行业深度研究报告

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1 行业研究 证券研究报告 industryid 医药生物 重点公司 推荐 ( 维持 ) 重点公司 17E 18E 评级 恒瑞医药 买入 复星医药 审慎增持 relatedreport 相关报告 当下医药投资的预期差 三重门 医药行业 2018 年 2 月份投资月报 医药行业跟踪报告 : 创新药 工具书 系列之一临床数据与审评信息手册 白马回调后, 医药股如何配置? 医药行业周报 ( ) 分析师 : 杜向阳 duxiangyang@xyzq.com.cn S 徐佳熹 xujiaxi@xyzq.com.cn S assauthor #title# 以 Avastin 为例看国内外贝伐珠单抗市场 #createtime1# 投资要点 summary 2017 年全球贝伐珠单抗 ( 安维汀 ) 销售规模已超过 70 亿美元 2004 年,FDA 批准安维汀联合标准化疗用于转移性结直肠癌的一线治疗, 获批上市当年销售额就达到 7 亿美元 年年均复合增速达到 19%,2017 年全球贝伐珠单抗 ( 安维汀 ) 销售规模已超过 70 亿美元 随着后续多个适应症持续获批, 该产品有望保持平稳增长 2016 年安维汀在国内样本医院销售额为 4.3 亿元, 未来空间有望达到 百亿元 2010 年贝伐珠单抗在国内上市, 获批用于转移性结直肠癌治 疗 2015 年获批用于晚期非鳞状非小细胞肺癌患者一线治疗 2016 年安维汀在国内样本医院销售额为 4.3 亿元, 我们估算,2016 年国内 安维汀治疗转移性结直肠癌渗透率和晚期非鳞状非小细胞肺癌渗透率 分别不到 7% 和 1% 我们测算, 国内安维汀用于治疗转移性结直肠癌 (54 亿元 ) 和非鳞状非小细胞肺癌额 (44 亿元 ) 潜在市场空间约百亿 元 随着贝伐珠单抗谈判价格均已在全国各省市落地, 未来贝伐珠单 抗有望以价换量 随着国内贝伐珠单抗类似物陆续上市, 安维汀市场 有望快速扩容 国内多家企业布局贝伐珠单抗生物类似物的研发 目前有 22 家企业获 批临床批件, 其中 7 家开展 III 期临床试验都是针对非小细胞肺癌 (NSCLC) 适应症来开展与原研药 头对头 比较的有效性研究, 选择客 观缓解率 (ORR) 作为临床主要终点指标 未来除了研发进度外, 临 床疗效指标 ( 总生存期 OS 无进展生存期 PFS 客观缓解率 ORR 等 指标 ) 将成为能否成功上市和销售放量的关键性因素 投资建议 创新药 工具书 系列之单抗 (VEGF 靶点 ) 股票报告网整理 年 02 月 08 日 随着药品上市进程提速, 未来对于药品的可及性将明显改善, 而药品疗效 将成为更加关注的焦点 我们判断, 药品临床数据的疗效性 ( 包括 OS PFS ORR 等指标 ) 与上市进度同等重要 目前国内贝伐珠单抗类似物布局企业 已超过 20 家, 我们建议关注具备生物药研发经验丰富且进度靠前的企业, 如信达生物 贝达药业 ( 天广实 ) 恒瑞医药 复星医药等企业 风险提示药品研发失败风险 ; 药品上市销售不达预期风险 ; 药品大幅降价和竞争加剧风险

2 目录 1 VEGF 靶点简介 多个适应症驱动, 安维汀全球销售规模已超过 70 亿美元 多个适应症获批, 安维汀保持较快增长 安维汀是转移性结直肠癌的一 二线用药 安维汀是非鳞状非小细胞肺癌一线用药 医保驱动 + 低渗透率, 未来贝伐珠单抗国内市场空间广阔 安维汀国内市场保持快速增长, 规模已超过 10 亿元 国内贝伐珠单抗用于转移性结直肠癌的潜在市场可达 54 亿元 国内贝伐珠单抗用于非鳞状非小细胞肺癌市场有望达 44 亿元 医保扩容, 未来渗透率有望持续提升 国内多家企业布局贝伐珠单抗生物类似物, 疗效指标将成为关键 图 年安维汀销售额和同比增速 (YOY) 图 2 安维汀治疗非小细胞肺癌的生存曲线 (E4599 研究 ) 图 3 贝伐珠单抗国内样本医院销售额及同比增速 图 4 VEGF 分类及配体 图 5 VEGF 信号通路 表 1 FDA 获批适应症数据 表 2 安维汀联合标准化疗用于治疗转移性结直肠癌临床有效性数据 (AVF2107g 研究 ) 表 3 安维汀联合为基础化疗用于转移性结直肠癌治疗临床有效性数据 (E3200 研究 ) 表 4 安维汀联合化疗用于非小细胞肺癌治疗的临床有效性数据 (E4599 研究 ) 表 5 安维汀一线治疗转移性结直肠癌的临床数据 (BO20696 研究 ) 表 6 安维汀治疗非小细胞肺癌的临床数据 (YO25404 研究 ) 表 7 潜在可切除组和姑息治疗组治疗方案 表 8 国内结直肠癌市场空间敏感性分析 表 9 晚期非小细胞肺癌一线治疗指南 表 10 国内晚期非鳞状非小细胞肺癌市场空间敏感性分析 表 11 医保目录中贝伐珠单抗价格调整 表 12 国内贝伐珠单抗用于转移性结直肠癌治疗渗透率测算 表 13 国内贝伐珠单抗用于晚期非鳞状非小细胞肺癌治疗渗透率测算 表 14 国内多家企业布局贝伐珠单抗生物类似物 ( 按临床试验进度和登记时间来排序 )

