作 继续 试验或 转为维持治疗 试验 在这种试验设计中, 出现转移或 IIIB 期 NSCLC 患者接受最多 4 个疗程的初始治疗 大家都知道这不是标准的治疗方案, 标准的治疗通常是 6 个疗程 这是关于这种试验您首先需要牢记的第一点 在 4 个疗程初始治疗结束后, 出现疾病进展或死亡的所有患者 ( 这类患者的比例非常大, 达到 30% 至 50%) 都将没有机会随机分配进行下一阶段试验 因此, 事实上只对那些最佳类别 ( 有部分反应或病情稳定 ) 的 NSCLC 患者进行了随机分组 病情得到控制的患者将被随机分配接受或不接受维持治疗, 或接受不同药物的维持治疗 最终被随机分组的患者只占接受了初始治疗患者总数的 50% 到 70% 这是这类试验最本质的不同
最近有两项试验看上去很相似, 但是事实上, 如果您仔细审视其设计细节, 就会发现它们是非常不同的, 并且非常难以对两者进行比较 一项就是最近进行的 POINTBREAK 试验, 它是一项随机一线治疗试验, 试验后患者继续进行治疗 另一项是 AVAPERL 试验, 虽然该试验像 POINTBR EAK 试验一样以铂 培美曲塞 (pemetrexed) 加贝伐单抗 (bevacizumab) 为基础, 但是事实上它更像是第三类试验
在我们讨论 POINTBREAK 试验和 AVAPERL 试验的细节之前, 让我们先来了解一下第一类试验设计和第二类试验设计在全球范围内的情况 这张幻灯片总结了第一类试验, 在此类试验设计中, 患者在试验开始时就被随机分配分别接受 6 个疗程的不同治疗方案 这些试验是在 20 世纪 90 年代到 21 世纪初进行的 在那时, 患者总生存期中位数为 8 至 11 个月
接下来是第二类试验, 这类试验依然是在试验开始就将患者随机分配分别接受 6 个疗程的不同初始治疗方案, 但是通常会添加一种新的试验性化合物, 在很多情况下添加的是贝伐单抗 (bevacizumab) 6 个疗程初始治疗结束后, 一些患者会继续接受试验性化合物贝伐单抗 (bevacizumab), 而另一些患者则不再继续接受该试验性化合物 在大多数情况下, 并没有进行正式的随机分组以确定患者是否继续使用试验性化合物 是否继续进行治疗仅由临床医生决定 随机分配和医生自行决定这两种选择都被试验设计所允许 由此, 第二类试验通过改进主要化疗方案用药, 以及添加贝伐单抗 (bevacizumab), 将总生存期中位数延长到 12 至 14 个月
与第二类设计类似并受到医学界关注的最新试验是 POINTBREAK 试验 到底什么是 POINTBREAK 试验呢? 这项试验的主要终点是比较两种治疗方案的患者总生存期 随机分组后, 试验组接受卡铂 (carboplatin) 培美曲塞(pemetrexed) 加贝伐单抗 (bevacizumab) 治疗 该治疗方案预计将优于对照组接受的卡铂 (carboplatin) 紫杉醇(paclitaxel) 加贝伐单抗 (bevacizumab) 的传统疗法 两组都接受了 4 个疗程初始治疗, 之后临床医生可以决定对照组是否继续使用贝伐单抗进行治疗, 而试验组则继续使用培美曲塞加贝伐单抗进行治疗 该试验显示试验组总生存期 ( 主要终点 ) 延长了 3 个月
从统计学角度来看, 这项试验的结果清晰明了 : 在总生存期方面, 与卡铂 紫杉醇加贝伐单抗治疗相比, 卡铂 培美曲塞加贝伐单抗治疗并没有优势 接受使用了培美曲塞的试验组的总生存期中位数是 12.6 个月, 而接受使用了紫杉醇的对照组的总生存期中位数是 13.4 个月 风险比是 1, 因此, 这两种治疗方案是等效的
现在, 让我们再来看看这张幻灯片中列出的第三类试验 正如我已经告诉大家的, 这是一种完全不同的试验 在接受初始治疗的患者中, 只有 50% 到 60%( 最多约 70%) 的患者最终被随机分配接受或不接受维持治疗 正如我所说, 如果接受初始治疗的患者为 100%, 则 30% 至 40% 病情进展的患者将被排除, 只有那些病情稳定或有部分反应的患者 ( 即最佳患者人群 ) 被选择进行随机分组
所以, 从理性观点来看, 将比较所有患者的 POINTBREAK 试验与第三代 AVAPERL 试验进行比较会导致极大偏倚 在 AVAPERL 试验中, 研究者们选择了可以从治疗中获益的最佳人群 在 AVAPERL 试验中,376 名患者接受了初始治疗, 其中只有 67% 的患者被随机分配接受 ( 或不接受 ) 培美曲塞加贝伐单抗, 或贝伐单抗维持治疗
接受培美曲塞加贝伐单抗的试验组从初始治疗后开始计算的总生存期中位数为 15.7 个月, 比接受贝伐单 抗的对照组要长得多 但是, 比较 AVAPERL 试验与 POINTBREAK 试验的总生存期中位数没有任何意义, 因为 AVAPERL 试验选择的是最佳患者
不久我们将获得更多的数据以帮助我们了解这方面的知识 在未来数年内,AvaALL 和 ECOG 5508 试验的结果将会出笼
现在我想做一个总结 在目前的非鳞状 NSCLC 试验中, 全面了解试验的设计对您来说非常重要 不能因为试验使用相同的化疗基础药物, 并且都使用抗血管生成剂, 就对患者总生存期中位数进行比较 您需要仔细探究试验设计的细节, 并查看其是在一开始就进行了随机分组, 还是在经过初始治疗之后才进行随机分组 现在, 我将要结束这次讲话, 并感谢各位观看本节目 我希望你们会觉得这次演讲比较有趣, 并了解到 了一些关于 NSCLC 试验设计的问题
谢谢大家