282 糖尿病視網膜病變 文 圖 / 張嘉仁 衛生署彰化醫院眼科 病例 一名男性 45 歲眼科初診患者, 就診時主訴右眼視力模糊約一個月, 此外無其他症狀 患者自訴無過去眼科病史, 但於三個月前外傷住院時檢查出有第二型糖尿病, 且糖尿病診斷後未曾接受視網膜檢查 眼科檢查結果矯正視力分別為右眼 :0.1 左眼:0.7, 雙眼為增殖性糖尿病視網膜病變 (proliferative diabetic retinopathy), 且右眼有視網膜前出血 (preretinal hemorrhage) 經過視網膜雷射治療後, 視網膜新生血管明顯減少 ( 圖 1 圖 2) 圖 1 右眼視網膜雷射治療前 前言 根據世界衛生組織 (WHO) 統計糖尿病患失明的機會比沒有糖尿病的人高 10-20 倍, 糖尿病可能造成的眼部病變包括糖尿病視網膜病變 白內障 屈光度改變 青光眼與眼肌麻痺等等 在美國, 糖尿病視網膜 病變是 20 到 64 歲成年人失明的首要原因, 而糖尿病視網膜病變也是台灣中老年失明最重要的原因, 不論是第一型或第二型糖尿病的患者, 都會受到糖尿病視網膜病變的影響 過去一些連慣性大型重要的研究如 D i a b e t i c R e t i n o p a t h y S t u d y ( D R S ), E a r l y Tr e a t m e n t Diabetic Retinopathy Study(ETDRS), Diabetic R e t i n o p a t h y Vi t r e c t o m y S t u d y ( D RV S ), T h e Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy (WESDR), Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) 與 United Kingdom Prospective Diabetes Study(UKPDS) 等研究的結果已經成為現在糖尿病視網膜病變診斷與治療的參考準則, 而眼球內抗血管內皮生長因子 (anti-vegf) 藥物注射是近年來糖尿病視網膜病變治療上的一個重要發展與熱門的研究方向 流行病學根據 WESDR 的報告, 罹患第一型糖尿病的患者發病 5 年以上約有 17% 的患者合併有視網膜病變, 發病 10 年以上則有 50% 患者有視網膜病變, 若發病 20 年以上則有高達 99% 以上會有視網膜病變, 其中有 50% 是增殖性糖尿病視網膜病變, 且有 20% 至 30% 的患者會因 圖 2 右眼視網膜雷射治療兩週後此導致失明 第二型糖尿病患者因為常在糖尿病發病數年後才被診斷發現, 所以確定診斷時就已有 20% 左右的患者會合併有糖尿病視網膜病變, 而第二型糖尿病患者患病若超過 20 年有超過 60% 的人會發生糖尿病視網膜病變 糖尿病視網膜病變的發生時間與疾病的嚴重程度也會受到其他糖尿病以外的全身疾病影響, 若患者合併控制不良的高血壓, 頸動脈阻塞, 糖尿病腎病變與懷孕等疾病會有更高的機會發生糖尿病視網 (1-3) 膜病變, 且視網膜病變的嚴重程度也會較高 致病機轉與病變階段糖尿病視網膜病變患者視力不良的原因可能是視神經盤或視網膜血液灌流受到影響, 但構造上並無明顯變化 也可能是黃斑部水腫 玻璃體出血 視網膜 剝離或併發新生血管性青光眼而造成視力喪失 8 2010, Vol.53, No.6
283 視網膜進行代謝需依賴豐富的微血管床, 而造成糖尿病視網膜病變之機轉至今雖然未有明確的定論, 但認為應該與糖尿病引起的血管壁異常 紅血球 和血小板的凝集異常及視網膜組織缺血有關 血管壁異常包括視網膜血管內皮細胞傷害與外皮細胞流失等所以在臨床上可見到微血管滲漏 微細血管瘤 (microaneurysm) 硬滲出物(hard exudate) 視網膜出血 視網膜水腫等 而紅血球和血小板的凝集增加使得臨床上可以看到包括視網膜微血管阻塞 無灌流 (non-perfusion) 另外因缺血產生棉絮斑 (cottonwool spot, soft exudate) 視網膜組織缺血使血管新生因子 (angiogenesis factor) 例如血管內皮生成因子 (VEGF) 增加, 造成新生血管 (neovascularization, N V ) 的產生, 這新血管包括視網膜新生血管 (neovascularization elsewhere, NVE) 視神經盤新生血管 (neovascularization of the disc, NVD) 甚至是虹膜新生血管 (neovascularization at iris, NVI) 糖尿病視網膜病變視力喪失的兩個主要原因, 一是糖尿病黃斑部病變 (diabetic maculopathy), 另一個是增殖性糖尿病視網膜病變 (proliferative diabetic retinopathy, PDR) 引起的玻璃體出血和視網膜剝離 過去將糖尿病視網膜病變分為背景性糖尿病視網膜病變 (background diabetic retinopathy, BDR) 增殖前期糖尿病視網膜病變 (preproliferative diabetic retinopathy, PPDR) 增殖性糖尿病視網膜病變 ( PDR) 目前根據疾病的嚴重程度, 主要將糖尿病視網膜病變分為非增殖性糖尿病視網膜病變 (nonproliferative diabetic retinopathy, NPDR) 與增殖性糖尿病視網膜病變 (PDR), 兩者的病理狀態和治療方式有顯著的不同, 而這兩者最大的區別在於非增殖性糖尿病視網膜病變其血管病灶侷限於內限膜 (internal limiting membrane) 之內, 尚未延伸到玻璃體 (vitreous body); 但增殖性糖尿病視網膜病變的新生血管則已穿過內限膜而延伸到玻璃體內 非增殖性糖尿病視網膜病變 (NPDR) 初期的非增殖性糖尿病視網膜病變較輕微, 對視力威脅較低, 其特徵為視網膜微血管瘤 視網膜出血 硬滲出物等等 當視網膜微血管的阻塞惡化時, 會見到棉絮狀斑, 有時會有視網膜內微血管異常 (intraretinal 表 1 ETDRS 非增殖性糖尿病視網膜病變的 4:2:1 rule 表 2 ETDRS 非增殖性糖尿病視網膜病變分級 分級 mild NPDR moderate NPDR severe NPDR very severe NPDR microvascular abnormalities, IRMA), 尤其在微血管 阻塞處附近 (4) ETDRS 將 NPDR 分為 mild, moderate, severe, very severe 四個程度上的分級 ( 表 1 表 2) 只要出現 microaneurysm 且其程度未超過 ETDRS 定義的標準, 則屬於 mild non-proliferative diabetic retinopathy 若 microaneyrysm 的嚴重程度超過 ETDRS 定義的標準, 或出現任何 retinal hemorrhage, venous beeding, hard exudate, cotton-wool spots, retinal edema 且未符合 4:2:1 rule 任何一項, 則屬於 moderate non-proliferative diabetic retinopathy 若符合 4:2:1 rule 其中一項或二 項, 則屬於 severe non-proliferative diabetic retinopathy 或 very severe non-proliferative diabetic retinopathy 而根據 ETDRS 的研究,severe NPDR 與 very severe NPDR 在一年內分別有 15% 及 45% 的機會進展成 highrisk PDR (5) 4:2:1 rule 4 quadrants 廣泛的視網膜出血 (retinal hemorrhage) 與微細血管瘤 (MA) 2 quadrants 串珠狀靜脈 (venous beeding) 1 quadrant 視網膜內微血管異常 (IRMA) 臨床發現 微細血管瘤 (microaneurysm,ma) 微細血管瘤 (microaneurysm,ma) 視網膜出血 (retinal hemorrhage) 串珠狀靜脈 (venous beeding) 硬滲出物 (hard exudates) 棉絮狀斑 (cotton-wool spots) 視網膜水腫 (retinal edema) 符合 4:2:1 rule 其中一項 符合 4:2:1 rule 其中二項 增殖性糖尿病視網膜病變 (PDR) 視網膜新生血管的發生機制仍未定論, 但一般 認為視網膜缺血的部位釋放出血管新生因子, 刺激微 血管內皮細胞形成新血管 新生血管發生在視網膜表 2010, Vol.53, No.6 9
