郑州大学第一附属医院 血液净化中心 张倍豪
血液透析仍然是目前治疗慢性肾衰竭最主要的治疗方法 随着慢性肾衰竭发病率的上升和国家经济的发展, 血液透析患者的数量逐年上升 血液透析作为一种体外循环治疗, 实施血液透析治疗, 绝大多数情况下需要应用抗凝剂 应用抗凝剂的目的
血液透析应用抗凝剂的目的 保持良好体外循环状态 预防因体外循环诱发的凝血活化导致的机体合并血栓性疾病的危险 减少血液细胞与透析膜接触诱发的炎症反应 提高生物相容性, 保证血液透析治疗的有效进行
凝血 纤溶的生理过程 胶原 激肽 Ⅻ Ⅺ Ⅻa Ⅸ Ⅺa Ⅸa + Ⅴa Ⅹ 凝血酶原 Ⅹa + Ⅷa PF 1+2 TFPI 凝血酶 (-) PC TF + Ⅶa 炎性细胞浸润组织损伤 TM APC PS Ⅴa, Ⅷa (-) ATIII TAT 纤溶酶原 PAI-1 (-) tpa upa 纤溶酶 2 PI PIC XIII XIIIa 纤维蛋白原纤维蛋白单体稳定纤维蛋白 FPA FDP D-dimer
尿毒症患者的凝血状态 众多的研究表明 : 尿毒症患者普遍存在血浆 PF1+2 TAT FPA 水平和 PIC D- dimer 水平以及 PF4 βtg 水平的升高, 提示尿毒症患者存在凝血活性亢进 继发性纤溶活性增强以及血小板活化 以糖尿病肾病 系统性红斑狼疮 血管炎等合并血管病变作为原发疾病的患者凝血活性进一步增强 尿毒症患者处于高凝血状态, 易于血栓形成 为什么
内皮细胞的生理抗凝血功能 内皮功能 抑制血小板集聚抑制凝血促进纤溶 NO 分解 ADP ATⅢ TFPI 分解 Ⅴa Ⅷa PS APC tpa PGI 2 肝素样物质 TM PC
损伤的内皮细胞促进凝血 内皮功能 促进血小板集聚增强凝血活性抑制纤溶 vw 因子 PAF TF 凝血酶 聚集 Va Xa 凝血酶原 PAI-1
尿毒症患者凝血亢进的机制 免疫性炎症 免疫复合物沉积补体活化溶酶体酶的释放 GBM 损伤 胶原暴露 单核 巨噬细胞释放凝血活化因子 系膜细胞 炎症细胞释放 IL1 TNF 组织因子释放 内源性凝血系统活化 外源性凝血系统活化 大量蛋白尿 尿中抗凝物质丢失肝脏合成凝血因子增多 凝血亢进 内皮细胞损伤 活化 尿毒症毒素等
尿毒症患者常常合并出血倾向 尿毒症患者因各种代谢产物等毒素作用, 患者血小板 功能低下, 常常导致尿毒症患者的出血倾向 过强的抗凝治疗必将加重尿毒症患者的出血倾向 尿毒症患者实施血液透析治疗时抗凝剂的 使用应精确调整
如何在血液透析中合理应用抗凝剂 正确评价血液透析患者的凝血状态 合理选择抗凝药物 合理选择抗凝药物剂量 合理选择抗凝药物的使用方式 注意事项和存在的问题
凝血 纤溶的分子指标 凝血系统 启动因子 :TF Ⅶa Ⅻa 启动抑制因子 :TFPI 凝血酶生成 :PF 1+2 TAT 凝血酶活性 :FPA D-dimer 凝血抑制因子 :ATⅢ PC PS 内皮细胞损伤 TM vw 因子 纤溶系统 启动因子 :tpa upa 启动抑制因子 :PAI-1 纤溶酶生成 :PIC 纤溶酶活性 :FDP D-dimer 纤溶抑制因子 : 2 PI 目前临床上广泛使用的 APTT PT 反映的是否具有出血倾向