3 前言随着国内创新药政策环境逐步与欧美接轨, 国内创新药估值体系将有望逐步 趋同海外, 实现从 PEG 向 Pipeline 转变 同时, 我们对创新药的研究也在追本溯 源, 通过从海外创新药适应症获批 上市销售等发展历程进行全面研究 本篇报 告是基于我们前期创新药系列报告的整体框架, 进行更为细化而深入的探讨 本报告亮点有三 : 1 通过大量查阅相关中英文文献等资料, 确保数据真实性和可靠性 2 对贝伐珠单抗( 安维汀 ) 海外临床数据进行深入挖掘, 并对国内贝伐珠单抗用于治疗转移性结直肠癌和非鳞状非小细胞肺癌的市场空间分别进行预测, 并估算了每个适应症的治疗渗透率 3 精要剖析了国内贝伐珠单抗的研发策略和方案 此外, 我们后续还将对常用的单抗靶点药物市场进行详实的研究和分析, 敬 请关注! 创新药历史研究回顾 2016 年 9 月发表了创新药行业深度报告系列之一 -- 变革之下, 路在何方, 就行业政策环境 国内外创新药对比 中国创新药企成长的不同模式和估值体系 创新药研发的机遇和风险进行了讨论 2017 年 7 月我们发表了创新药行业深度报告系列之二 -- 创新药价值评估初探, 对于新药的估值方法和影响因素, 特别是中国特殊环境下的新药估值模式进行初 步定性地探索 - 3 -

4 报告正文 1 VEGF 靶点简介 根据 Wikipedia 的定义, 血管内皮生长因子 (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF), 是细胞内刺激血管生成的信号蛋白, 具备促进血管新生和再生的功能 根据 VEGF 分类介绍 ( 见附注 ), 细胞内 VEGF 通过结合并活化细胞表面的血管内皮生长因子受体 (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor,VEGFR, 又称酪氨酸激酶受体 ), 最终导致血管生成 VEGF/VEGFR 靶点抗体通过特异性的结合 VEGF/VEGFR, 从而抑制下游信号通路, 实现抑制血管生成 目前国内外已上市的 VEGF/VEGFR 靶点抗体药物主要有 5 个, 其中 VEGF 靶点有 4 个 贝伐珠单抗 (Bevacizumab) 是第一个针对 VEGF 靶点的人源化的单克隆抗体, 具备高亲和力且特异性地结合 VEGF, 达到抑制肿瘤血管增生的作用 下文以贝伐珠单抗 ( 安维汀 ) 为例进行重点阐述 2 多个适应症驱动, 安维汀全球销售规模已超过 70 亿美元 2.1 多个适应症获批, 安维汀保持较快增长根据美国 FDA 官网信息, 安维汀 (Avastin) 是由基因泰克 ( 罗氏的子公司 ) 研发, 2004 年 2 月 26 日,FDA 批准该产品的第一个适应症, 联合化疗用于转移性结直肠癌的一线治疗 随后陆续获批非鳞状非小细胞肺癌 (2006 年 ) 复发性胶质瘤 (2009 年 ) 等多个适应症, 直接驱动安维汀销售额实现快速增长 表 1 FDA 获批适应症数据 上市时间 FDA 获批适应症 备注 Metastastic Colorectal Cancer(mCRC) 转移性结直肠癌 一线治疗 Metastastic Colorectal Cancer(mCRC) 转移性结直肠癌 二线治疗 Non-squamous Non-small Cell Lung Cancer(NSCLC) 非鳞状非小细胞肺癌 一线治疗 Metastastic HER2-negative breast cancer 撤销转移转移性乳腺癌性乳腺癌适应症 Glioblastoma 恶性胶质瘤 二线治疗 Metastastic Renal Cell Carcinoma(mRCC) 转移性肾细胞癌 Persistent,Recurrent,or Metastastic Cervical Cancer 持续复发或转移性宫颈癌 Recurrent Epithelial Ovarian,Fallopian Tube,or Primary Peritoneal Cancer 复发性上皮性卵巢 输卵管或原发性腹膜癌 资料来源 :FDA Avastin Label, 兴业证券经济与金融研究院整理 - 4 -

5 目前该产品全球销售峰超过 70 亿美元, 成为罗氏的第二大重磅产品 从销售来看, 主要可以分为三个阶段 : 第一阶段 (2004 年 年 ),2004 年转移性结直肠癌适应症 ( 一线治疗 ) 获批上市当年就达到 7 亿美元的规模, 年均复合增长率 (CAGR) 为 107%,2006 年销售额超过 30 亿美元 第二阶段 (2006 年 年 ), 随着非鳞状非小细胞肺癌 ( 一线治疗 ) 等适应症获批, 安维汀持续放量, 年 CAGR 为 28%,2009 年销售规模达到 66 亿美元 第三阶段 (2010 年 年 ), 随着后续适应症持续获批, 该产品维持平稳增长 图 年安维汀销售额和同比增速 (YOY) 数据来源 :Roche 年报,FDA, 兴业证券经济与金融研究院整理注 : 按 2018 年 1 月 30 日收盘汇率 1 瑞士法郎 = 美元来换算 2.2 安维汀是转移性结直肠癌的一 二线用药 2004 年,FDA 批准安维汀联合标准化疗用于转移性结直肠癌的一线治疗 根据 FDA Avastin label, 基于一项双盲 活性控制的临床试验数据显示, 与接受化疗药物 ( 对照组 ) 相比, 接受安维汀联合化疗 ( 实验组 ) 的转移性结直肠癌患者中位总生存时间 (mos, 主要终点 ) 延长 4.7 个月 (20.3 vs 15.6 个月 ), 显著优于对照组 中位疾病进展时间 (mpfs, 次要终点 ), 实验组显著延长 4.2 个月 (10.6 vs 6.4 个月 ), 总缓解率 (ORR, 次要终点 ) 显著提高 (45% vs 35%) - 5 -

