國內藥品與藥政管理概況 衛生福利部食品藥物管理署 藥品組 組長鄒玫君博士 102 年 9 月 27 日臨床藥學與藥品科技研究所 1
內容大綱 我國藥政管理組織 體系藥品之分類與定義藥品管理架構 藥品生命週期管理 上市前管理上市後管理 藥品流通管理藥事服務管理我國藥政管理法規演變藥政管理之改革與展望 2
我國藥政管理組織 體系 3
衛生福利部食品藥物管理署沿革 食品衛生處藥政處藥物食品檢驗局管制藥品管理局 統合事權 資源 標檢局 - 進口食品查驗業務醫事處 - 新興生醫科技產品及血品管理業務中醫藥委員會 - 中藥新藥及臨床試驗業務 成立 Taiwan Food and Drug Administration 2010.01.01 行政院衛生署食品藥物管理局 2013.07.23 改制 衛生福利部食品藥物管理署 4
5 TFDA 組織架構圖局長副局長主任祕書國會辦公室行政管理任務編組產品及法規管理品質保證 流通及邊境管理合作單位秘書室人事室會計室政風室資訊室兩岸醫藥品事務辦公室國會公關室科技中心藥品組醫療器材及化粧品組食品組管制藥品組風險管理組研究檢驗組北區管理中心南區管理中心中區管理中心醫藥品查驗中心企劃及科技管理組管制藥品製藥工廠業務單位藥害救濟基金會醫藥工業技術發展中心食品工業研究所台灣電子檢驗中心金屬工業研究發展中心塑膠工業研究發展中心工研院量測中心
建構台灣食品藥物安全管理體系 1. 源頭管理 2. 流通管理 3. 風險評估與溝通 4. 消費者保護 食品 藥物 風險管理 TFDA 區域管理中心 管藥 研檢 6
TFDA 的核心價值 From Product Center to Consumer Center 7
TFDA 在藥政管理的角色 保障大眾健康依循優良審查規範 (Good Review Practice, GRevP) 進行嚴謹評估確保藥品之品質 (Quality), 安全 (Safety), 以及療效 (Efficacy) 增進用藥之可近性鼓勵創新新藥之研發建立諮詢及主動輔導機制有效率及透明化之審查流程與國際接軌的法規環境 8
藥品之分類與定義 藥品之分類 藥品之定義 9
藥品之分類 藥品查驗登記核准上市之分類 新藥 : 新成分 新療效複方 新使用途徑 新劑型 新劑量學名藥 : 相同成分 劑型 劑量 療效 使用途徑原料藥 藥品流通管理之分類 處方藥 : 醫師處方藥品指示藥 : 醫師 藥師 藥劑生指示藥品成藥 : 不待指示 10
藥品之定義 藥事法第4條 本法所稱藥物 係指藥品及醫療器材 藥事法第6條 本法所稱之藥品 係指左列各款之一之原料藥及製劑 一. 載於中華藥典或經中央衛生主觀機關認定之其它各國藥典 公定之國家處方集 或各該補充典籍之藥品 二. 未載於前款 但使用於診斷 治療 減輕或預防人類疾病 之藥品 三. 其他足以影響人類身體結構及生理機能之藥品 四. 用以配置前三款所列之藥品 11
藥事法第 7 條 藥品之定義 本法所稱新藥, 係指經中央衛生主管機關審查認定屬新成分 新療效複方或新使用途徑製劑之藥品 藥事法施行細則第 2 條 本法第七條, 用詞定義如下 : 一. 新成分 : 係指新發明之成分可供藥用者 二. 新療效複方 : 指已核准藥品具有新適應症 降低副作用 改善療效強度 改善療效時間或改變使用劑量之新醫療效能, 或二種以上已核准成分之複方製劑具有優於各該單一成分藥品之醫療效能者 三. 新使用途徑 : 指已核准藥品改變其使用途徑者 藥品查驗登記審查準則第 4 條 學名藥 : 指與國內已核准之藥品具同成分 同劑型 同劑量 同療效之製劑 12
藥品之定義 藥品查驗登記審查準則第 4 條 原料藥 ( 藥品有效成分 ): 指一種經物理 化學處理或生物技術過程製造所得具藥理作用之活性物或成分, 常用於藥品 生物藥品或生物技術產品之製造 13
藥品之定義 藥事法第 8 條 本法所稱製劑, 係指以原料藥經加工調製, 製成一錠劑型及劑量之藥品 製劑分為醫師處方藥品 醫師藥師藥劑生指示藥品 成藥及固有成方製劑 14
藥品管理架構 藥品生命週期管理 15
藥品從研發至上市的特性 Drug Discovery 5,000-10,000 compounds 2-3 years NDA IND Approval Phase IV 5 1 250 Approved Drug Phase I 20-100人 Phase II 100-500人 Drug Development Phase III 1000-5000人 3-6 years 6-7 years 0.5-2 years 臨床前試驗 臨床試驗 新藥審核 開發時程長 高風險 高附加價值 跨領域團隊合作 法規要求嚴格 智慧財產權議題 新藥監視期(上市) 16
發現活性新成分 ( 建立智財保護措施 ) IND 試驗用新藥 新藥研究開發與上市流程 NDA 新藥 Approval 許可證核准 建議事先與主管機關討論 Phase I Phase II 監視藥物不良反應蒐集產品缺陷報告 動物藥 / 毒理 藥動試驗 製程確效 安定性試驗 短期毒性試驗 ( 急性 亞急性 ) 其他必要之毒性試驗 長期毒性試驗 (3-6 個月 ) Phase III 孤兒藥及臨床特殊用藥申請 Phase IV 產品抽樣調查 上市後追蹤調查 處方藥市場及廣告監視 生殖及發育毒性試驗 ( 第一 二 三期 ) 免疫 基因 致癌性 長期毒性試驗 臨床前試驗臨床試驗新藥審核新藥監視期 17
