过程中或者治疗后, 患者如出现疾病进展, 能够选择的治疗药物并不多目前 NCCN 指南主要推荐多西他赛培美曲塞, 或厄洛替尼等药物的单药治疗为标准二线治疗方案 [2] 中国原发性肺癌诊疗规范推荐二线治疗可选择的药物包括多西紫杉醇培美曲塞和 EGFR-TKI 对于 EGFR 基因敏感突变阴性的患

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硬梅
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1 临床培美曲塞对比多西他赛二线治疗非小细胞肺癌的药物经济学研究蔡鸿福 1, 温伟婷 2, 陈深 3, 郑斌 1, 李娜 1, 刘茂柏州 ;3. 福州市药品不良反应监测中心, 福州 ) 1* (1. 福建医科大学附属协和医院, 福州 ;2. 福建医科大学, 福摘要 : 目的评价培美曲塞与多西他赛单药二线治疗晚期非小细胞肺癌 (non small cell lung cancer,nsclc) 的临床疗效及不良反应, 并进行药物经济学分析方法通过检索数据库, 筛选符合条件的培美曲塞多西他赛单药二线治疗晚期 NSCLC 的临床试验文献, 以疾病控制率及有效率为主要临床疗效指标, 统计其不良反应发生率, 采用 Revman 5.3 软件进行 meta 分析, 并建立成本模型, 以成本 - 效果进行分析比较结果共检索文献 469 篇, 符合条件 7 篇,1 372 例患者, 其中培美曲塞 687 例, 多西他赛 685 例培美曲塞与多西他赛有效率 [RR=1.22,95%CI(0.89,1.68),P=0.21] 和疾病控制率 [RR=0.97,95%CI(0.87,1.08),P=0.54] 无统计学差异多西他塞致 Ⅲ Ⅳ 度中性粒细胞减少脱发和神经毒性的不良反应发生率明显高于培美曲塞用最小成本进行药物经济学分析显示, 多西他赛较培美曲塞方案单周期化疗成本可节省元结论培美曲塞多西他赛单药二线治疗晚期 NSCLC 的疗效未见明显差异培美曲塞不良反应发生率较低, 治疗费用较高对于耐受性好需要考虑经济因素的患者可将多西他赛方案作为首选, 而对于耐受性较差的患者, 可根据自身经济条件考虑选择培美曲塞方案关键词 : 培美曲塞 ; 多西他赛 ; 多西紫杉醇 ; 非小细胞肺癌 ; 二线治疗 ; 药物经济学中图分类号 :R956 文献标志码 :B 文章编号 : (2017) DOI: /j.cnki.issn 引用本文 : 蔡鸿福, 温伟婷, 陈深, 等. 培美曲塞对比多西他赛二线治疗非小细胞肺癌的药物经济学研究 [J]. 中国现代应用药学, 2017, 34(8): Economic Evaluation of Pemetrexed Versus Docetaxel as Second-line Therapy of Patients with Advanced Non-small Cell Lung Cancer CAI Hongfu 1, WEN Weiting 2, CHEN Shen 3, ZHENG Bin 1, LI Na 1, LIU Maobo 1* (1.Fujian Medical University Union Hospital, Fuzhou , China. 2.Fujian Medical University, Fuzhou , China; 3.Center for ADR Monitoring of Fuzhou, Fuzhou , China) ABSTRACT: OBJECTIVE To evaluate and compare the cost-effectiveness of pemetrexed and docetaxel as the second-line chemotherapy for advanced non small cell lung cancer(nsclc), using an economic analysis. METHODS Search the database then select the qualified randomized phase Ⅲ trials about second-line therapy for advanced non small cell lung cancer, which was treated with pemetrexed and docetaxl. Analyse the cost-effectiveness