6 表 2 安维汀联合标准化疗用于治疗转移性结直肠癌临床有效性数据 (AVF2107g 研究 ) AVF2107g 研究对照组 (IFL+placebo) 实验组 (IFL+Avastin) 患者数量 总生存期 (OS) 中位总生存期 ( 月 ) 风险比 0.66 P 值 P<0.001 无进展生存期 (PFS) 中位无进展期 ( 月 ) 风险比 0.54 P 值 P<0.001 客观缓解率 (ORR) 客观缓解率 % P 值 P<0.01 缓解持续时间 (DOR) 缓解持续时间 ( 月 ) 资料来源 :FDA Avastin Label, 兴业证券经济与金融研究院整理 2006 年,FDA 批准安维汀联合 5 氟尿嘧啶为基础的化疗用于转移性结直肠癌的二线治疗 主要基于 E3200 临床试验研究结果, 接受安维汀联合化疗 ( 实验组 ) 的转移性结直肠癌患者中位总生存时间 (mos, 主要终点 ) 为 13 个月, 显著优于化疗组 ( 对照组 ) 表 3 安维汀联合为基础化疗用于转移性结直肠癌治疗临床有效性数据 (E3200 研究 ) E3200 研究 对照组实验组 (FOLFOX4) (FOLFOX4+Avastin) 患者数量 总生存期 (OS) 中位总生存期 ( 月 ) 风险比 0.75 P 值 资料来源 :FDA Avastin Label, 兴业证券经济与金融研究院整理 注 :FOLFOX4, 奥沙利铂静脉输注, 甲酰四氢叶酸和 5- 氟尿嘧啶快速注射, 随后 5- 氟尿嘧啶 静脉输注 2.3 安维汀是非鳞状非小细胞肺癌一线用药 2006 年, FDA 批准安维汀联合化疗用于非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗 根据 FDA Avastin label, 基于一项随机 活性控制 开放标签 多中心临床试验研究 (E4599) 表明, 与接受化疗药物 ( 对照组 ) 相比, 接受安维汀联合化疗 ( 实验组 ) 的局部晚期 转移 复发非鳞状非小细胞肺癌患者中位总生存时间 (mos, 主要终点 ) 延长 2 个月 (12.3 vs 10.3 个月 ), 显著优于对照组 同时在安全性方面, 实验组的安全性特性与已知的不良事件一致 - 6 -

7 表 4 安维汀联合化疗用于非小细胞肺癌治疗的临床有效性数据 (E4599 研究 ) E4599 研究 对照组 ( 卡铂 + 紫杉醇 ) (CP) 实验组 ( 卡铂 + 紫杉醇 + 安维汀 ) (CP+Avastin) 患者数量 总生存期 (OS) 中位总生存期 ( 月 ) 风险比 0.8 P 值 P= 资料来源 :FDA 注 :CP, 卡铂 + 紫杉醇 Avastin Label, 兴业证券经济与金融研究院整理 图 2 安维汀治疗非小细胞肺癌的生存曲线 (E4599 研究 ) 数据来源 :FDA Avastin label, 兴业证券经济与金融研究院整理 3 医保驱动 + 低渗透率, 未来贝伐珠单抗国内市场空间广阔 3.1 安维汀国内市场保持快速增长, 规模已超过 10 亿元 安维汀国内市场保持快速增长 根据 PDB 国内样本医院数据显示, 2016 年安维 汀在国内样本医院销售额为 4.3 亿元, 按照 1:2-1:3 放大测算, 估计安维汀在国内 销售额达 12 亿元左右 - 7 -

8 图 3 贝伐珠单抗国内样本医院销售额及同比增速 数据来源 :PDB, 兴业证券经济与金融研究院整理 安维汀转移性结直肠癌适应症在国内 2010 年获批上市 根据国内 CFDA 官网信息,2010 年 2 月 26 日, CFDA 批准安维汀上市, 比美国获批时间晚 6 年, 获批适应症为转移性结直肠癌 一项随机 开放的临床试验 (BO20696 研究 ) 结果显示, 实验组中一线治疗中国转移性结直肠癌患者主要终点中位无进展生存期显著受益 (8.3 vs 4.2 个月 ), 且安全性评价已确定的安全性特征一致 ; 表 5 安维汀一线治疗转移性结直肠癌的临床数据 (BO20696 研究 ) BO20696 研究 对照组实验组 (m-ifl) (m-ifl+avastin) 患者数量 总生存期 (OS) 中位总生存期 ( 月 ) 风险比 0.62 P 值 无进展生存期 (PFS) 中位无进展期 ( 月 ) 风险比 0.44 P 值 P<0.001 客观缓解率 (ORR) 客观缓解率 P 值 数据来源 : 安维汀药品说明书, 兴业证券经济与金融研究院整理 注 :IFL, 伊立替康 /5-FU/LV 治疗 - 8 -

9 基于中国 YO25404 研究,2015 年 7 月, 批准贝伐珠单抗用于联合卡铂与紫杉醇用于不可切除的晚期 转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患一线治疗 随机 双盲 安慰剂对照 多中心 III 期临床研究 ( 中国 YO25404 研究 ) 表明, 晚期 转移性或复发性非鳞状非小细胞肺癌主要终点中位无进展生存期显著受益 (9.2 vs 6.5 个月 ), 且安全性评价已确定的安全性特征一致 表 6 安维汀治疗非小细胞肺癌的临床数据 (YO25404 研究 ) 对照组 YO25404 研究 (CP) 实验组 (CP+Avastin) 患者数量 总生存期 (OS) 中位总生存期 ( 月 ) 风险比 0.68 P 值 无进展生存期 (PFS) 中位无进展期 ( 月 ) 风险比 0.4 P 值 P< 客观缓解率 (ORR) 客观缓解率 P 值 P< 数据来源 : 安维汀药品说明书, 兴业证券经济与金融研究院整理 注 :CP, 卡铂 + 紫杉醇 3.2 国内贝伐珠单抗用于转移性结直肠癌的潜在市场可达 54 亿元 结直肠癌是国内第五大肿瘤 根据 Cancer Statistics in China, 2015 报告,2015 年预计中国新增结直肠癌患者 万人, 因结直肠癌死亡人数为 19.1 万人, 为仅次于肺癌 胃癌 食道癌和肝癌的第五大癌症 2012 年,David L. Bartlett 等在 Oncology Journal 报道, 约 60% 的结直肠癌患者最终会发生转移 根据 2016 年 D. P. Modest 等在 Annals of Oncology 文献中报道, 在转移性结直肠癌患者中约 50% 伴有 KRAS 和 NRAS 基因突变,5% 10% 伴有 BRAF V600E 突变 贝伐珠单抗联合化疗可用于转移性结直肠癌患者的一 二线治疗 根据中国结直肠癌诊疗规范 (2015 版 ), 治疗晚期或转移性结直肠癌使用的药物 :5-FU/LV 伊立替康 奥沙利铂 卡培他滨和靶向药物, 包括贝伐珠单抗和西妥昔单抗 ( 推荐用于 Ras 基因野生型患者 ) 根据中国临床肿瘤学会(CSCO) 结直肠癌诊疗指南 (2017 版 ), 对于所有拟接受全身系统治疗的初始不可切除转移性结肠癌患者可根据转移灶是否有潜在根治性切除可能分为 : 潜在可切除组和姑息治疗组 贝伐珠单抗联合化疗可用于 RAS 或 BRAF 突变型的转移性结直肠癌患者的一 二线治疗 - 9 -