藥品生命週期之管理 一般 / 專案諮詢輔導 優良實驗室操作規範 / 人體細胞組織優良操作規範 (GLP/GTP) 臨床試驗查核 (GCP) 臨床試驗計畫審查 (TFDA/IRB) 上市前把關 查驗登記 (Approval) 上市後監控 生產源頭管理 產品風險管理 製造廠品質系統稽查 (GMP) 風險管理計畫 (REMS/RMP) 不良品 / 不良事件通報 (ADR) GLP :Good Laboratory Practice ( 優良實驗室操作規範 ) GTP :Good Tissue Practice( 人體細胞組織優良操作規範 ) 安全監視及警訊蒐集 (GPvP) GCP:Good Clinical Practice ( 優良臨床試驗規範 ) IRB: Institutional Review Board ( 人體試驗委員會 ) 藥物流通 (GDP) GMP:Good Manufacturing Practice ( 優良製造規範 ) 藥事服務 (GPP) ADR:Adverse Drug/Device Reactions ( 藥物不良反應 ) GPvP:Good Pharmacovigilance Practices ( 優良上市後安全監控 ) GDP:Good Distribution Practice ( 藥品優良運銷規範 ) GPP:Good Pharmacy Practice ( 優良藥事作業規範 ) REMS/RMP: Risk evaluation and mitigation strategy/risk management plan( 風險管理計畫 ) 18
GXP Good Laboratory Practice 優良實驗室操作規範 藥物非臨床試驗優良操作規範 (95.3.13) Good Tissue Practice 人體細胞組織優良操作規範 人體器官保存庫管理辦法 (101.10.2) 人體細胞組織優良操作規範 (91.12.13) Good Manufacturing Practice 優良製造規範 藥物優良製造準則 (102.3.11) 國際醫藥品稽查協約組織之藥品優良製造指引 (PIC/S: Guide to GMP for Medicinal Products ) Good Clinical Practice 優良臨床試驗規範 藥品優良臨床試驗準則 (99.7.19) Good Pharmacovigilance Practice 藥物優良安全監視規範 藥物安全監視辦法 (93.9.9) Good Pharmacy Practice 優良藥事作業規範 Good Distribution Practice 藥品優良運銷規範 19
藥品管理介紹 藥品管理之源起 藥品管理之特性 20
藥品管理源起 (一) The 1937 Sulfanilamide Incident Taste of Raspberries, Taste of Death www.fda.gov/downloads/aboutfda/whatwedo/history/origin/ucm125604.doc Sulfanilamide (磺胺類藥物) 20世紀最神奇的藥物 幾乎能治療任何感染疾病 藥廠為便於兒童服用 添加二甘醇(diethylene glycol, DEG) 製成磺胺 醑劑 (顆粒劑 口服液劑) 造成107人死亡 嚴重副作用 (噁心 嘔吐 腎衰竭) 21
藥品管理源起 (二) 1960s, Thalidomide and Dr. Frances Kelsey Not Bowing to Pressure See the whole story on YouTube: http://youtu.be/bjskxufk3ca Kevadon (Thalidomide) 1956作為鎮靜劑上市 經歐洲 澳洲 加拿 大 日本 拉丁美洲 非洲等20多個國家許可 上市 廣泛被用於治療孕婦早晨嘔吐(morning sickness) FDA Dr. Kelsey認為藥廠提供臨床試驗資料不足 證明藥物之安全性 拒絕核准其於美國上市 雖飽受來自藥廠之壓力 FDA仍堅持立場 1961年起 研究開始連結Thalidomide和嚴 重新生兒畸形 (海豹肢)之關聯性 相對於在歐洲通報的數千個案例 在美國僅有 9件通報 22
藥品管理源起 (二) 1962, The Kefauver-Harris Amendments The Groundwork of Modern Drug Approvals Thalidomide事件激起了公眾對藥品監督管理與法規的認 知與重視 在此之前 新藥只要送出申請60天內未接到FDA反對 即可自行上市 1962年 美國國會通過 食品藥物化妝品法案 的修正 案 (Kefauver-Harris Amendment to the Food, Drug, and Cosmetic Act) 藥廠必須提出由專業人員執行並完善設計的臨床試驗資料 證明藥品 同時具備安全性與有效性 FDA新藥審查期間延長至180天 新藥必須取得主管機關核准確認才可上市 藥廠必須向FDA提報藥品不良反應案件 23