of these two chemotherapy regimens by comparing the disease control rate, objective response rate. RESULTS Seven out of 469 articles were available, including cases of patients, 687 for pemetrexed group and 685 for docetaxel group. There was no significant difference in disease control rate [RR=0.97, 95%CI(0.87, 1.08), P=0.54] and objective response rate[rr=1.22, 95%CI(0.89, 1.68), P=0.21]. Compared with pemetrexed group, docetaxel group had significantly higher rates of Ⅲ and Ⅳ degree of neutrophil decrease, alopecia and neurovirulence. And the cost-effectiveness ratio was lower in the docetaxel group than in the pemetrexed group with the minimum cost of yuan. CONCLUSION There is no significant difference between pemetrexed and decetaxel in the treatment of advanced NSCLC as a second-line chemotherapy. Pemetrexed chemotherapy has a lower adverse rate, and higher treatment cost. Taking the cost into consideration, the therapy of docetaxel is more optimal then pemetrexed for advanced NSCLC. KEY WORDS: pemetrexed; docetaxel; taxotere; non small cell lung cancer; second-line therapy; pharmacoeconomic evaluation 2015 年中国癌症统计数据显示, 肺癌是发病率最高的肿瘤, 也是癌症死因之首 [1] 非小细胞肺癌 (non small cell lung cancer,nsclc) 在肺癌当中属于最常见的组织学类型, 大约 30%~40% 的 NSCLC 患者诊断时已经发展为晚期, 失去手术机会, 化疗成为其治疗的主要手段之一一线治疗基金项目 : 福建省卫计委中青年骨干人才培养项目 (2014-ZQN-JC-15) 作者简介 : 蔡鸿福, 男, 硕士, 主管药师 Tel: (0591) caihongfu31@qq.com 任药师 Tel: liumb0591@sina.com * 通信作者 : 刘茂柏, 男, 硕士, 主中国现代应用药学 2017 年 8 月第 34 卷第 8 期 Chin J Mod Appl Pharm, 2017 August, Vol.34 No

2 过程中或者治疗后, 患者如出现疾病进展, 能够选择的治疗药物并不多目前 NCCN 指南主要推荐多西他赛培美曲塞, 或厄洛替尼等药物的单药治疗为标准二线治疗方案 [2] 中国原发性肺癌诊疗规范推荐二线治疗可选择的药物包括多西紫杉醇培美曲塞和 EGFR-TKI 对于 EGFR 基因敏感突变阴性的患者, 应优先考虑化疗 [3] 目前国内尚未见到采用循证医学和卫生经济学方法评价培美曲塞多西他赛单药二线治疗晚期 NSCLC 的方案本研究运用药物经济学决策分析方法, 从医疗系统的角度出发, 对二线治疗 NSCLC 的培美曲塞与多西他赛单药方案进行分析比较, 为晚期 NSCLC 患者二线治疗方案的选择提供依据 1 资料与方法 1.1 效果数据来源肿瘤化疗的疗效分为近期疗效评价与远期疗效评价本研究选择以临床评价常用指标有效率和疾病控制率为主要疗效评价指标进行统计分析 [4], 通过 meta 分析的方法从文献获取检索策略通过计算机文献检索中国知网万方维普 