血液透析前需要检测的指标 血小板数量, 有条件应检测血小板功能 了解血小板功能 血浆抗凝血酶 Ⅲ 活性 决定是否可以应用肝素或 LMWH 血浆部分活化凝血酶原时间 凝血酶原时间 国际标准化比值 D- 双聚体 纤维蛋白原定量 了解是否有潜在出血倾向 评估脂代谢和骨代谢异常程度 决定是选择肝素, 还是 LMWH 评估患者临床上有无出血和血栓栓塞性疾病的发生和风险 有条件应检测血浆前凝血酶片段 1+2 凝血酶- 抗凝血酶 Ⅲ 复合物和纤维蛋白肽 A 精确了解患者凝血状态
血小板功能检测 全血血小板计数 血小板释放功能 β2 血小板球蛋白 (β2tg) 血小板 4 因子 (PF4) 血小板活化 全血 GMP-140(P 选择素 ) P 选择素阳性血小板数量 最客观 直接 特异
血小板功能检测 血小板集聚功能 诱导剂 : 肾上腺素 ADP 瑞斯托霉素 凝血酶受体活性肽 方法 : 富含血小板血浆比浊法 刺激后血小板计数 血小板功能分析仪
如何在血液透析中合理应用抗凝剂 正确评价血液透析患者的凝血状态 合理选择抗凝药物 合理选择抗凝药物剂量 合理选择抗凝药物的使用方式 注意事项和存在的问题
理想抗凝剂 需要用量小, 维持体外循环有效时间长 不影响或改善血滤器膜的生物相容性 抗血栓作用强而抗凝作用弱, 出血危险性低 药物作用时间短, 抗凝作用主要局限在滤器内 监测方法简单 方便, 适合床边监测 过度抗凝时有拮抗剂中和 长期使用无严重副作用
选择抗凝方案前需要考虑的问题 出血 凝血功能异常 止血功能异常 血栓栓塞疾病的风险 感染 肿瘤 心肌梗塞 脑血栓 深静脉血栓
选择抗凝方案前需要考虑的问题 凝血状态 华法林 抗血小板药物的使用 先天性凝血因子缺乏 大量蛋白尿导致抗凝血酶 Ⅲ 活性降低 滤器材质 合成膜 血仿膜 纤维素膜
常用血液透析的抗凝技术 无抗凝剂 普通肝素 低分子肝素 枸橼酸钠 阿加曲班
不使用抗凝剂的透析治疗 ( 无肝素透析 ) 主要适用于凝血因子 血小板减少或缺乏, 具 有出血倾向的患者以及外科手术术后具有伤口 出血危险的患者 无肝素透析安全吗
无肝素透析时患者体内凝血状态的变化 血浆纤溶酶与纤溶酶抑制物复 PIC 30 分钟 60 分钟 90 分钟 无肝素透析后 30 分钟既有凝血的活化,90 分钟时存在明显凝血亢 APTT TAT 进, 并因有纤维蛋白的 产生而继发性纤溶活化 PF4 Kaizu,et al. Nippon Rinsho 2004
无肝素透析时患者体内凝血状态的变化 无肝素透析 1 小时后,APTT 缩短, 凝血活化 Romao,et al. NDT 1997 Ambuhl,et al. NDT 2001 无明显出血倾向的凝血因子 血小板减少或缺 乏的尿毒症患者, 实施无肝素透析即使能顺利 进行, 但仍存在血栓形成的危险
血液透析常用的抗凝药物 增强凝血抑制因子活性药物 : 肝素和低分子肝素 直接抑制凝血因子活性药物 : 阿加曲班 枸橼酸钠 抗血小板药物 : 阿司匹林等
肝素药理作用特点 肝素 普通肝素 (heparin) 为分子量 5000~20000 的粘多糖蛋白, 具有大量的阴电荷 肝素作为抗凝血酶 Ⅲ(ATⅢ) 的辅助因子, 能增强 ATⅢ 与凝血酶 活化型凝血因子 Ⅸa Ⅹa Ⅺa Ⅻa 和激肽释放酶结合, 并抑制其活性 ; 并且, 在肝素存在下,ATⅢ 可与 Ⅶa 结合, 抑制组织因子 /Ⅶa 复合物的形成 因此, 肝素在体内具有很强的抗凝活性 普通肝素的抗凝作用依赖于体内抗凝血酶 Ⅲ 的存在, 是目前国内血液透析时最常用的抗凝剂
肝素药理作用的研究进展 抗凝 抗栓和促纤溶作用抗炎作用抑制免疫复合物介导疾病的作用调节细胞增殖扩张血管与降压作用对脂质代谢的影响调节细胞外基质的代谢 肝素药理作用特点