歷史事件重演?! Fatal DEG Poisoning of Medicinal Syrup Ingestion 1995-1996 海地 多起兒童突發性腎衰竭 80人死亡 1990-1998 阿根廷 巴基斯坦 印度 奈及利亞 上百名兒童死亡 2006 巴拿馬 超過300人死亡 http://www.nytimes.com/2007/05/06/world/americas/06poison.html 事件相似性 皆肇因於服用了含遭DEG污染的甘油製成的糖漿劑 藥廠於製造過程中未針對甘油原料進行檢測 藥廠過於依賴下游供應商提供的分析認證(certificate of analysis, COA) 但此認 證只是代理商所持證明 並非由原始甘油原料商提供 2007 FDA: Guidance of Industry Testing of Glycerin for Diethylene Glycol 24
Quality, Efficacy, Safety WHO s goal in medicine is to help save lives and improve health by ensuring the quality, efficacy, safety and rational use of medicines, including traditional medicines. Our vision is that people every where have access to the essential medicines they need; that the medicines are safe, effective, and of good quality; and prescribed and used rationally. - WHO s Goal in Medicines 25
藥品管理架構 藥品製造管理 藥品製造廠品質系統 GMP 藥品原料藥DMF管理制度 生產源 頭控管 藥物安全品質監控 主動安全監視及警訊蒐集 不良品回收/不良反應通報系統 上市前查驗登記審查 藥品 製劑(新藥 學名藥) 原料藥 上市後 上市前 監督 把關 在保護民眾用藥安全的前提下 提升審查效率 加速民眾 取得新興藥物 資訊公開透明 扶植醫藥產業 26
藥品風險管理 藥品上市前管理 藥品上市後管理 27
藥品風險管理 藥品風險管理 上市前查驗 技術審查 GLP 臨床前試 驗稽查 實地稽查 GCP 臨床試驗 查核 上市後管理 產品 查驗/檢驗 GMP 稽查 上市後變 更登記 新藥安全 監視 品質監 控機制 藥廠GMP源 頭稽查管理 上市後廠 商承諾 不良反應 通報/國外 警訊監控 不良品通 報/國外 警訊監控 藥品流通稽 查管理 審查 監測通報 檢驗 稽查 相互聯結 28
藥品上市前管理 上市前查驗 技術審查 GLP 臨床前試驗 稽查 實地稽查 GCP 臨床試驗 查核 產品 查驗/檢驗 GMP 稽查 29
藥品上市前審查 新藥 審查要項 安全性 有效性 品質 仿單 藥理/毒理試驗 藥動(PK/PD/BA/BE) 臨床試驗 學名藥 以生體相等性試驗 (bioequivalence, BE) 取代 非臨床及臨床試驗 化學製造管制 Chemistry, Manufacturing and Controls, CMC GLP, GCP, PIC/S GMP Labeling direction of use 30
藥品查驗 / 檢驗 業者 政府 安全療效試驗 非臨床試驗 臨床試驗 ( 上市前 pivotal studies) 製造管制及品質 (CMC) 檢驗 上市後執行每一批產品之製造 管制 原物料 品管放行檢驗 上市前查驗登記檢驗 部分新藥及審查有疑義者之檢驗生物製劑之批次封緘檢驗 (batch release) 上市後品質監測檢驗 依風險評估選取品項執行監測檢驗 稽查檢驗 稽查有疑義者取樣檢驗 31
實地稽查 試驗品質與製造品質 : GCP/GLP/GMP 試驗資料品質 完整性與可信度確認 試驗品質 : GLP, GCP 非臨床試驗 臨床試驗 BA/BE 試驗 製造品質 : GMP 上市前稽查 (pre-approval inspection) 上市後稽查 (post-approval inspection) 運銷管理 : GDP 確保藥品在儲存 運輸與配送的過程中, 品質及包裝完整性得以維持 32
藥品製造管理 - 藥廠 GMP 制度 1982 年, 頒布優良藥品製造標準 (GMP) 1995 年起 現行優良藥品製造標準 (current GMP) 三階段確效作業 2007 年 12 月起, 推動國際 GMP 標準 (PIC/S GMP) 2012 年起, 實施醫用氣體 GMP GMP cgmp 三階段確效 cgmp PIC/S GMP 與國際接軌 1980s 1990s 2007.12~ 33
