肿 瘤 药 学 2014 年 4 月 第 4 卷 第 2 期 Anti-tumor Pharmacy, April 2014, Vol. 4, No. 2 预 期 性 呕 吐 : 指 由 于 既 往 化 疗 没 有 给 予 适 当 的 镇 吐 治 疗 而 引 起 的 条 件 反 射

肿 瘤 药 学 2014 年 4 月 第 4 卷 第 2 期 Anti-tumor Pharmacy, April 2014, Vol. 4, No. 2-107 - 综 述 化 疗 止 吐 药 物 的 研 究 进 展 陈 露 露, 王 亚 芹, 欧 阳 冬 生 * ( 中 南 大 学 临 床 药 理 研 究 所, 湖 南 长 沙,410078) 摘 要 : 恶 心 呕 吐 是 肿 瘤 化 疗 药 物 最 常 见 的 不 良 反 应 严 重 呕 吐 会 影 响 患 者 的 依 从 性, 进 而 影 响 药 物 的 疗 效 常 见 的 止 吐 药 物 包 括 多 巴 胺 阻 断 剂 5-HT 3 受 体 阻 断 剂 NK-1 受 体 阻 断 剂 和 激 素 类 中 草 药 在 防 治 化 疗 呕 吐 中 也 具 有 重 要 地 位 本 文 对 止 吐 药 的 药 理 作 用 机 制 和 安 全 性 研 究 进 展 进 行 了 综 述, 以 期 为 化 疗 止 吐 药 物 的 临 床 使 用 提 供 参 考 关 键 词 : 肿 瘤 化 疗 ; 不 良 反 应 ; 止 吐 药 物 中 图 分 类 号 :R730.53 文 献 标 识 码 :A 文 章 编 号 :2095-1264(2014)02-0107-05 doi:10.3969/j.issn.2095-1264.2014.021 前 言 The Progress of Chemotherapy Antiemetic Drugs CHEN Lulu, WANG Yaqin, OUYANG Dongsheng (Institute of Clinical Pharmacology of Central South University, Changsha, Hunan, 410078, China) Abstract: Nausea and vomiting are the most frequent adverse reactions of chemotherapeutic agents. Severe vomiting may affect the efficacy of drugs by affecting the compliance of patients. The common chemotherapy antiemetic drugs include dopamine blockers, 5-HT3 receptor antagonists, NK-1 receptor antagonists and hormones. Meanwhile, Chinese herbal medicine play an important role in preventing vomiting caused by chemotherapy. In this essay, we reviewed the pharmacological mechanisms and security of the common antiemetics so as to provide a guidance for their clinical applications. Key words: Chemotherapy; Adverse reaction; Antiemetic drugs 化 疗 是 治 疗 恶 性 肿 瘤 患 者 的 重 要 手 段 多 数 化 疗 药 物 会 引 起 不 同 程 度 的 恶 心 呕 吐, 如 顺 铂, 呕 吐 发 生 率 高 达 90 % [1] 频 繁 而 剧 烈 的 呕 吐 可 能 妨 碍 食 物 摄 入, 导 致 失 水 电 解 质 紊 乱 酸 碱 平 衡 失 调 营 养 障 碍, 甚 至 发 生 食 管 贲 门 黏 膜 裂 伤 等 并 发 症 呕 吐 也 是 影 响 患 者 依 从 性 和 疗 效 的 因 素 之 一 [2] 因 此, 控 制 化 疗 诱 发 的 恶 心 呕 吐 不 可 小 视 本 文 对 常 见 止 吐 药 的 作 用 机 制 和 安 全 性 进 