284 表 3 DRS 的 high-risk PDR 的定義 定義一 ( 符合其中一項 ) 定義二 ( 符合其中三項 ) 面, 而後在新生血管的周圍出現纖維組織, 當纖維組 織增加時, 可牽引網膜而形成視網膜剝離 (tractional retinal detachment) (1, 6) 增殖性糖尿病視網膜病變可細分為 early proliferative diabetic retinopathy 和 high-risk proliferative diabetic retinopathy DRS 定義 high-risk PDR( 表 3), 而根據 DRS 研究,PDR 患者在雷射治療後可明顯降低嚴重視 力喪失的機會達五成以上, 且若是 High-risk PDR 患者 未接受治療則將來發生嚴重視力喪失的機會比起一般 PDR 的患者來得更高 糖尿病黃斑病變 玻璃體出血 (VH) 與視神經盤新生血管 (NVD) 視網膜新生血管 (NVE) 大於 1/2 視神經盤與玻璃體出血視神經盤新生血管 (NVD) 大於 1/4 到 1/3 視神經盤 玻璃體出血 ( V H ) 或網膜前出血 (preretinal hemorrhage) 新生血管 (NV) 新生血管接近或位於視神經盤上中度或嚴重的新生血管 表 4 ETDRS 定義的具臨床意義的黃斑部水腫 CSME (Clinical Significant Macular Edema) 1. 視網膜水腫位於距黃斑部中央 500 µm 以內, 或 2. 硬滲出物位於距黃斑部中央 500 µm 以內且伴隨鄰近的視網膜水腫, 或 3. 大於一個視神經盤大小的水腫位於距黃斑部中央一個視神經盤直徑的範圍內 糖尿病視網膜病變的任何階段都可能產生黃斑部 病變, 這是影響糖尿病視網膜病變患者視力最常見的 原因 糖尿病黃斑病變包括缺血性黃斑病變 (ischemic m a c u l o p a t h y ) 滲出性黃斑病變 ( e x u d a t i v e maculopathy) 與黃斑水腫 (macular edemar) E T D R S 將具臨床意義的黃斑部水腫 ( c l i n i c a l significant macular edema, CSME) 加以定義 ( 表 4), 而根據 ETDRS 的研究若糖尿病患者發生 CSME, 醫師 以螢光眼底攝影 (fluorescein angiography, FAG) 確認 表 5 依糖尿病發病年齡或懷孕建議視網膜檢查時程 發生糖尿病之年齡 第一次檢查時間 定期追蹤期間 0-30 診斷糖尿病後 5 年內 每年 >31 診斷糖尿病後立即檢查 每年 懷孕 受孕前或懷孕前 3 個月 每 3 個月 表 6 視網膜病變階段與建議追蹤時間 視網膜發現 建議追蹤時間 正常 每年 Mild NPDR 每 9 個月 Moderate NPDR 每 6 個月 Severe NPDR 每 4 個月 CSME * 每 2 到 4 個月 PDR * 每 2 到 3 個月 * 須考慮雷射治療滲漏的面積與範圍, 可考慮視網膜黃斑部雷射治療, (5) 如此可降低一半以上視力下降之機會 檢查與治療初期的糖尿病視網膜病變並沒有特殊的症狀, 須經醫師檢查後才能及早發現 等到疾病程度加重後常見的症狀有視力減退 眼前視野出現會浮動的黑點甚至視力突變壞幾乎失明 以往糖尿病患者往往都要到視力已經出問題了才就診, 但此時視網膜病變已經相當嚴重, 即使接受治療也很難保持良好視力 正確的作法是在患者發現有患糖尿病之後, 就立即作眼部詳細檢查, 以確知眼睛的健康情況 要診斷糖尿病視網膜病變, 主要是看眼底視網膜的變化, 必要時輔助以靜脈打入螢光劑進行螢光眼底攝影, 才可判斷糖尿病視網膜病變的有無及其嚴重程度並作為後續治療的參考 一旦診斷糖尿病就必須定期追蹤糖尿病視網膜病變的狀況, 一般對糖尿病視網膜病變的追蹤時程建議可以參考表 5 及表 6 控制血糖 血壓和血脂肪, 對於糖尿病視網膜病變的控制與治療是很重要且必須的, 嚴格地血糖控制可以明顯地降低第一型及第二型糖尿病患者發生糖尿病視網膜病變的機會或是減緩其糖尿病視網膜病變的 (1, 7-9) 惡化 然而即使已經對這些因子嚴格控制, 糖 10 2010, Vol.53, No.6