肝素药理作用特点 肝素的副作用 出血倾向 肝素诱发的血小板减少症 高脂血症 骨质脱钙 加重尿毒症性心包炎患者心包填塞的危险
肝素诱发的血小板减少症 (HIT) 因使用肝素而诱发的血小板减少 并合并血栓形成或原有血栓加重的一种病理生理现象 肝素 + PF4 血小板 FcγRIIa 抗原 + 抗肝素 -PF4 抗体 (HIT) 复合物 血小板活化 血栓形成
肝素药理作用特点 HIT 的流行病学 应用肝素治疗的患者 1%~5% 普通肝素 HIT 抗体阳性率 9.1%,LMWH 仅 2.8% 血液透析患者 HIT 发病多在应用肝素开始后的 1 个月内, 发病率 0%~1.2%( 在日本约 4%) Lindhoff-last,et al. Br J Haematol 2002 Boon DM,et al. Thromb Haematol 1996
肝素相关性血小板减少 确诊 用肝素前, 血小板计数正常 (>120 10 9 /L) 使用肝素后血小板进行性下降,<60~100 10 9 /L 或较应用前下降 50% 血小板计数较应用肝素前下降 30%, 并伴有急性血栓形成 抗肝素抗体阳性 停用肝素后血小板计数恢复正常 排除其它引起血小板减少的原因 Annu Rev Med, 1999,50:129-147
肝素药理作用特点 HIT 的治疗 停用肝素或 LMWH 停用肝素或 LMWH1 个月内有 53% 患者出现血栓 栓塞性疾病, 因此需要抗血小板 抗凝或促纤溶治疗 发生 HIT 后, 一般禁止再使用肝素或 LMWH 在 HIT 发生后 100 天内, 再次应用肝素或 LMWH 可诱发伴有全身过敏反应的急发性 HIT
低分子肝素药理作用特点 低分子肝素 (LMWH): 分子量 2000~12000, 是普通肝素经化学或 酶促方法解聚而成
低分子肝素抗凝机制 标准肝素 ATIII 低分子肝素 五聚糖 IIa 因子 Xa 因子
低分子肝素药理作用特点 LMWH 较普通肝素的优势 不影响 APTT, 出血副作用少 对血小板的作用小, 出血倾向较少 对脂质代谢和骨盐沉积影响小 诱发血小板减少症的发生率较低 半衰期较长, 使用方便
不同的解聚方法, 产生了完全不同的产品 LMWH 是一类物质, 不是一种物质 由不同生产工艺得到的低分子肝素相差甚远
局部枸橼酸盐抗凝法 钙离子是凝血因子 4, 为内外缘性凝血所必须 枸橼酸可以螯合离子钙, 离子钙降至 0.35mmol/l 以下, 可发挥抗凝作用 进入体内的枸橼酸钙经代谢, 部分钙可释放入血 枸橼酸盐在肝 肾 肌细胞内代谢, 产生枸橼酸与碳酸氢根 另有部分可经血液净化滤器排出
阿加曲班 (Argatroban) 为人工合成的高度选择性凝血酶抑制剂, 能特异性 可逆性与凝血酶活性部位结合, 不仅对循环中凝血酶, 而且对与纤维蛋白结合的凝血酶均具有抑制作用 因此, 具有良好的抗纤维蛋白形成和抗血小板积聚作用 由于本药对凝血酶的抑制具有高度选择性, 对凝血因子 X 和纤溶酶的抑制作用很小, 因此本药不引起出血时间的延长
阿加曲班 (Argatroban) 主要在肝脏代谢,25% 从肾脏排出, 但肾脏功能不全不影响其代谢 半衰期为 15~20 分钟 本药的抗凝作用不依赖于抗凝血酶 Ⅲ Argatroban 监测指标为 APTT, 其血中浓度与 APTT 呈直线关系 大剂量使用有出血的危险