10 表 7 潜在可切除组和姑息治疗组治疗方案 分层基本策略可选策略 潜在可切除组治疗 体质好 (RA S 或 BRA F 突变型 ) 体质弱 (RA S 或 BRA F 突变型 ) FO LFO X/CapeO x/fo LFIRI+ 贝伐珠单抗 氟尿嘧啶类单药 ± 贝伐珠单抗 一线方案 FO LFO XIRI+ 贝伐珠单抗或 FO LFO X/CapeO x/fo LFIRI 或肝动脉灌注化疗或其他局部治疗减量的两药方案 (FO LFO X/CapeO x/fo LFIRI)± 贝伐珠单抗或肝动脉灌注化疗或其他局部治疗 姑息治疗组 体质好 (RA S 或 BRA F 突变型 ) 体质弱 (RA S 或 BRA F 突变型 ) 一线接受奥沙利铂治疗 (RA S 或 BRA F 突变型 ) 一线接受伊立替康治疗 (RA S 或 BRA F 突变型 ) 一线未接受伊立替康或奥沙利铂治疗 FO LFO X/CapeO x/fo LFIRI± 贝伐珠单抗 氟尿嘧啶类单药 ± 贝伐珠单抗 FO LFIRI± 贝伐珠单抗 FO LFO X/CapeO x± 贝伐珠单抗 FO LFO X/FO LFIRI± 靶向药物 ( 西妥昔单抗或贝伐珠单抗 ) 或 CapeO x± 贝伐珠单抗 二线方案 FO LFO XIRI± 贝伐珠单抗或肝动脉灌注化疗或其他局部治疗减量的两药方案 (FO LFO X/CapeO x/fo LFIRI)± 贝伐珠单抗或肝动脉灌注化疗或其他局部治疗 伊立替康 ± 贝伐珠单抗伊立替康 + 雷替曲塞 ( 氟尿嘧啶类不耐受 ) 肝动脉灌注化疗或其他局部治疗 奥沙利铂 + 雷替曲塞 ( 氟尿嘧啶类不耐受 ) 肝动脉灌注化疗或其他局部治疗 伊立替康 ± 靶向药物 ( 西妥昔单抗或贝伐珠单抗 ) 奥沙利铂 / 伊立替康 + 雷替曲塞 ( 氟尿嘧啶类不耐受 ) 肝动脉灌注化疗或其他局部治疗 数据来源 : 中国临床肿瘤学会结直肠癌诊疗指南 (2017.V1), 兴业证券经济与金融研究院整理 国内贝伐珠单抗转移性结直肠癌适应症潜在市场空间达 54 亿元 测算过程 - 基本假设如下 : 1) 参考上文所述,2015 年预计国内新增结直肠癌患者 万人 ( 考虑到 PFS 等因素, 仅计算新增患者, 存量患者不在统计范围内 ); 2) 转移性转移性结直肠癌占比 60%; 3)RAS 和 BRAF 突变型占比 50% 4) 参考推荐剂量 5 mg/kg 体重, 每两周给药一次, 以 60kg 为例, 人均用量 48 支 (100mg,4ml 规格 ), 考虑赠药的话, 人均付费用量 24 支 ; 5) 按照降价后单支 1998 元 /100mg, 则年均用药费用为 9.6 万元 基于上述假设来测算, 国内 RAS 或 BRAF 突变型的转移性结直肠癌的潜在市场空 间达 108 亿 按照中性的渗透率来测算, 用于 RAS 或 BRAF 突变型的转移性结直 肠癌适应症, 贝伐珠单抗在国内市场空间可达 54 亿元 表 8 国内结直肠癌市场空间敏感性分析 保守 中性 乐观 2015 年结直肠癌预计新增人数 万 转移性结直肠癌占比 60% RAS 或 BRAF 突变比例 50% 转移性结直肠癌且 RAS 或 BRAF 突变人数 万 人均用量 48 支 单支价格 1998 元 患者年均费用 9.59 万 潜在市场空间 108 亿元 贝伐珠单抗潜在渗透率 30% 50% 70% 贝伐珠单抗潜在市场空间 31 亿元 54 亿元 76 亿元 数据来源 : 兴业证券经济与金融研究院整理