國內藥廠管理 GMP 6 共計158家GMP廠 2 145家GMP西藥製劑廠 3家先導工廠 推動西藥廠實施PIC/s GMP 44家GMP西藥廠通過 17 4 4 1 3 25 12 8家醫用氣體廠 21 29 3 10家GMP物流廠 1 2 23 12 3 34
國外藥廠管理 歷年共1,055家國外藥廠登記藥廠資料 在案 其中計757家通過PIC/S GMP符 合性核備 雙軌制管理機制 工廠資料(PMF)書面審查 實地查核 91年起 共計查核216廠39國家 查核類別 日本 17% 愛爾蘭 3% 波多黎各 3% 西班牙 3% 加拿大 美國 12% 3% 印度 瑞士 法國 3% 3% 英國 8% 5% 義大利 7% 德國 11% [海外查廠分佈 資料統計至2012.10.31] 新申請案 後續定期性檢查(101年起) 每2-4年執行 亞洲 50家 歐洲 122家 北美洲 33家 101年計255案 中南美洲8家 (含書面與實地查廠) 澳洲 3家 35
藥品運銷品質管理 GDP 藥品全球配送的儲存與運輸過程中 產品品質受外在環境因素影響的風 險隨之增加 業者必須考量更多因素 不同地域氣候變化 長程運輸交通工具 特殊產品溫溼度監控 各國海關作業 差異 運銷過程產品流向可追溯性等 GDP的目的 建立優良運銷品質管理系統 確保良好的品在合理時間內 正確運用給使用端 並可追溯藥品流向 有效處理緊急藥品回收事件 原料藥 製造 PIC/S GMP PIC/S GMP GDP 36
藥品審查 稽查與檢驗之聯結 =安全 品質與療效之確保 審查 Pharm/Tox PK/PD/BA/BE Clinical Trials 稽查 (GCP/GLP) 安全 Safety 審查 稽查 (GMP) 藥品 管理要項 有效 Efficacy 化學 製造 管制 (CMC) 檢驗 品質 上市前檢驗 Quality 上市後監測稽查檢驗 37
藥品管理方式 政府與業界之角色 業者藥品管理方式政府 提供支持安全性 有效性及品質之試驗 測試 製造 管制資料 上市後逐批檢驗 審查 試驗 / 檢驗 審查申請資料是否可支持安全性 有效性及品質 抽驗 遵行 GXP 規範 上市許可承諾 GXP ( 試驗 製造 供應流通之品質規範 ) 稽查以確認符合規範 安全監視機制 38
藥品上市後管理 上市後管理 上市後變更登記 安全監視機制 品質監測機制 藥廠 GMP 源頭稽查管理 上市後廠商承諾 不良反應通報系統 不良品通報系統 / 國外警訊監控 藥品流通稽查管理 審查 監測通報 檢驗 稽查 相互聯結 39
上市許可後廠商的承諾 持續監控安全及有效性 上市後監測及 Phase IV clincal trials 藥品不良反應通報嚴重不良反應及無效藥品之調查 產品生命週期品質的維持 良好的製程管控 (well controlled process) 藉由品質系統監控放行每批產品 (quality system) 安定性的規範及不合格產品之回收 (stability protocol) 上市後變更 年度報告接受稽查 40
藥品上市後變更登記 可變更項目 : 原料藥供應商來源 合成途徑 結晶型 含水量成品製程 製程管制 規格 分析方法製造分析儀器設備 人員 製造廠成品製造配方 組成其他變更 需重新申請查驗登記 改變成品主成分劑量 劑型 適應症 使用途徑 41
US FDA 的上市後變更通報規範 SUPAC (Scale-up and post approval changes) guidelines FDA 針對已核准之新藥 學名藥等建立了上市後變更通報必須提供的試驗報告及送件內容建立的一系列指引與規範, 目的在維護已上市產品進行變更後之品質與安全 SUPAC-IR (Immediate-Release Solid Oral Dosafe forms): CMCs, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation SUPAC-MR (Modified Release Solid Oral Dosage Forms): CMC, In Vitro Dissolution Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation SUPAC-SS (Nonsterile Semisolid Dosage Forms): CMC, In-Vitro Release Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation 42
上市後藥品品質安全管理 藥品上市後管理 上市後管理 上市後變更登記 安全監視機制 品質監測機制 藥廠 GMP 源頭稽查管理 上市後廠商承諾 不良反應通報系統 不良品通報系統 / 國外警訊監控 藥品流通稽查管理 審查 監測通報 稽查 相互聯結 43
上市後藥品品質安全防護網 藥品 安全監控 被動 安全 監控 品質 藥品不良反應通報系統 新藥安全監視 國內外藥品安全警訊監控 主動 被動 藥品安全主動監控及研究 藥品不良品(含療效不等)通報 國內外藥品品質警訊監控 分析/再評估 主動 市售品品質監測計畫 製造廠稽查 風險控管 風險溝通 修訂仿單 限縮使用 執行風險管理計畫 回收 下市 三階段公告 風險五等級 教育訓練及宣導 訊息傳遞 藥害救濟 44