PubMed 及 EMbase 数据库, 采用主题词和关键词相结合的方式进行检索, 中文检索词包括培美曲塞多西他赛多西紫杉醇非小细胞肺癌, 英文关键词为 pemetrexed, docetaxel,taxotere,non small cell lung cancer, NSCLC,second-line therapy, 检查时间均为建库至 2015 年 12 月文献纳入标准 1 本研究主要分析进口药物的抗肿瘤疗效及成本分析 2 研究对象为经过病理组织学或细胞学诊断为 Ⅲ b 期 Ⅳ 期的 NSCLC 患者, 且有一个可测量的客观测量病灶 ;ECOG 评分 0~2 分, 或 KPS 评分 70 分, 且预计生存时间 >3 个月 ; 年龄 18 周岁 ; 肝肾血液系统功能均正常 ; 接受过一线化疗方案, 且排除接受过培美曲塞多西他赛治疗方案 3 研究类型为培美曲塞与多西他赛的随机对照试验的比较, 无论是否进行分配隐藏或采用盲法 4 干预措施 : 培美曲塞 500 mg m 2, 化疗周期第 1 天使用,21 d 为 1 个周期至少接受 1 个周期的治疗, 最多 6 个周期多西他赛 75 mg m 2 化疗周期第 1 天使用, 21 d 为 1 个周期至少接受 1 个周期的治疗, 最多 6 个周期 5 结局指标包括有效率疾病控制率不良反应等文献排除标准 1 研究类型为非临床随机对照试验的文献 2 内容不完整, 无法获得全文的文献 3 未提供充分数据且索取无果的文献 4 研究数据描述不清的文献数据提取与质量评价由 2 位评价员根据纳入与排除标准独立进行文献筛选资料提取并交叉核对, 如遇分歧通过讨论或征求第三方意见解决对纳入的研究按照 Cochrane 系统评价手册进行评估统计学方法采用 Revman5.3 软件进行 Meta 分析计数资料采用相对危险度 (RR) 及其 95%CI 为疗效和不良反应进行统计量分析, P<0.05 为差异有统计学意义若各研究间无统计学异质性或异质性较小 (I 2 50%,P 0.1), 采用固定效应模型 (FEM) 进行分析 ; 若各研究间存在统计学异质性 (I 2 >50%,P<0.1), 在排除明显的临床异质性后, 采用随机效应模型 (REM) 进行合并分析 1.2 成本模型的建立本研究以医疗系统的角度进行分析, 计算医疗过程产生的直接医疗成本直接成本为化疗药物成本住院及给药成本伴随用药成本处理 Ⅲ Ⅳ 度不良反应成本的总和假设治疗过程当中的营养支持影像生化检查等其他费用在 2 种化疗方案中相同, 未将其纳入成本模型的计算 2 结果 2.1 检索结果最初共检索到中文文献 203 篇, 英文 266 篇, 中文剔除重复 61 篇, 英文剔除重复 11 篇, 在限定进口药品疗程剂量相似基础治疗等上述纳排标准的情况下, 最终有 7 篇文献纳入研究 ( 中文文献 3 篇, 英文文献 4 篇 ), 文献筛选流程见图 1 纳入研究的基本信息见表 1 最终纳入例患者 ( 培美曲塞方案 687 例多西他赛方案 685 例 ) 图 1 文献筛选流程及结果 Fig. 1 Flow diagram of literature selection 1176 Chin J Mod Appl Pharm, 2017 August, Vol.34 No.8 中国现代应用药学 2017 年 8 月第 34 卷第 8 期

3 表 1 纳入的文献基本信息 Tab. 1 General information of included studies 作者 [5] 冯永 [6] 林秀欣 [7] 巴楠发表期刊病例数 / 例病例数 / 例培美曲塞多西他赛山东医药, 海南医学, 实用医学杂志, Alain J Thorac Oncol, Vergnenegre [8] Nasser Hanna [9] J Clin Oncol, Li Rui [10] Pulmonary Pharmacology & Therapeutics,2012 Sun Y [11] Lung Cancer, 纳入文献质量评价 7 项研究均提及随机字样, 但未提及随机方法所有研究分配隐藏及盲法均为不清楚 [9-11] 3 项研究有患者中途退出和失访情况所有研究均未选择性报告结果, 其他偏倚来源均不清楚纳入研究整体质量不高, 存在随机方法分配隐藏及盲法等描述不足 2.3 效果指标有效率共纳入 7 个研究 [5-11], 各研究结果间无统计学异质性 (I 2 =0%), 故采用固定效应模型进行 meta 