选择合适剂量的阿加曲班由血液净化管路动脉端输入, 达到滤器充分抗凝 ; 阿加曲班回输入体内后, 经稀释 和快速代谢, 而不影响体内的凝血过程 选择合适剂量的阿加曲班经血液净化管路持续注射 能达到单纯体外抗凝的效应
甲磺酸萘莫司他 (Futhan) 为人工合成的丝氨酸蛋白酶抑制剂 直接抑制凝血酶 活化的凝血因子 X Ⅻ 以及纤溶酶, 抑制磷脂酶 A2 而抑制血小板积聚, 从而具有良好的抗凝活性 直接抑制激肽释放酶 抑制补体活化, 故可明显抑制体外循环引起的炎症反应 具有抗胰蛋白酶活性, 改善急性胰腺炎预后 在血中和肝脏代谢, 半衰期 5~8 分钟, 血液透析可清除 40%( 主要被具有强阴离子电荷的透析膜吸附 )
由于甲磺酸萘莫司他半衰期更短, 因此选择合适剂量由血液净化管路动脉端输入, 达到滤器充分抗凝 ; 药物回输入体内后, 经稀释和快速代谢, 而不影响体内的凝血过程 选择合适剂量的甲磺酸萘莫司他经血液净化管路持 续注射能达到单纯体外抗凝的效应
甲磺酸萘莫司他主要副作用 高钾血症 大剂量使用有诱发低血压的危险
如何合理选择抗凝剂?
合理选择抗凝药物 临床上没有出血性疾病的发生, 血浆抗凝血酶 Ⅲ 活性在 50% 以上 选择普通肝素作为血液透析的抗凝药物 血小板数量和凝血指标正常或升高 没有显著的脂代谢和骨代谢的异常 选择 LMWH 作为血液透析的抗凝药物 血小板数量偏低 凝血指标轻度延长具有潜在出血风险的患者 显著的脂代谢和 / 或骨代谢的异常
合理选择抗凝药物 临床上没有出血性疾病的发生 血浆抗凝血酶 Ⅲ 活性在 50% 以下 肝素诱发血小板减少症 选择阿加曲班或枸橼酸钠作为血液透析的抗凝药物 临床上存在明显出血性疾病或出血倾向, 或凝血指标明显延长具有出血风险的患者, 选择甲磺酸奈莫司他 阿加曲班或枸橼酸钠作为血液透析的抗凝药物
合理选择抗凝药物 临床上心血管疾病发生风险较大, 而血小板数量正常或升高 血小板功能正常或亢进的患者, 推荐每天给与抗血小板药物作为基础抗凝治疗 对于长期卧床具有血栓栓塞性疾病的风险, 国际标准化比值较低 血浆 D- 双聚体水平升高, 血浆抗凝血酶 Ⅲ 活性在 50% 以上, 推荐每天给与低分子肝素作为基础抗凝治疗
如何在血液透析中合理应用抗凝剂 正确评价血液透析患者的凝血状态 合理选择抗凝药物 合理选择抗凝药物剂量 合理选择抗凝药物的使用方式 注意事项和存在的问题
血液透析时肝素的应用 肝素具有确切的抗凝作用 肝素具有一定的抗炎作用 来源容易, 价格低廉 国内剂量初始量 20~30mg(2500~3750IU) 维持剂量 5~10mg(625~1250IU)/ 小时 该剂量合理吗
普通肝素合理剂量 一般而言, 普通肝素首剂 35 IU/kg(20mg), 追击 10 U/kg(5mg) 能达到维持血液透析过程中体外循环的作用, 并且透析结束后患者无明显出血风险 该剂量能否有效抑制炎症反应, 预防血栓栓塞疾病的发生, 有待长期观察
肝素作为抗凝剂的问题 由于普通肝素可增强抗凝血酶 Ⅲ 对凝血酶的直接抑制作用, 明显延长活化凝血酶时间 (APTT) 和凝血时间 (PT), 而易于出血 因此, 临床上具有明显出血或出血倾向的患者不宜采用 普通肝素的抗凝作用依赖于抗凝血酶 Ⅲ 的存在, 先天性或后天性抗凝血酶 Ⅲ 缺乏 / 不足的患者, 普通肝素无明显抗凝作用 存在肝素诱发的血小板减少症发生的可能 合并心包炎的患者有诱发填塞的危险
低分子肝素有效剂量?