藥品安全監視 (Pharmacovigilance) 收集 監測 研究 評估醫療提供者以及病患所提出, 對藥物 生物製劑 草藥 傳統療法等所產生的不良反應資訊 用已確認與危害 (harzards) 有關的新資訊, 並預防對病患的傷害 (harm) 建立藥品安全監視制度的目的 早期偵測到迄今未知的藥品不良反應以及藥物交互作用 偵測 ( 已知 ) 藥品不良反應之頻率是否上升 確認藥品不良反應的風險因素 (risk factor) 以及可能的作用機轉 藥品使用之利益 / 風險量化分析的評估 *Greek pharmakon =drug *Latin vigilare = to keep awake or alert; to keep watch 45
藥品上市後安全管控措施 找出問題 分析問題 安全性監控找出藥品使用潛在的安全性問題, 例如目前最常使用之自發性通報系統 (spontaneous reporting system) 安全性分析及評估以科學方法來釐清藥品之潛在安全性問題, 評估藥品之臨床效益及風險 (signal refinement) 不良反應通報系統 藥品監視期間定期安全性報告 藥品安全主動監控機制 國內外安全警訊監控 解決問題 風險控制針對藥品安全性問題, 採取適當之風險管控措施 ( 如修改仿單 限縮使用 下市 ) 46
全國藥物不良反應通報系統 法源依據 : 藥事法第 45 條之 1 嚴重藥物不良反應通報辦法 嚴重藥物不良反應 (serious adverse drug reaction, ADR) 定義 : 死亡 危及生命 造成永久性殘疾 胎 / 嬰兒永久性畸形 導致病人住院或延長病人住院時間及其他可能導致永久性傷害需作處置者 通報時限 死亡 危及生命 : 醫療機構及藥局應於得知日起 7 日內通報至衛生主管機關獲全國藥物不良反應通報中心, 並副知持有藥物許可證藥商 並於 15 日內補齊資料 藥商於得知之日起 15 日內依規定通報 47
藥品不良反應之相關行政處理 不良反應可為之處理 進行藥品安全性再評估 發布警訊 修訂仿單 限縮使用 要求廠商執行風險管理計畫 下市 48
訊息傳遞平台 發函 相關公協學會 本局外網 本局外網 食品藥物消費者知識服務網 電子報 訂閱者 所屬會員 風險溝通表 E-MAIL 本署外網 地方衛生局 醫師公會全聯會藥師公會全聯會 相關醫學會 11 大公協學會之緊急聯絡窗口 所屬會員 記者會 新聞稿 台灣藥物安全監視網站 http://adr.doh.gov.tw 健保局 VPN 網站 E-MAIL 健保特約醫療機構及藥局 藥商 醫療機構 藥局之緊急聯絡窗口 必要時 行政院衛生署 重要訊息通告系統 藥商 藥廠 醫療院所 護理機構 醫事人員 衛生局 49
找出問題 分析問題 藥品上市後品質管控措施 品質監控發現疑似具有品質疑慮之藥品 ( 即不良品 ) 調查及評估透過相關措施 ( 如請廠商調查 抽驗 查廠 ), 釐清不良品之發生原因, 以及可能影響之危害程度及範圍 不良品通報系統 療效不等通報系統 品質監測計畫 國內外品質警訊監控 製造廠稽查 解決問題 風險控制要求廠商進行預防矯正措施, 必要時由政府採取進一步風險管控措施 ( 如要求產品回收 暫停販售 ) 50
不良品通報與品質監測計畫相輔相成 藥品不良品通報 品質監測計畫 屬性被動監視主動監控 通報 / 資訊來源 監控廣度 監控深度 醫療院所 藥局或藥商自主性通報 市面上所有藥品 主要為外觀可見之藥品瑕疵, 如外觀異常 藥品包裝等 由政府主動對市面產品進行抽樣及檢驗 透過風險評估機制選擇特定藥品 對產品品質能夠透過檢驗而有全面性監測, 包含主成分含量 溶離度 等 51
藥品不良品之相關行政處理 不良品可為之處理 要求廠商執行預防矯正措施 查廠或抽驗產品 發布警訊或回收公告 納入本局藥品後市場監測之 項目 藥品回收後 除非符合再製的條件 否則都要在衛生局的監督下全數銷毀 52
環環相扣之監控網及風險管理機制 監控 製造廠稽查 市售品品監 不良品通報 國外警訊監控 風險管控 提高稽查頻率 列入稽查重點 製造廠之風險管控, 如限期改善 製造廠暫停製造 管理制度之檢討 製造廠端 對製造廠管理之檢討 啟動稽查, 檢視製造廠系統性問題 產品違規事件, 如擅自變更 不合格產品 產品端 對產品管理之檢討 提高抽驗頻率 列入抽驗重點 產品之風險管控, 如產品限期改善 回收 挑戰 : 落實 時效 53 53
藥品療效不等通報系統 背景 : 部份醫療人員或病患對於學名藥之藥效品質存有疑慮 目標 : 確保學名藥品質, 保障民眾用藥安全 還學名藥 清白 執行情形 : 99 年完成線上通報系統, 並建置評估機制及流程 參考美國 FDA 之藥效不等評估委員會 (Therapeutic Inequivalence Action Coordinating Committee;TIACC) 運作機制, 成立藥品療效不等評估委員會 98-101 年共接獲 373 件通報案件 54