分析结果显示, 培美曲塞和多西他塞二线治疗 NSCLC 有效率比较无统计学差异 [RR= 1.22,95%CI(0.89,1.68),P=0.21] 结果见图疾病控制率共纳入 7 个研究 [5-11], 各研究结果间无统计学异质性 (I 2 =0%), 故采用固定效应模型进行 meta 分析结果显示, 培美曲塞和多西他塞二线治疗 NSCLC 疾病控制率无统计学差异 [RR=0.97,95%CI(0.87,1.08),P=0.54] 结果见图 3 图 2 有效率的 meta 分析 Fig. 2 Forest plot of meta-analysis of objective response rate 图 3 疾病控制率的 meta 分析 Fig. 3 Forest plot of meta-analysis of the disease control rate 2.4 不良反应骨髓抑制与胃肠道反应是化疗过程中主要发生的不良反应由于 Ⅰ Ⅱ 度不良反应程度较低, 对治疗方案影响相对较小, 故本研究只对 Ⅲ Ⅳ 度不良反应事件进行处理多西他塞致 Ⅲ Ⅳ 度 [5,7-11] 中性粒细胞减少 [RR=0.2,95% CI(0.15,0.27), P< ] 脱发 [7-11] [RR=0.12,95% CI(0.08, 0.19), P< ] 和神经毒性 [5-11] [RR=0.36, 95%CI(0.23,0.57),P< ] 的不良反应发生 [5-11] 率明显高于培美曲塞培美曲塞皮疹发生率 [RR=2.93,95% CI(1.83,4.69),P< ] 明显高于多西他塞培美曲塞和多西他塞致 Ⅲ Ⅳ 度血红蛋白减少 [5,7-11] [RR=1.52,95% CI(0.9,2.59),P=0.12] 中国现代应用药学 2017 年 8 月第 34 卷第 8 期 Chin J Mod Appl Pharm, 2017 August, Vol.34 No

4 Ⅲ Ⅳ 度血小板减少 [5,7-11] [RR=2.84,95% CI(0.52, 15.67),P=0.23] Ⅲ Ⅳ 度消化道反应 [6-10] [RR=0.71, 95% CI(0.38,1.34),P=0.29] 和疲劳 [5,7-11] [RR=0.86, 95% CI(0.59,1.25),P=0.42] 方面没有显著性差异利用 meta 分析结果计算培美曲塞和多西他塞的不良反应发生率, 结果见表成本及最小成本分析培美曲赛和多西他赛的价格为药智网 ( 各省份中标价格取中位值其他成本根据福建省某三甲医院收费标准及成本模型, 体表面积均按照 1.6 m 2 计算, 药物剂量和疗程选择剂量范围和疗程的下限, 如培美曲塞选择 500 mg m 2, 多西他塞选择 75 mg m 2 计算各种化疗方案的成本 [12] 成本计算方法和单周期化疗成本见表 3~4 表 2 药品不良反应发生率 Tab. 2 The incidence rate of ADR 不良反应培美曲塞 /% 多西他赛 /% 血液系统 (Ⅲ Ⅳ 度 ) 中性粒细胞减少血红蛋白下降血小板减少非血液系统消化道反应 (Ⅲ Ⅳ 度 ) 皮疹脱发疲劳神经毒性表 3 各治疗方案单周期成本计算过程 Tab. 3 The calculation methods in cost of one-cycle chemotherapy 成本计算方法参数单价 / 元备注化疗药物成本化疗药物支数单支药品价格注射用培美曲塞二钠 500 mg 力比泰,Lilly 注射用培美曲塞二钠 100 mg 力比泰,Lilly 多西他赛注射液 20 mg 泰索帝,Aventis 伴随用药成本预防性止吐药物费用 + 单次注射费用总次数地塞米松片 0.75 mg 浙江仙琚培美曲塞 : 地塞米松 4 mg bid 口服, 给药前 1 d, 叶酸片 0.4 mg 北京斯利安当天, 给药后 1 d; 维生素 B μg 肌注, 维生素 B12 注射液 1 mg 1.38 福州海王福药给药前 7 d 天肌肉注射 1 次, 以后每 3 个周期肌注 1 次 ; 叶酸 400 μg,qd 口服, 开始治疗前 7 d 至少服用 5 次日剂量, 一直服用整个治疗周期多西他塞 : 地塞米松 8 mg bid 口服, 给药前 1 d, 当天, 给药后 1 d 肌肉注射费用 2.95 住院及给药成本单日住院费用住院天数 ( 单周期化疗天数 +2 d)+ 单次化疗药物注射费用 ( 静脉滴注 ) 注射次数不良反应成本 (Ⅲ Ⅳ 度不良反应的发生率处理单次事件成本 ) 粒细胞下降处理成本血小板减少处理成本血红蛋白下降处理成本胃肠道反应处理成本住院费用福建省某三甲医院化疗药物注射费用收费标准 G-CSF 150 μg qd, 疗程 7 d 重组人粒细胞集落刺激因子注射液 300 μg 赛格力, 上海三维血小板输注比例为 9%, 使用滤白单采血小板, 1 个治疗量滤白单采血小板 1 个治疗量福建省临床用血储血费 8.00 收费标准重组人白介素 1.5 mg qd, 疗程为 7 d 注射用重组人白介素 mg 迈格尔, 北京双鹭输注红细胞单位数为 2 U 红细胞悬液 1 U 福建省临床用血储血费 8.00 收费标准促红细胞生成素 IU, 每周 3 次, 至少进重组人促红素注射液 1 万 IU 赛博尔, 深圳赛保尔行 4 周格拉司琼,3 mg qd 静脉滴注 1 d 格拉司琼注射液 3 mg 齐鲁制药注射费用福建省某三甲医院收费标准表 4 2 种治疗方案的单周期化疗成本 Tab. 4 The cost of one-cycle chemotherapy 元组别总费用化疗药物伴随用药住院及给药不良反应粒细胞下降血小板减少血红蛋白下降胃肠道反应培美曲塞组多西他赛组 Chin J Mod Appl Pharm, 2017 August, Vol.34 No.8 中国现代应用药学 2017 年 8 月第 34 卷第 8 期

5 根据 meta 分析结果显示,2 种方案的效果指标一致, 故用最小成本进行药物经济学分析多西他赛较培美曲塞方案单周期化疗成本可节省元 2.6 敏感性分析由于经济学研究中采用的变量难以准确地测定, 且存在较多影响因素, 数据具有不确定性及潜在偏倚性故需进行参数敏感性的分析对相关参数上下浮动 20% 作单因素敏感性分析, 结果见图 4 即使影响因素在一定的范围内波动, 都不会对结果造成较大影响, 培美曲塞所花费的成本均高于多西他塞其中化疗药物成本在合理范围内变动时, 对 ΔC(C 培美曲塞 C 多西他塞 ) 结果影响最大图 4 成本敏感性分析 Fig. 4 Sensitivity analysis 3 讨论本研究对培美曲塞和多西他塞二线治疗非小细胞肺癌的临床疗效安全性与经济性进行评价, meta 分析结果提示, 两种方案效果指标没有明显差异, 可认为二者治疗效果一致, 健康产出相同因此通过建立国内晚期非小细胞肺癌二线化疗成本模型及利用最小成本分析法, 对上述 2 种化疗方案单周期费用进行了初步分析多西他赛方案治疗成本低于培美曲塞方案, 但是多西他塞致 Ⅲ Ⅳ 度中性粒细胞减少脱发和神经毒性的不良反应发生率明显高于培美曲塞由于缺乏专门用于药物经济学评价的大规模多中心临床试验, 本研究主要综合整理国内外已发表的文献数据作经济学评价, 纳入研究的方案为具有相同药物剂量的研究, 具有较好的临床一致性但本研究仍然存在以下局限性 : 由于部分文献研究样本量较低, 纳入研究文献质量整体不高, 在一定程度上降低了结果的可靠性 ; 纳入研究的数量和样本量较少, 可能影响结果的可信性 ; 如果采用国产仿制药价格进行经济学评价, 则疗效和安全性数据也应当来源于国内仿制药的临床研究, 但是由于目前国内仿制药的数据资料来源有限, 本研究没有作进一步分析因此, 基于现有证据, 对于 EGFR 基因敏感突变阴性的患者二线治疗非小细胞肺癌化疗方案的选择中, 多西他赛可以作为耐受性好需要考虑经济因素的患者的首选, 而对于耐受性较差的患者, 可根据自身经济条件考虑选择培美曲塞, 以达到安全有效经济用药的目的 REFERENCES [1] CHEN W Q, ZHENG R S, BAADE P D, et al. Cancer statistics in China, 2015 [J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2): [2] National Comprehensive Cancer Networks. Non-small cell lung cancer(version ) [EB/OL] https: //www. nccn. org/professionals/physician_gls/pdf/nscl. pdf [3] ZHI X Y, SHI Y K, YU J M. Standards for the diagnosis and treatment of primary lung cancer (2015 version) in China [J]. Chin J Oncol( 中华肿瘤杂 ), 2015, 37(1): [4] CHENG B, LOU G Y, WANG Z, et al. Combination of short-term efficacy of two second-line regimins in patients with advanced non-small-cell lung cancer [J]. Chin Pharm J( 中国药学杂志 ), 2010, 45(23): [5] 冯永, 仲琴, 贾正飞, 等. 