行 综 述, 以 期 为 止 吐 药 物 的 临 床 合 理 使 用 提 供 参 考 1 化 疗 药 物 所 致 恶 心 呕 吐 的 发 生 机 制 及 分 类 化 疗 药 物 所 致 恶 心 呕 吐 (Chemotherapy induced nausea and vomiting,cinv) 的 机 制 十 分 复 杂 目 前 认 为 主 要 包 括 :1 药 物 或 其 代 谢 产 物 刺 激 胃 肠 道 黏 膜 ( 如 嗜 铬 细 胞 ), 释 放 5- 羟 色 胺 (5-HT) 等 神 经 递 质, 神 经 递 质 与 相 应 受 体 结 合 产 生 的 神 经 冲 动 传 入 呕 吐 中 枢 而 导 致 呕 吐 ;2 药 物 或 其 代 谢 产 物 直 接 刺 激 延 髓 催 吐 化 学 感 受 区 (Chemoreceptor trigger zone,ctz), 进 而 传 递 至 呕 吐 中 枢 引 发 呕 吐 [3] ;3 心 因 性 因 素 此 类 呕 吐 多 见 于 预 期 性 呕 吐 [4] 化 疗 呕 吐 按 出 现 时 间 不 同, 通 常 分 成 3 类 : 急 性 呕 吐 : 指 在 给 药 后 24 h 内 的 恶 心 或 呕 吐, 通 常 在 给 药 后 1~4 h 达 到 高 峰, 可 持 续 10 余 小 时, 然 后 停 止 呕 吐 或 转 为 慢 性 呕 吐 此 类 恶 心 呕 吐 的 程 度 常 最 为 严 重, 其 机 制 主 要 与 肠 嗜 铬 细 胞 释 放 5-HT 有 关 延 迟 呕 吐 : 指 呕 吐 发 生 在 化 疗 药 物 使 用 24 h 以 后, 其 中 40%~50% 发 生 于 化 疗 后 24~48 h [5] 基 金 项 目 : 科 技 部 重 大 专 项 基 金 资 助 项 目 (2012ZX09303014-001) 作 者 简 介 : 陈 露 露, 女, 硕 士 研 究 生, 研 究 方 向 : 遗 传 药 理 学,E-mail:luanwuchunqiu65@gmail.com * 通 讯 作 者 : 欧 阳 冬 生, 男, 教 授, 博 士 研 究 生 导 师, 研 究 方 向 : 遗 传 药 理 学 天 然 药 物 药 理 学,Email:ouyangyj@163.com

- 108 - 肿 瘤 药 学 2014 年 4 月 第 4 卷 第 2 期 Anti-tumor Pharmacy, April 2014, Vol. 4, No. 2 预 期 性 呕 吐 : 指 由 于 既 往 化 疗 没 有 给 予 适 当 的 镇 吐 治 疗 而 引 起 的 条 件 反 射 性 呕 吐 其 发 生 与 化 [4] 疗 药 物 无 关, 而 是 由 精 神 心 理 因 素 主 导 2 止 吐 药 的 疗 效 标 准 与 分 类 止 吐 效 果 的 判 定 标 准 分 为 : 完 全 缓 解 : 无 呕 吐 ; 部 分 缓 解 : 每 24 h 呕 吐 1~2 次 ; 轻 度 缓 解 : 每 24 h 呕 吐 3~5 次 ; 无 效 : 每 24 h 呕 吐 >5 次 总 有 效 = 完 全 缓 解 + 部 分 缓 解 + 轻 度 缓 解 给 药 后 1 d 为 急 [6-7] 性 期, 给 药 后 2~5d 为 延 迟 期 目 前 止 吐 药 按 作 用 机 制 可 以 分 为 多 巴 胺 阻 断 剂 5-HT 3 受 体 阻 断 剂 NK-1 受 体 阻 断 剂 激 素 类 [8] 等 2.1 多 巴 胺 受 体 拮 抗 剂 多 巴 胺 受 体 拮 抗 剂 是 较 早 应 用 于 临 床 的 止 吐 药 物 20 世 纪 70~80 年 代, 多 巴 胺 受 体 拮 抗 剂 在 止 吐 药 领 域 占 据 着 重 要 地 [9] 位 多 巴 胺 神 经 元 大 量 分 布 在 化 学 感 受 器 分 布 丰 富 的 肠 道, 是 化 疗 引 起 恶 心 呕 吐 的 信 号 传 入 部 位 以 甲 氧 氯 普 胺 为 代 表 的 多 巴 胺 D2 受 体 拮 抗 剂, 主 要 通 过 作 用 于 中 枢 延 髓 CTZ 中 的 多 巴 胺 受 体, 提 高 CTZ 的 感 受 阈 值 而 发 挥 中 枢 性 止 吐 作 用 同 时 也 可 通 过 作 用 于 外 周 的 多 巴 胺 受 体, 提 高 静 息 状 态 胃 肠 道 括 