療效不等通報案件評估結果 多屬零星通報個案, 經評估後, 其中僅 1 項藥品 ( 原廠藥品, 原委託國內製造廠製造, 後改由國外製造廠製造且使用不同配方 ), 因屬治療指數狹小藥品, 少部分病患於更換藥品後較明顯之臨床治療差異, 已要求藥品仿單加刊相關警語, 並請廠商針對醫療人員傳遞中文版 dear doctor letter 55
藥品上市後風險管理計畫 藥品上市前雖執行臨床試驗 提供充分之療效證據 作為上市之依據 但因試驗設計等限制 所能獲知之安全性資料有限 無法有效得知可 能潛在之低發生率 但高嚴重度的不良反應 世界各國主管機關日益重視上市後藥品之安全性問題 並隨著藥品安 全性監控機制之蓬勃發展 如不良反應通報系統 藥物流行病學研究 藥品安全性臨床試驗 等機制 越來越多的上市後藥品被發現有潛在 之安全性疑慮 因此 為有效管控藥品上市後之安全性與品質 應確實執行有效之上 市後藥品安全及品質管控機制 56
藥品風險管理計畫的必要性 提供風險疑慮未釐清之新藥提早上市的機會 讓原本有安全疑慮為明確而無法上市之藥品, 藉由執行 REMS 管控風險 縮小使用族群或降低風險提供特殊病人族群臨床治療上之選用, 且在風險管控之下, 達到風險與臨床利益之平衡 確保具特殊嚴重風險之藥品, 提供免於下市之機會 控制風險將風險最小化, 相對增加臨床利益縮小使用族群, 降低風險特殊病人仍有臨床治療選擇 57
藥品風險管理計畫 須執行品項: 申請查驗登記之新成分新藥(含生物藥品) 其他經本署認定須執行之品項(包括已上市品項) 執行方法(視需要 單複選均可能) 病患用藥說明書(Medication guide) 醫療人員通知(Communication plan) 特殊風險預防措施 (element to assure safety use ETASU) 其他 計畫追蹤報告 評估指標 報告週期 醫藥人員配合事項 協助發放病患用藥說明書 提供正確用藥指導 參與教育訓練 58
藥品下市之風險溝通及評估機制 風險溝通三階段 風險預告 依監控資料發布警訊 公告藥品再評估 請廠商提供資料 廠商陳述意見 給予廠商於藥品安全諮議小組會議當面陳述之機會 政策說明與溝通 召集業者 討論下市相關處理原則 減少衝擊 公告再評估結果 說明 下市風險等級 (臨床效益vs風險) 建議措施 1 風險危及生命遠超過臨床效益 立即廢止許可證 2 具高度風險疑慮 惟仍需要資料加以確認 暫停販售 3 風險雖危及生命但風險族群較小或無法立即停藥 (如降血糖藥) 廢止許可證(1周~3個月) 4 風險小但療效有疑慮 廢止許可證(3~6個月) 5 經臨床效益與風險再評估後 無足夠證據支持其療 效 藥商亦無意願再進行臨床試驗證明其療效 也 無重大安全疑慮 列為再評估未獲通過 許可證效期屆滿不予展延 59
藥品流通管理 藥品分級 藥品流通熱門議題 60 60
藥品分級-醫師處方藥品 藥事法施行細則第3條 本法第八條第二項所稱醫師處方藥品 係指經中藥衛 生主管機管審定 在藥品許可證上 載明需由醫師處 方或現由醫師使用者 購買取得地點由醫師診斷開立處方後 於醫院藥局或一般藥局之 藥師或藥劑生確認無誤後 取得 61
藥品分級 醫師藥師藥劑生指示藥 醫師藥師藥劑生指示藥品 藥品藥性溫和 由醫師或藥事人員推薦使用 並指示用法 即 為指示藥 雖然不需要處方箋 但使用不當 仍不能達到預期 療效 所以民眾於備用時 切記仍要詢問專業人員指示與說 明 購買取得地點一般或健保藥局經藥師或藥 劑生指示下購買取得 62
藥品分級 成藥 藥事法第9條 本法所稱之成藥 係指原料藥經加工調製 不用其原名稱 其摻 入之藥品 不超過中央衛生主管機關所規定之限量 作用緩和 無積蓄性 耐久儲存 使用簡便 並明示其效能 用量 用法 標明成藥許可證字號 其使用不待醫師指示 即供治療疾病用 者 購買取得地點凡持有藥商執照之商店即 能購買取得 63
藥品分級 甲類 乙類成藥 成藥及固有成方製劑管理辦法第 2 條 成藥分甲 乙兩類, 其範圍及審核標準如基準表 甲類成藥 : 解熱鎮痛劑 鎮咳祛痰劑 胃腸藥劑 緩下劑 ( 瀉藥 ) 驅蟲劑 營養劑 眼藥液劑 浣腸劑 外用皮膚劑 外用殺菌劑 外用制汗劑 硬膏劑 脫毛劑 婦人科藥劑 小兒科藥劑 乙類成藥 : 清涼劑 外用軟油膏劑 外用撒布劑 養毛髮劑 含藥酒類 漱口水劑 64
檳榔攤 統一超商 藥房 藥局 褪黑激素 維他命 循利寧 普拿疼 保力達/維士比 處方藥 指示藥 甲類成藥 乙類成藥 食品 蠻牛 65
超商可以販賣較安全無虞之藥品? 乙類成藥可在一般通路販賣 超商販賣甲類成藥 指示藥品及處方藥違法 66
安全 vs 便利 藥局 處方藥指示藥品甲類成藥乙類成藥 超商 乙類成藥 67
藥事法第 20 條 偽藥 禁藥 劣藥 本法所稱偽藥, 係指藥品經稽查或檢驗有左列各款情形之一者 : 一. 未經核准, 擅自製造者 二. 所含有效成分之名稱, 與核准不符者三. 將他人產品抽換或摻雜者四. 塗改或更換有效期間之標示者 68