培美曲塞多西紫杉醇治疗晚期非小细胞肺癌的疗效比较 [J]. 山东医药, 2010, 50(37): [6] LIN X X, YU G S, LV H Z, et al. Clinical effect of pemetrexed and docetaxel in the treatment of non-small cell lung cancer [J]. Hainan Med J( 海南医学 ), 2014(21): P [7] 巴楠, 吴敏, 郑晓珂, 等. 培美曲塞与多西紫杉醇二线治疗复发性非小细胞肺癌临床疗效比较 [J]. 实用医学杂志, 2011, 27(11): [8] VERGNENEGRE A, CORRE R, BERARD H, et al. Cost-effectiveness of second-line chemotherapy for non-small cell lung cancer: an economic, randomized, prospective, multicenter phase III trial comparing docetaxel and pemetrexed: the GFPC study [J]. J Thorac Oncol, 2011, 6(1): [9] HANNA N, SHEPHERD F A, FOSSELLA F V, et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy [J]. J Clin Oncol, 2004, 22(9): [10] LI R, SUN L, WANG J, et al. Pemetrexed versus docetaxel in second line non-small-cell lung cancer: results and subsets analyses of a multi-center, randomized, exploratory trial in Chinese patients [J]. Pulm Pharmacol Ther, 2012, 25(5): [11] SUN Y, WU Y L, ZHOU C C, et al. Second-line pemetrexed versus docetaxel in Chinese patients with locally advanced or metastatic nonsmall cell lung cancer: A randomized, open-label study [J]. Lung Cancer, 2013, 79(2): [12] HAO J, WANG X M, YI C H, et al. Health economical evaluation of four third-generation chemotherapy regimens in advanced non-small lung cancer patients in China [J]. J Shandong Univ(Health Sci)( 山东大学学报 : 医学版 ), 2007, 45(6): 收稿日期 : ( 本文责编 : 曹粤锋 ) 中国现代应用药学 2017 年 8 月第 34 卷第 8 期 Chin J Mod Appl Pharm, 2017 August, Vol.34 No

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中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷第 15 期 214 年 8 月 2277 稳心颗粒治疗心律失常的 Meta 分析 * 何颖, 刘莹, 邹爱英天津中医药大学第二附属医院, 天津 15 摘要 : 利用 Meta 分析法评价稳心颗粒治疗心律失常的