血液透析前 80 IU/kg 法安明静脉注射, 可达到充分抗凝 ; 但透析过程中和透析结束后, 患者出血风险较大 用于血液透析该剂量过大 血液透析前 60 IU/kg 法安明静脉注射, 可达到一定抗凝作用 ; 并且透析过程中和透析结束后, 患者均无明显出血风险 推荐应用 血液透析前 60 IU/kg 法安明静脉注射 + 普通肝素预冲, 可达到充分抗凝 ; 透析过程中患者有一定出血风险, 但透析结束后患者无明显出血风险 推荐用于伴有高凝倾向的患者
局部枸橼酸盐抗凝法使用方法 4% 枸橼酸钠 180ml/h 滤器前持续注入, 控制滤器后的游离钙离子浓度 0.25~0.35mmol/L 静脉端给予 0.056mmol/L ( 10% 氯化钙 80ml 加入到 1000ml 生理盐水中 )40ml/h, 控制 CRRT 管路动脉端游离钙离子浓度 1.0~1.35mmol/L 应依据游离钙离子的检测相应调整剂量
局部枸橼酸盐抗凝法 存在的问题 医用枸橼酸钠制剂获得困难 代谢性碱中毒 高钙 低钙血症 高钠血症 钙离子作为机体重要的第二信使, 是否会产生其他效应?
阿加曲班在血液净化的应用 先天性或后天性抗凝血酶 Ⅲ 缺乏的患者 应用肝素诱发血小板减少症的患者 具有出血倾向的患者
阿加曲班在血液透析的应用 血液透析时给药方法 : 1 初始量 250μg/kg, 维持量 2μg/kg/min 22μg/kg/min 持续给药 3 对肝素诱发血小板减少的患者 0.5~2μg/kg/min 持续给药
血液净化时甲磺酸萘莫司他的应用剂量 药品使用书的推荐剂量 一般 25~45mg/ 小时, 推荐剂量 34mg/ 小时 是否合适
如何在血液透析中合理应用抗凝剂 正确评价血液透析患者的凝血状态 合理选择抗凝药物 合理选择抗凝药物剂量 合理选择抗凝药物的使用方式 注意事项和存在的问题
合理选择抗凝药物的使用方式 凝血反应为瀑布效应, 一旦启动将产生逐级放大效应 在血液进入透析管路和滤器时充分阻断凝血反应最为重要 普通肝素分子量 5000~20000 D, 很少为滤器清除 推荐给予初始剂量, 然后持续追加 尿毒症患者普通肝素半衰期 30 分钟 ~1 小时, 为在透析结束后恢复病人体内凝血状态, 建议在透析结束前 1 小时 ~30 分钟停止追加剂量 低肝素分子分子量 3000~120000D, 滤器前给药将使部分分子量较低的成分经滤器清除而降低低分子肝素的效应 静脉注射药物作用高峰时间为 30 分钟, 推荐血液透析开始前 30 分钟给病人单剂量静脉注射, 不追加剂量
合理选择抗凝药物的使用方式 阿加曲班半衰期为 15~20 分钟 合理应用能达到单纯体外循环内抗凝的效果 要从滤器前持续输入, 不能直接静脉注入病人体内, 也不能间断性给药 ; 应在透析结束前 20 分钟停止追加剂量, 可保证血液透析结束后病人恢复透析前的凝血状态 枸橼酸钠螯合滤器中的钙离子, 阻断滤器内凝血活化 ; 管路静脉端补充钙制剂后不影响病人体内凝血状态 枸橼酸钠必须从滤器前持续输入, 直至透析结束