11 3.3 国内贝伐珠单抗用于非鳞状非小细胞肺癌市场有望达 44 亿元肺癌是国内第一大肿瘤 根据 Cancer Statistics in China, 2015 报告,2015 年预计中国新增肺癌患者 万人, 因肺癌死亡人数为 万人, 为国内第一大癌症 2010 年,Pao W 等在 The Lancet Oncology 报道, 超过 80% 肺癌患者是非小细胞肺癌 (NSCLC) 非小细胞肺癌可以进一步分为鳞状细胞癌和非鳞状细胞癌( 腺癌 大细胞癌等 ), 其中非鳞状非小细胞肺癌占比 2/3 以上 贝伐珠单抗被推荐用于晚期非鳞状非小细胞肺癌患者一线治疗的可选策略 根据中国临床肿瘤学会 (CSCO) 原发性肺癌诊疗指南 (2017.V1), 考虑成本效益和改善患者生存, 指南推荐贝伐珠单抗用于晚期非鳞状细胞非小细胞肺癌患一线治疗作为可选策略 随着贝伐珠单抗谈判价格大幅下降, 未来有望成为首选策略 此外, 免疫治疗药物 ( 抗 PD-1 抗体 Nivolumab 和 Pembrolizumab, 针对 PD-l 高表达且 EGFR ALK ROS1 为阴性等患者 ) 为非鳞非小细胞肺癌患者提供了新的治疗选择, 该类药物在后续报告将详细来分析 表 9 晚期非小细胞肺癌一线治疗指南 晚期非小细胞肺癌一线治疗 分期分层基本策略可选策略吉非替尼 埃克替尼 厄洛替尼 含铂双药化疗或含铂双药化疗 + 贝伐珠单抗 EGFR 突变阳性 PS= 0~ 3 阿法替尼 (1 类证据 ) ( 非鳞癌 )(PS= 0~ 1)(2A 类证据 ) 含铂双药化疗或含铂双药化疗 + 贝伐珠单抗 A LK 突变阳性克唑替尼 (1 类证据 ) 或含铂双药化疗 ( 非鳞癌 )(2A 类证据 ) 无驱动基因非鳞癌 PS= 0~ 1 顺铂 + 吉西他滨 / 多西他赛 / 紫杉醇 / 长春瑞滨 / 培美曲塞 (1 类证据 ) 卡铂 + 吉西他滨 / 多西他赛 / 紫杉醇 / 长春瑞滨 / 培美曲塞 (1 类证据 ) 1 卡铂 + 紫杉醇 + 贝伐珠单抗三药化疗方案, 贝伐珠单抗应用至疾病进展 (1 类证据 ) 2 含铂双药化疗 + 贝伐珠单抗 (2B 类证据 ) 数据来源 : 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 原发性肺癌诊疗指南 (2017.V1), 兴业证券经济与金融研究院整理注 : 体力活动状态 (performance status,ps),0-3 代表不同体力状态 贝伐珠单抗用于国内晚期非鳞状非小细胞肺癌的潜在市场空间可达 44 亿元 测算过程 - 基本假设如下 : 1) 参考上文所述,2015 年预计国内肺癌患者 万人 ( 考虑到 PFS 等因素, 仅计算新增患者, 存量患者不在统计范围内 ); 2) 按照非小细胞肺癌占比 80%; 3) 非鳞状非小细胞肺癌占比 60%; 4) 晚期非小细胞肺癌占比 60%, 则晚期非鳞状非小细胞肺癌人数达 21 万 ; 5) 参考推荐剂量为 15 mg/kg 体重, 每 3 周给药一次, 以 60kg 为例, 以 9 个月来算, 人均用量 108 支 (100mg,4ml 规格 ), 考虑赠药的话, 人均付费用量 27 支 ; 6) 按照降价后单支 1998 元 /100mg, 则年均用药费用为 万元 基于上述假设来测算, 国内晚期非鳞状非小细胞肺癌适应症潜在市场空间达 441 亿 按照中性的渗透率来测算, 用于晚期非鳞状非小细胞肺癌适应症, 贝伐珠单

12 抗在国内市场空间可达 44 亿元 表 10 国内晚期非鳞状非小细胞肺癌市场空间敏感性分析 保守 中性 乐观 2015 年肺癌预计新增人数 万 非小细胞肺癌占比 90% 非鳞状非小细胞肺癌比例 60% 晚期非小细胞肺癌占比 60% 晚期非鳞状非小细胞肺癌人数 人均用量 单支价格 患者年均费用 潜在市场空间 21 万 108 支 1998 元 万 441 亿元 贝伐珠单抗潜在渗透率 5% 15% 25% 贝伐珠单抗潜在市场空间 22 亿元 44 亿元 66 亿元 数据来源 : 兴业证券经济与金融研究院整理 3.4 医保扩容, 未来渗透率有望持续提升 贝伐珠单抗降价幅度达到 60% 根据 2017 年 7 月 19 日, 人社部发布 关于将 36 种药品纳入国家基本医疗保险 工伤保险和生育保险药品目录乙类范围的通知, 单支贝伐珠单抗平均价格由 5176 元降到 1998 元, 降幅达 60% 以上 随着全国 36 个国家谈判药品均已在全国各省市落地, 未来贝伐珠单抗有望以价换量 表 11 医保目录中贝伐珠单抗价格调整产品剂型和规格降价前降价后备注注射剂 (100mg 限晚期转移性结直肠癌或贝伐珠单抗 5176 元 1998 元 (4ml)/ 瓶 ) 晚期非小细胞肺癌数据来源 : 人社部, 兴业证券经济与金融研究院整理 2016 年国内贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌渗透率不到 7%, 未来提升空间较大 我们计算得到, 2016 年国内贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌渗透率仅为 3.5%~6.8%, 考虑到国内治疗转移性结直肠癌竞品药物较少, 并且贝伐珠单抗有 望以价换量, 未来治疗渗透率提升空间较大 测算过程 - 基本假设如下 : 1) 根据前文 PDB 数据测算,2016 年国内贝伐珠单抗预计超过 12 亿元 假设在转移性结直肠癌适应症市场规模占比 80%,2016 年国内贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌市场规模为 9.6 亿元 2)2016 年贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌人均费用 万 ( 降价前且不考虑赠药 ) 考虑赠药项目, 人均费用 万 3) 转移性结直肠癌且 RAS 或 BRAF 突变人数约为 万

13 表 12 国内贝伐珠单抗用于转移性结直肠癌治疗渗透率测算不考虑赠药 2016 年国内贝伐珠单抗在转移性结直肠癌市场规模 9.6 亿 全部按赠药 2016 年转移性结直肠癌年均费用 万 万 2016 年国内贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌人数 0.39 万 0.77 万 2015 年转移性结直肠癌且 RAS 或 BRAF 突变新增人数 万 2016 年国内贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌渗透率 3.46% 6.83% 数据来源 : 兴业证券经济与金融研究院整理 2016 年国内贝伐珠单抗治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌不到 1%, 未来市场可期 我们计算得到,2016 年国内贝伐珠单抗治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌渗透率仅 0.2%~0.8% 虽然国内治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌的竞品药物较多( 包括靶向药物替尼类 即将在国内上市的免疫治疗药物 PD-L1 类 ), 与大幅降价的埃克替尼等药品存在一定的竞争, 但贝伐珠单抗有望以价换量, 未来市场可期 测算过程 - 基本假设如下 : 1) 根据前文 PDB 数据测算,2016 年国内贝伐珠单抗预计超过 12 亿元 假设在晚期非鳞状非小细胞肺癌适应症市场规模占比 20%,2016 年国内贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌市场规模为 2.4 亿元 2)2016 年贝伐珠单抗治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌人均费用 55.9 万 ( 降价前且不考虑赠药 ) 考虑赠药项目, 人均费用 万 3) 晚期非鳞状非小细胞肺癌人数约为 21 万 表 13 国内贝伐珠单抗用于晚期非鳞状非小细胞肺癌治疗渗透率测算 不考虑赠药 全部按赠药 2016 年国内贝伐珠单抗治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌 2.4 亿 市场规模 2016 年治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌人均费用 万 万 2016 年国内贝伐珠单抗治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌人数 万 0.17 万 2015 年晚期非鳞状非小细胞肺癌新增人数 21 万 2016 年国内贝伐珠单抗治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌渗透率 0.20% 0.81% 数据来源 : 兴业证券经济与金融研究院整理