偽藥 禁藥 劣藥 藥事法第33條 本法所稱禁藥 係指藥品有左列各款情形之一者 一. 經中央衛生主管機關明令公告禁止製造 調劑 輸入 輸出 販賣或 陳列之毒害藥品 二. 未經核准擅自輸入之藥品 但旅客或隨交通工具服務人員攜帶自用藥 品進口者不在此限 2009.3.4 記者林相美 台北報導 標榜消除眼睛 血絲的粉紅小花眼藥水近 年來蔚為流行 名模 藝 人大力推薦 許多民眾自 行從日本購買後 透過網 路或格子趣等商店販售 不過 台北市衛生局昨天 提醒 粉紅小花眼藥水未 經衛生署核准 屬於 禁 藥 販售者涉及刑責 已有賣家遭移送法辦 2012.10.4 衛署藥輸字 第025827號 核准上市 [醫生藥師藥劑生指示 藥品] 69
偽藥 禁藥 劣藥 藥事法第32條 本法所稱劣藥 係指核准之藥品經稽查或檢驗有左列情形之一者 一. 擅自添加非法定著色劑 防腐劑 香料 矯味劑及賦形劑者 二. 所含有效成分之質 量或強度 與核准不符者 三. 藥品中一部或全部含有汙穢或異物者 四. 有明顯變色 混濁 沉澱 潮解或已腐化分解者 五. 主治效能與核准不符者 六. 超過有效期間或保存期間者 七. 因儲藏過久或儲藏方法不當而變質者 八. 裝入有害物質所製成之容器或使用回收容器者 2011.4.27 自由時報 記者吳世聰 嘉縣報導 地 下電台 健康新樂園 節目主持人黃婦 涉嫌以誇大 不實的廣告 販售過期的劣藥 利潤約10倍 警方查 獲市價約25萬元的藥物 警方查扣藥物 保存期限已 經過了五年 保存期限 950228 70
感冒藥製毒 感冒藥內含麻黃素類藥品成分, 若用來製作毒品, 依據毒品危害防制條例, 最重處以無期徒刑, 併科罰金 1 千萬 製毒 飛鴿比賽 71
加強管理含麻黃素假 / 麻黃素感冒藥品 許可證管理包裝變更鋁箔盒裝屬指示藥品者, 其最大包裝量並以成人 7 日用量為限 類別變更 : 以健保藥價為誘因鼓勵指示藥品轉類為處方藥品成分變更 : 例如改 phenylephrine 為有效成分 藥品流向 稽查管理提報製劑流向清冊 ( 販售紀錄及簽收單據 ) 列入地方衛生局年度考評項目加強稽查 社區藥局評估考核計畫及自律輔導 減少 Off-lable Use 的情形 72
管制藥品管理條例第 3 條 管制藥品 本條列所稱管制藥品, 指下列藥品 : 一. 成癮性麻醉藥品 二. 影響精神藥品 三. 其他認為有加強管理必要之藥品 前項管制藥品限供醫藥及科學上之需用, 依其習慣性 依賴性 濫用性及社會危害性之程度, 分四級管理 管制藥品管理條例第 5~7 條 可使用人員 : 醫師 牙醫師 獸醫師 獸醫佐或醫藥教育研究試驗人員 使用目的 : 正當醫療目的 正當教育研究試驗 使用條件 : 醫師 牙醫師 獸醫師或獸醫佐須領有 TFDA 核發之管制藥品使執照才可使用第一至三級管制藥品或開立管制藥品專用處方箋 73
RU486 可以當事後避孕藥嗎? Mifepristone ( 美服培酮 )(RU486) 是法國 Roussel- Uclaf 公司的科學家於 20 年前所發展出來, 當時編號是 RU38486, 後來簡稱為 RU486 RU486 是否可做為事後避孕藥? 1. 核定適應症 : 懷孕前期 ( 小於七週 ) 子宮內孕之人工流產 2. 做為人工流產的 RU486 也可當做事後藥使用 74
RU486 為何當管制藥品? 為避免 RU486 濫用情形惡化, 威脅民眾健康安全 未成年及未婚女性墮胎主流 90 年 3 月 23 日公告列為第四級管制藥, 限由婦產科醫師使用 93 年 1 月 9 日公告美服培酮不具成癮性, 與毒品定義不符, 不以毒品品項列管 75
藥事服務管理 76 76
藥品流通及藥事服務管理 藥廠 藥商 藥商 醫院 診所 社區藥局 - 家庭藥師 民眾 民眾 民眾 藥品優良運銷規範 (Good Distribution Practice) 優良藥事服務 (Good Pharmacy Practice) 藥事人員品質 (Continuing Education) 專業調劑作業 (Good Dispensing Practice) 77
百年全球藥師角色的轉變 藥師角色從產品服務為主轉變為以病人為主的服務 世界趨勢 Product Process Patient Focus 78
社會現況 高齡化社會獨居老人洗腎人口多逐漸增加的家庭主要照顧者 - 外籍配偶亂聽亂買亂吃誇大不實藥物偏遠地區醫療資源缺乏 / 就醫交通不便缺乏正確用藥知識 / 認知與執行之落差 79
藥事服務管理 因應高齡化社會趨勢 建立多層次藥事照護網 以社區藥局為民眾健康守護站為概念 提升社區藥局 軟硬體設施 硬體面 建構親善設施符合年長者需求 軟體面 建立核心藥局 輔導其所屬地區衛星藥局提 供多層次服務 基礎 調劑服務 用藥諮詢服務 進階 藥品整合服務 公共衛生服務(如戒菸與肥胖減重諮詢) 高階 慢性病管理或藥事居家照護等專業服務 80
我國用藥安全宣導網絡推動架構 25資源中心 491 用藥資訊諮詢站 17中心學 校 106種子 學校 正確用藥數位學習網 81
我國藥政管理法規演進 82
我國藥物管理法規依據 母法及子法計33種 藥事法 醫療法 藥師法 藥害救濟法 罕見疾病防治及藥物法 藥品查驗登記審查準則 藥物製造工廠設廠標準 藥物製造業者檢查辦法 人體試驗管理辦法 藥物安全監視管理辦法 嚴重藥物不良反應通報辦法 醫療器材管理辦法 醫療器材查驗登記審查準則 藥品優良安全監視規範(GPvP) 藥物優良臨床試驗基準(GCP) 藥物非臨床試驗優良操作規範(GLP) 體外診斷醫療器材查驗登記申請須知 藥物非臨床試驗優良實驗室操作規範(GLP) 醫療器材國際標準採認 醫療器材臨床前測試基準 83