合理选择抗凝药物的使用方式 甲磺酸萘莫司他半衰期为 6~8 分钟 合理应用更易达到单纯体外循环内抗凝的效果 要从滤器前持续输入, 不能直接静脉注入病人体内, 也不能间断性给药 ; 应在透析结束前 10 分钟停止追加剂量, 可保证血液透析结束后病人恢复透析前的凝血状态
如何在血液透析中合理应用抗凝剂 正确评价血液透析患者的凝血状态 合理选择抗凝药物 合理选择抗凝药物剂量 合理选择抗凝药物的使用方式 注意事项和存在的问题
血液透析应用抗凝剂需要注意的问题 由于血液透析患者的年龄 性别 生活方式 原发疾病以及合并症的不同, 血液透析患者间血液凝血状态差异较大 ; 因此, 血液透析患者抗凝药物使用应在凝血监测下实施个体化治疗 而对于某个患者来说, 每次透析过程的凝血状态差别不大 ; 因此一旦确定患者的抗凝药物种类和剂量, 则无需每次透析过程都监测凝血状态, 仅需要定期 (1~3 个月 ) 评估
无论普通肝素还是 LMWH, 本身均无抗凝作用, 其抗凝作用依赖于抗凝血酶 Ⅲ 存在, 对于抗凝血酶 Ⅲ 缺乏或减少的患者, 普通肝素和 LMWH 无抗凝作用或抗凝作用低下 由于抗凝血酶 Ⅲ 分子量与白蛋白相近, 因此肾病综合症或长时间大量蛋白尿的患者, 经常发生抗凝血酶 Ⅲ 活性低下 此时, 无论普通肝素还是 LMWH 的抗凝效果均不佳 ; 可输入抗凝血酶 Ⅲ 制剂或新鲜血浆给预纠正
部分凝血活酶时间 (APTT) 不能反映普通肝素和 LMWH 的有效抗凝作用,APTT 延长提示药物应用剂量偏大, 患者有出血风险, 此时应适当减量 激活全血凝固时间 (ACT) 可用于普通肝素的监测和指导选择剂量, 但并不适用于 LMWH
鱼精蛋白仅能与具有 16~18 个糖链以上的肝素结合, 鱼精蛋白不能中和小分子量 LMWH 的抗凝血因子 Xa 的作用, 仅能中和 LMWH 制剂成分中普通肝素的抗凝血酶作用和部分较大分子量 LMWH 的抗凝血因子 Xa 的作用 因此, 鱼精蛋白可完全中和 LMWH 引起的凝血时间延长作用, 只能中和 25%~50% 的抗凝血因子 Xa 作用 1mg 鱼精蛋白可抑制达肝素钠 100 IU 抗 Xa 活性
阿加曲班主要在肝脏代谢, 因此合并肝功能不全的血液透析患者不宜选择阿加曲班作为抗凝药物, 因为此时阿加曲班半衰期明显延长而丧失其优点 首剂量应随血液引流到滤器而从肝素泵注入, 不应提前静脉注入患者体内 应持续追加, 不应间断追加 血液透析过程中如管路动脉端血液 APTT 明显延长, 应减量或暂时停止追加 20 分钟
血液透析理想的抗凝剂 充分抗凝作用 不影响体内凝血状态 较短半衰期, 血液透析结束后抗凝作用迅速消失 价格低廉 来源充足 目前没有理想抗凝剂
血液透析抗凝治疗的问题 抗凝剂选择 剂量和使用方式缺乏标准化 缺乏偱证医学资料 临床医生对凝血机制和抗凝药物的特点认识不足 缺少理想的抗凝药物