14 4 国内多家企业布局贝伐珠单抗生物类似物, 疗效指标将成为关键 根据 ChinaDrugtrials 网站公开查询到临床试验信息, 截止到 2018 年 2 月 4 日, 针对贝伐珠单抗生物类似物的研发有 22 家企业获批临床批件 其中开展 III 期临床的企业有 7 家, 国内企业都是选择非鳞状细胞非小细胞肺癌 (NSCLC) 适应症, 开展与原研药 头对头 比较的有效性研究, 基本都是选择客观缓解率 (ORR) 作为临床主要终点指标, 无进展生存期 (PFS) 总生存期(OS) 缓解持续时间 (DOR) 等作为临床次要终点指标 信达生物 齐鲁制药 东曜药业 天广实等企业都是在国内开展 III 期临床试验, 仅百奥泰选择开展国际多中心临床 未来除了研发进度外, 临床疗效指标 ( 总生存期 OS 无进展生存期 PFS 客观缓解率 ORR 等指标 ) 将成为能否成功上市和销售放量的关键性因素 IBI305 表 14 国内多家企业布局贝伐珠单抗生物类似物 ( 按临床试验进度和登记时间来排序 ) 药物名称申办单位适应症登记时间试验状态 重组抗 VEGF 人源化单抗注射液 TAB008 单抗注射液 MIL60 信达生物 晚期或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌 试验分期 样本大小 ( 人 ) 2016/11/17 进行中 ( 招募中 ) III 期 436 齐鲁制药非小细胞肺癌 2016/12/21 进行中 ( 招募中 ) III 期 512 东曜药业 天广实 ( 贝达药业 ) 晚期或复发性非鳞状细胞 非小细胞肺癌晚期或复发性非鳞状细胞 非小细胞肺癌 BA1706 百奥泰生物非鳞状非小细胞肺癌 2017/10/31 GB222 重组抗 VEGF 人源化单抗注射液注射用人源化抗 VEGF 单抗注射用人源化抗 VEGF 单抗重组抗 VEGF 人源化单抗注射液 重组人源化抗血管内皮生长因子 (VEGF) 单抗注射液 嘉和生物 ( 沃森 生物 ) 非小细胞肺癌 2017/12/ /5/17 进行中 ( 招募中 ) III 期 /8/4 进行中 ( 招募中 ) III 期 436 进行中 ( 尚未招募 ) 进行中 ( 尚未招募 ) III 期 国际多中心试验 : 共 632, 中国 380 III 期 578 山东博安生物非小细胞肺癌 2018/1/28 进行中 ( 招募中 ) III 期 512 江苏先声药业晚期或转移性实体瘤 2014/9/11 进行中 ( 招募完成 ) I 期 31 江苏先声药业转移性结直肠癌 2015/10/8 进行中 ( 招募中 ) I 期 齐鲁制药 苏州思坦维 非小细胞肺癌 / 结直肠癌组织学或细胞学确认的, 标准抗肿瘤治疗失败或无标准治疗方案的晚期恶性实体瘤患者 BAT1706 注射液百奥泰生物实体瘤 2016/9/13 TAB008 单抗注射液 东曜药业 转移性结直肠癌 ; 晚期 转移性或复发性非小细胞肺癌 2016/4/27 进行中 ( 招募中 ) I 期 /9/9 进行中 ( 招募中 ) I 期 /9/28 进行中 ( 招募完成 ) 进行中 ( 招募完成 ) I 期 82 I 期

15 重组抗 VEGF 人源化单抗注射液 MIL60 信达生物健康男性受试者 2016/11/9 进行中 ( 招募中 ) I 期 100 北京天广实 转移性结直肠癌 及晚期 转移性或复发性非小细胞肺癌 2016/11/10 HLX04 复宏汉霖非小细胞肺癌 2016/12/24 重组抗 VEGF 人源化单抗注射液 贝伐珠单抗注射液 山东博安生物 恒瑞医药 非小细胞肺癌 结直肠癌转移性结直肠癌 ; 晚期 转移性或复发性非小细胞肺癌 2017/3/6 2017/3/6 GB222 嘉和生物非小细胞肺癌 2017/4/7 重组抗血管内皮生长因子 (VEGF) 单抗注射液 ( 贝伐单抗 ) 贝伐珠单抗注射液 注射用人源化抗 VEGF 单抗 华兰生物 正大天晴 江苏先声药业 转移性结直肠癌 非小细胞肺癌 结直肠癌 肺癌 卵巢癌 宫颈癌 胶质母细胞瘤等多种肿瘤的治疗上皮卵巢癌 输卵管癌和原发性腹膜癌 数据来源 :ChinaDrugtrials, 兴业证券经济与金融研究院整理 2017/4/24 进行中 ( 招募完成 ) 进行中 ( 招募完成 ) 进行中 ( 招募完成 ) 进行中 ( 尚未招募 ) 进行中 ( 招募完成 ) 进行中 ( 招募完成 ) I 期 78 I 期 208 I 期 112 I 期 72 I 期 84 I 期 /11/16 进行中 ( 招募中 ) I 期 /1/9 进行中 ( 尚未招募 ) I 期

16 5 风险提示 1 药品研发失败风险单抗研发周期较长, 费用高, 存在临床试验数据不达预期, 导致药品研发失败 2 研发进度和上市进度不达预期风险单抗研发进度较长, 研发进度和上市获批进度存在一定不确定性, 一旦不达预期, 存在市场份额不达预期风险 3 药品上市销售不达预期风险新药上市销售需要较强营销团队, 一旦销售推广不足, 存在销售不达预期风险 4 药品大幅降价和竞争加剧风险药品上市后, 如果面临大幅招标降价或国家药品谈判降价, 或外企原研药主动降价, 国内企业存在销售额不达预期风险 如果多个药品同时上市, 或者疗效更显著的药物进入国内, 药品市场将面临竞争加剧风险