1982 藥品優良製造規範 (GMP) 1983 新藥安全監視制度 (PV,PMS) 藥品管理法規重要沿革 1987 生體可用率及生體相等性試驗基準 (BA/BE) 1993 國內臨床試驗 1996 藥品優良臨床試驗規範 (GCP) 1998 藥品非臨床試驗優良操作規範 (GLP) 1998 全國藥品不良反應通報系統 (ADR) 2000 國內臨床試驗修訂為銜接性試驗 (bridging study) 2005 資料專屬權 (data exclusivity) 2008 藥品優良安全監視規範 Good Pharmacovigilance Practice (GPvP) 2009 藥品查驗登記審查準則 - 生物相似性藥品之查驗登記 2009 建置原料藥主檔案 (Drug Master File) 2010 實施 PIC/S GMP 2010 新型流感疫苗查驗登記指引 2010 生物相似性藥品查驗登記技術性文件審查重點表 2010 訂定植物藥 NCE-2 等藥品之查驗登記審查策略 2010 放寬新藥 CPP 要求 NCE-2 (New Chemical Entity-2) CPP (Certificate of Pharmaceutical Product ) 84
Milestone on Drug Regulation 1980 1990 2000 2010 1982 GMP 1987 BA/BE 1999 cgmp 2009 DMF 2010 PIC/S GMP 1993 1996 Local clinical trial GCP 1998 GLP 2000 BS * Evaluation /ICH E5 2001 Pivotal trial/ early phase trial *Bridging Study Evaluation in accordance with ICH E5 1983 PV/PMS 1998 ADR 2008 GPvP 85 1998 CDE 2001 TDRF 2010 TFDA 85
近期藥品法規管理重要成果 因倫理或實務上不適執行人體療 效試驗之新藥與新生物藥品查驗 登記審查基準 101/2/24公告 臨床試驗設計特殊考量申請指引 (草案) 101/10/12公告 非感染性生物檢體輸入輸出 作業要點 101/1/5公告 補充IND安定性 資料審查原則 101/6/29函 修正藥品臨床 試驗申請須知 102/2/23函 修正BA/BE準 則(試驗設計) 102/1/31令 修正BA/BE申請 表(層析圖譜) 101/6/4函 新藥定義 101/12/7令 罕見疾病藥物認定申 請要點 101/1/18公告 合理化CPP要求 101/5/8公告 生物相似性藥品查 驗登記基準(草案) 101/1/6函 單株抗體生物相似性藥 品查驗登記基準(草案) 101/2/20函 審查重點與考量 101/1/12 101/10/17函 CTD格式 101/7/24公告 e-submission 101/10/15公告 修正指示藥品綜合 感冒劑審查基準 101/7/5公告 學名藥查驗登記相關 規定彙編專輯 101/7/25出版 修正原料藥技術性 資料查檢表 102/02/21公告 修正生物藥品 檢驗封緘作業 辦法 101/6/1公告 修正藥物回收 作業實施要點 101/8/17公告 修正藥物資料 公開辦法 101/7/31令 藥品風險管理 計畫及格式內 容參考指引 (REMS) 101/4/5公告
藥政管理之改革與展望 87
國際藥品管理趨勢 Strong Public Health Protection Public Health Promotion Globalization 全球化趨勢市場 製造分工整合 Harmonization 管理規範趨於一致化 ICH - 查驗登記申請資料一致化 PIC/S GMP 管理標準風險管理強化藥品審查品質 效率 透明 公開 一致性 (Good Review Practice, GRevP) International Cooperation 國際合作 相互承認 MRA (Mutual Recognition Agreement, 相互承認協議 ) MOU (Memorandum of Understanding, 備忘錄 ) 效益 : 1. 減少重複審查 稽查 檢驗, 提早藥物在國際上市的時間 2. 為國內製藥產業爭取進口取代 外銷拓展, 促進國內製藥產業立足於國際 88
TFDA 藥政管理改革重要目標 法規科學國際化 藥品上市後 安全監控 建立我國藥品主動監控機制及資訊平台 主動輔導提供諮詢 輔導國內研發藥物產品順利進入 IND/NDA 並商品化 藥政法規中心 新興生技產品法規 藥政管理改革 重要目標 臨床試驗管理 多國多中心加速審查機制 臨床試驗教育訓練與受試者宣導 國際合作 推動與日本 東協 MOU 簽署 兩岸醫藥研發專案計畫 合理化審查流程 精簡 快速 優先 加速之專案式審查途徑 89