285 尿病視網膜病變還是有可能發生或持續惡化而影響視力 對於黃斑部水腫或當視網膜病變惡化到產生新生血管時可施予局部光凝固雷射治療或泛視網膜光凝固雷射治療 ETDRS 與 DRS 研究指出局部光凝固雷射 (focal photocoagulation) 對黃斑部水腫之治療亦可 (5) 減少 50% 嚴重視力減退之比例, 泛網膜光凝固雷射 (panretinal photocoagulation) 對 PDR 的病人可減少 50% 以上之失明的機會 若疾病進展為更嚴重的階段如持續性玻璃體出血 影響黃斑部的牽引性視網膜剝離或合併裂孔的牽引性視網膜剝離等情況, 則需接受玻璃體切除手術 (vitrectomy) 以去除增殖性視網膜病變所引起的玻璃 (1, 10) 體出血和纖維組織 根據 DRVS report 指出, 嚴重的玻璃體出血且視力小於 0.02 的患者, 若能及早接受玻璃體切除術 ( 玻璃體出血後 6 個月內 ) 則視力的預後是較好的, 但此結論適用於第一型糖尿病患者, 第 二型糖尿病患者未見到此種結果 目前因為玻璃體切除術的設備和技術的進步, 對於糖尿病視網膜病變患者玻璃體切除術的手術時機已有一些新的共識, 針對尚未接受過泛網膜光凝固雷射的糖尿病視網膜病變合併玻璃體出血患者, 不論其為第一型或第二型糖尿病, 都應及早接受玻璃體切除術清除血塊, 同時於術中接受雷射治療 近年來在糖尿病視網膜病變的治療上有些手術與雷射外的新進展 其中利用眼球內注射類固醇或血管增生因子抑制劑 (anti-vegf) 來治療黃斑部水腫及抑制增殖性糖尿病視網膜病變的新生血管甚至是玻璃體出血是較受重視與熱門的新治療方式 對於增殖性糖尿病視網膜病變患者於眼球玻璃體內注射一次或數次 anti-vegf( 如 bevacizumab 與 ranibizumab) 可以使 (11- PDR 的新生血管與玻璃體出血明顯減少甚至消失 13) 對於糖尿病的黃斑部水腫, 眼球內注射類固醇 ( 如 triamcinolone) 與 anti-vegf 都有助於視力的改善 (14, 15), 而有研究指出類固醇在黃斑部水腫的治療效果可能優於 Anti-VEGF (16, 17), 需注意的是眼球內類固醇注射會有較高的眼壓上升的機會 只是這兩種藥物的注射對於黃斑部水腫的治療效果似乎是暫時性的, 黃 (17) 斑部水腫可能在數個月再次發生 白內障也是導致失明的一個重要疾病, 尤其糖尿病患者因高血糖因素會較早發生白內障, 但要特別 注意如果糖尿病視網膜病變且有 CSME 或 PDR 同時患 有白內障須要接受白內障手術時, 患者必須先接受雷 射治療 除非白內障程度嚴重以致於無法詳細觀察眼 底或雷射光無法穿透到達視網膜, 才先進行白內障手 術 而所有糖尿病患者在白內障手術之後都要儘快評 估視網膜狀態並提供必要的治療 有些嚴重的增殖性糖尿病視網膜病變會產生 虹膜及前房角之新生血管 (NVI), 引起新生血管 性青光眼 (neovascular glaucoma, NVG), 即使實 施泛網膜光凝固雷射治療仍有部分患者無法達到 良好的治療效果, 這些病患需接受小樑網切除術 (trabeculectomy), 但以小樑網切除術治療新生血管 性青光眼的失敗率較高, 目前有較新的治療方式如房 水引流裝置植入手術 (tube shunt surgery), 若能再 合併玻璃體內注射 anti-vegf, 則更能提高手術的成功 率 (18,19) 即便如此部分患者仍可能因持續之高眼壓而 失明更或是無法控制的眼睛疼痛, 對於這些患者則需 要以冷凍或雷射方式破壞睫狀體, 甚至是摘除眼球才 能緩解眼壓高所造成的疼痛 結語 糖尿病會造成全身器官的病變其中包括視網膜病 變, 而糖尿病視網膜病變的治療最重要的就是預防惡 化, 嚴格的控制血糖 血壓和血脂肪等危險因子, 且 定期接受視網膜檢查是糖尿病患者必須遵循的原則 糖尿病患者必須依建議時程定期進行視網膜檢查 當 病變達到一定程度時則積極地接受適當的治療, 才能 避免因為糖尿病視網膜病變失明 參考文獻 1. Carl R, Tom SC, Mark WJ, et al.: Diabetic Retinopathy. In: AAO, ed. Retina and Vitreous. San Francisco, American Academy of Ophthalmology, 2007:99-119. 2. Chew EY, Mils JL, Metzger BE, et al.: Metabolic control and progression of retinopathy: The Diabetes in Early Pregnancy Study. National Institute of Child Health and Human Development Diabetes in Early Pregnancy Study. Diabetes Care 1995;18:631-637. 2010, Vol.53, No.6 11
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