17 附注 :VEGF 分类及配体 信号通路及作用原理 VEGF 分类及配体 VEGF 包括 VEGF-A/-B( 包括 VEGF-B167 以及 VEGF-B186) /-C/-D/-E 六个等型, 每个等型特异性地与三个 VEGF 受体 (VEGFR-1, -2, 及 -3) 的特定组合相结合 VEGF-A 与 VEGFR-1(Flt-1) 和 VEGFR-2(KDR / Flk-1) 结合 VEGFR-2 信号调节可以调节 VEGFR-1 的功能, 但其作用尚不明确 VEGFR-2 与 VEGF-C 结合通过 VEGFR-3 可以刺激淋巴管的形成 VEGFR-3 是 VEGF-C 和 VEGF-D 的结合位点, 介导配体在靶细胞上的永久作用和功能 图 4 VEGF 分类及配体 数据来源 : 兴业证券经济与金融研究院整理 VEGF 信号通路及作用原理 VEGF 与 VEGF 胞外段结合后形成二聚化并发生自身磷酸化和去磷酸化, 活化的受体触发一系列信号传导途径, 并传递至细胞膜从而促进不同来源的内皮细胞分裂 增值 迁移和提高血管的通透性 通路在正常组织中存在, 促进血管等生成与分化, 此时促血管内皮细胞生长因子和抗血管内皮细胞生长因子数量相对平衡, 因此该促进作用是可控且正常的 在肿瘤组织中, 促血管内皮细胞生长因子远多于抗血管内皮细胞生长因子, 导致血管生长失控

18 图 5 VEGF 信号通路 数据来源 : 兴业证券经济与金融研究院整理

19 分析师声明 本人具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格并注册为证券分析师, 以勤勉的职业态度, 独立 客观地出具本报告 本报告清晰准确地反映了本人的研究观点 本人不曾因, 不因, 也将不会因本报告中的具体推荐意见或观点而直接或间接收到任何形式的补偿 投资评级说明 投资建议的评级标准类别评级说明 报告中投资建议所涉及的评级分为股 票评级和行业评级 ( 另有说明的除外 ) 评级标准为报告发布日后的 12 个月内 公司股价 ( 或行业指数 ) 相对同期相关 证券市场代表性指数的涨跌幅 其中 : A 股市场以上证综指或深圳成指为基 准, 香港市场以恒生指数为基准 ; 美国 市场以标普 500 或纳斯达克综合指数为 基准 股票评级 行业评级 买入相对同期相关证券市场代表性指数涨幅大于 15% 审慎增持 中性 相对同期相关证券市场代表性指数涨幅在 5%~15% 之间 相对同期相关证券市场代表性指数涨幅在 -5%~5% 之间 减持相对同期相关证券市场代表性指数涨幅小于 -5% 无评级 推荐 中性 回避 由于我们无法获取必要的资料, 或者公司面临无法预见结果的重大不确 定性事件, 或者其他原因, 致使我们无法给出明确的投资评级 相对表现优于同期相关证券市场代表性指数 相对表现与同期相关证券市场代表性指数持平 相对表现弱于同期相关证券市场代表性指数 信息披露本公司在知晓的范围内履行信息披露义务 客户可登录 内幕交易防控栏内查询静默期安排和关联公司持股情况 使用本研究报告的风险提示及法律声明兴业证券股份有限公司经中国证券监督管理委员会批准, 已具备证券投资咨询业务资格 本报告仅供兴业证券股份有限公司 ( 以下简称 本公司 ) 的客户使用, 本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户 本报告中的信息 意见等均仅供客户参考, 不构成所述证券买卖的出价或征价邀请或要约 该等信息 意见并未考虑到获取本报告人员的具体投资目的 财务状况以及特定需求, 在任何时候均不构成对任何人的个人推荐 客户应当对本报告中的信息和意见进行独立评估, 并应同时考量各自的投资目的 财务状况和特定需求, 必要时就法律 商业 财务 税收等方面咨询专家的意见 对依据或者使用本报告所造成的一切后果, 本公司及 / 或其关联人员均不承担任何法律责任 本报告所载资料的来源被认为是可靠的, 但本公司不保证其准确性或完整性, 也不保证所包含的信息和建议不会发生任何变更 本公司并不对使用本报告所包含的材料产生的任何直接或间接损失或与此相关的其他任何损失承担任何责任 本报告所载的资料 意见及推测仅反映本公司于发布本报告当日的判断, 本报告所指的证券或投资标的的价格 价值及投资收入可升可跌, 过往表现不应作为日后的表现依据 ; 在不同时期, 本公司可发出与本报告所载资料 意见及推测不一致的报告 ; 本公司不保证本报告所含信息保持在最新状态 同时, 本公司对本报告所含信息可在不发出通知的情形下做出修改, 投资者应当自行关注相应的更新或修改 除非另行说明, 本报告中所引用的关于业绩的数据代表过往表现 过往的业绩表现亦不应作为日后回报的预示 我们不承诺也不保证, 任何所预示的回报会得以实现 分析中所做的回报预测可能是基于相应的假设 任何假设的变化可能会显著地影响所预测的回报 本公司的销售人员 交易人员以及其他专业人士可能会依据不同假设和标准 采用不同的分析方法而口头或书面发表与本报告意见及建议不一致的市场评论和 / 或交易观点 本公司没有将此意见及建议向报告所有接收者进行更新的义务 本公司的资产管理部门 自营部门以及其他投资业务部门可能独立做出与本报告中的意见或建议不一致的投资决策 本报告并非针对或意图发送予或为任何就发送 发布 可得到或使用此报告而使兴业证券股份有限公司及其关联子公司等违反当地的法律或法规或可致使兴业证券股份有限公司受制于相关法律或法规的任何地区 国家或其他管辖区域的公民或居民, 包括但不限于美国及美国公民 (1934 年美国 证券交易所 第 15a-6 条例定义为本 主要美国机构投资者 除外 ) 本报告的版权归本公司所有 本公司对本报告保留一切权利 除非另有书面显示, 否则本报告中的所有材料的版权均属本公司 未经本公司事先书面授权, 本报告的任何部分均不得以任何方式制作任何形式的拷贝 复印件或复制品, 或再次分发给任何其他人, 或以任何侵犯本公司版权的其他方式使用 未经授权的转载, 本公司不承担任何转载责任 特别声明在法律许可的情况下, 兴业证券股份有限公司可能会持有本报告中提及公司所发行的证券头寸并进行交易, 也可能为这些公司提供或争取提供投资银行业务服务 因此, 投资者应当考虑到兴业证券股份有限公司及 / 或其相关人员可能存在影响本报告观点客观性的潜在利益冲突 投资者请勿将本报告视为投资或其他决定的唯一信赖依据 兴业证券研究上海北京深圳 地址 : 上海浦东新区长柳路 36 号兴业证券大厦 15 层 邮编 : 邮箱 :research@xyzq.com.cn 地址 : 北京西城区锦什坊街 35 号北楼 邮编 : 邮箱 :research@xyzq.com.cn 地址 : 深圳福田区中心四路一号嘉里建设广场 第一座 701 邮编 : 邮箱 :research@xyzq.com.cn

20 机构销售经理联系方式 机构销售负责人 邓亚萍 上海地区销售经理 姓名 办公电话 邮箱 姓名 办公电话 邮箱 盛英君 冯诚 杨忱 顾超 王溪 李远帆 王立维 胡岩 曹静婷 姚丹丹 卢俊 张馨月 地址 : 上海浦东新区长柳路 36 号兴业证券大厦 12 层 (200135) 传真 : 北京地区销售经理 姓名 办公电话 邮箱 姓名 办公电话 邮箱 郑小平 zhengxiaoping@xyzq.com.cn 苏蔚 suwei@xyzq.com.cn 朱圣诞 zhusd@xyzq.com.cn 肖霞 xiaoxia@xyzq.com.cn 刘晓浏 liuxiaoliu@xyzq.com.cn 吴磊 wulei@xyzq.com.cn 袁博 yuanb@xyzq.com.cn 陈杨 chenyangjg@xyzq.com.cn 陈姝宏 chenshuhong@xyzq.com.cn 王文剀 wangwenkai@xyzq.com.cn 地址 : 北京西城区锦什坊街 35 号北楼 (100033) 传真 : 深圳地区销售经理 姓名 办公电话 邮箱 姓名 办公电话 邮箱 朱元彧 zhuyy@xyzq.com.cn 杨剑 yangjian@xyzq.com.cn 李昇 lisheng@xyzq.com.cn 邵景丽 shaojingli@xyzq.com.cn 王维宇 wangweiyu@xyzq.com.cn 王留阳 wangliuyang@xyzq.com.cn 张晓卓 zhangxiaozhuo@xyzq.com.cn 地址 : 福田区中心四路一号嘉里建设广场第一座 701(518035) 传真 : 国际机构销售经理 姓名 办公电话 邮箱 姓名 办公电话 邮箱 刘易容 liuyirong@xyzq.com.cn 徐皓 xuhao@xyzq.com.cn 张珍岚 zhangzhenlan@xyzq.com.cn 陈志云 chanchiwan@xyzq.com.cn 马青岚 maql@xyzq.com.cn 曾雅琪 zengyaqi@xyzq.com.cn 申胜雄 shensx@xyzq.com.cn 陈俊凯 chenjunkai@xyzq.com.cn 俞晓琦 yuxiaoqi@xyzq.com.cn 蔡明珠 caimzh@xyzq.com.cn 王奇 kim.wang@xyzq.com.cn 地址 : 上海浦东新区长柳路 36 号兴业证券大厦 12 层 (200135) 传真 : 港股机构销售服务团队 机构销售负责人 丁先树 dingxs@xyzq.com.hk 姓名 办公电话 邮箱 姓名 办公电话 邮箱 王文洲 petter.wang@xyzq.com.hk 郑梁燕 zhengly@xyzq.com.hk 晁启湙 Evan (852) evan.chao@xyzq.com.hk 段濛濛 duanmm@xyzq.com.hk 钟骏 Stephen (852) stephen.chung@xyzq.com.hk 陈振光 chenzg@xyzq.com.hk 张蔚瑜 Nikola (852) nikola.cheung@xyzq.com.hk 孙博轶 sunby@xyzq.com.hk 周围 zhouwei@xyzq.com.hk 地址 : 香港中环德辅道中 199 号无限极广场 32 楼 3201 室传真 :(852) 私募及企业业务负责人 刘俊文 liujw@xyzq.com.cn 私企销售经理 姓名 办公电话 邮箱 姓名 办公电话 邮箱 杨雪婷 yangxueting@xyzq.com.cn 唐恰 tangqia@xyzq.com.cn 管庆 guanqing@xyzq.com.cn 黄谦 huangq@xyzq.com.cn 金宁 jinning@xyzq.com.cn 陈欣 chenxintg@xyzq.com.cn 彭蜀海 pengshuhai@xyzq.com.cn 陶醉 taozui@xyzq.com.cn 李桂玲 ligl@xyzq.com.cn 袁敏 yuanmin@xyzq.com.cn 晏宗飞 yanzongfei@xyzq.com.cn 徐瑞 xur@xyzq.com.cn 何嘉 hejia@xyzq.com.cn 地址 : 上海浦东新区长柳路 36 号兴业证券大厦 12 层 (200135) 传真 : 证券与金融业务负责人 张枫 zhangfeng@xyzq.com.cn 证金销售经理 姓名 办公电话 邮箱 姓名 办公电话 邮箱 周子吟 zhouziyin@xyzq.com.cn 吴良彬 wulb@xyzq.com.cn 双星 shuangxing@xyzq.com.cn 黄梅君 huangmj@xyzq.com.cn 张力 zhangli1@xyzq.com.cn 王方舟 wangfangzhou@xyzq.com.cn 罗敬云 luojy@xyzq.com.cn 李晓政 lixzh@xyzq.com.cn 束海平 shuhp@xyzq.com.cn 地址 : 上海浦东新区长柳路 36 号兴业证券大厦 12 层 (200135) 传真 :