约 肌 的 张 力, 增 加 下 食 管 括 约 肌 的 张 力 和 收 缩 幅 度, 使 食 管 下 端 压 力 增 加, 阻 滞 胃 - 食 管 反 流, 加 强 胃 和 食 管 蠕 动, 并 增 强 对 食 管 内 容 物 的 廓 清 能 力, 促 进 胃 排 空, 从 而 减 少 胆 汁 和 胃 泌 素 分 泌, 发 挥 [10] 协 同 止 吐 的 作 用 研 究 表 明, 多 巴 胺 受 体 拮 抗 剂 与 糖 皮 质 激 素 联 用, 可 增 加 疗 效 并 减 轻 毒 副 作 用 ; 但 长 期 反 复 或 大 剂 量 使 用, 会 使 胆 碱 能 受 体 相 对 亢 进 而 发 生 神 经 中 枢 抑 制 或 锥 体 外 系 反 应 ( 大 剂 量 发 生 率 达 50%), 表 现 为 肌 震 颤 发 音 困 难 共 济 失 调 [11] 等 这 使 多 巴 胺 受 体 拮 抗 剂 的 临 床 应 用 受 到 了 限 制 2.2 5- 羟 色 胺 受 体 拮 抗 剂 5- 羟 色 胺 (5-HT) 是 人 体 重 要 的 中 枢 递 质, 包 括 4 类 和 若 干 亚 型 体 内 90% 的 5-HT 存 在 于 胃 肠 道 的 嗜 铬 细 胞 中, 其 受 体 则 广 泛 存 在 于 外 周 交 感 与 副 交 感 节 后 神 经 元 和 肠 神 经 系 统 感 觉 神 经 元 中, 在 中 枢 神 经 系 统 中 又 高 度 集 中 于 延 髓 第 四 脑 室 两 侧 闩 上 方 的 最 后 区 和 孤 束 核 的 迷 走 神 经 传 入 纤 维 末 梢 5-HT 与 受 体 结 合 后, 将 信 号 传 入 呕 吐 中 枢 和 CTZ, 引 起 呕 吐 5-HT 3 受 体 拮 抗 剂 也 可 能 通 过 作 用 于 迷 走 神 经 中 枢 传 导 神 经 和 孤 束 核 的 5-HT 3 受 体, 阻 断 向 呕 吐 中 枢 的 传 入 [12-14] 冲 动, 抑 制 呕 吐 因 此,5-HT 3 受 体 拮 抗 剂 对 胃 肠 嗜 铬 细 胞 释 放 5-HT 所 致 的 急 性 呕 吐 具 有 强 有 效 的 止 吐 作 用 此 类 止 吐 药 已 有 近 10 种 进 入 临 床 研 究 或 使 用 该 类 药 物 的 共 同 特 点 是 其 分 子 结 构 与 5-HT 相 似, 可 有 效 高 选 择 性 地 与 5-HT 3 受 体 结 合 同 时, 其 对 5-HT 1 5-HT 2 和 5-HT 3 受 体 无 影 响, 对 α β- 肾 上 腺 素 能 受 体 及 组 胺 H1 H2 受 体 作 用 极 小, 对 毒 蕈 碱 胆 碱 能 M 受 体 亦 无 作 用, 这 使 得 其 不 良 反 应 发 生 率 很 低, 几 乎 没 有 锥 体 外 系 [9] 反 应 其 最 大 不 良 反 应 表 现 为 便 秘 和 腹 胀, 发 生 率 约 为 20 %~30 % 其 他 不 良 反 应 诸 如 头 痛 面 色 潮 红 肝 功 能 不 良 等 也 时 有 发 生, 均 为 一 过 性 反 [11] 应 昂 丹 司 琼 (Ondansetron, 枢 复 宁 ) 是 1986 年 首 个 上 市 的 高 选 择 性 5-HT 3 受 体 拮 抗 剂, 它 对 化 疗 和 放 疗 所 致 呕 吐 疗 效 显 著 ( 有 效 率 为 69%~85%) 该 药 具 有 高 选 择 性, 无 锥 体 外 系 反 应 以 及 神 经 抑 制 症 状 等 副 作 用 格 拉 司 琼,1991 年 在 法 国 上 市, 该 药 是 一 种 高 选 择 性 高 效 且 作 用 持 久 的 5-HT 3 受 体 拮 抗 剂, 临 床 表 明 化 疗 前 30 分 钟 应 用 格 拉 司 琼 是 预 防 及 减 轻 [15] 胃 肠 道 反 应 的 最 佳 时 间 ; 帕 洛 诺 司 琼 作 为 第 2 代 药 物, 其 与 5-HT 3 受 体 的 亲 和 力 是 第 一 代 药 物 如 格 拉 司 琼 昂 丹 司 琼 阿 [16] 扎 司 琼 的 30 ~ 100 倍, 其 半 衰 期 也 显 著 不 同 多 项 临 床 试 验 结 果 提 示 帕 洛 诺 司 琼 对 急 性 呕 吐 的 疗 效 明 显 优 于 昂 丹 司 琼 等 第 一 代 5-HT 3 受 体 拮 抗 [14, 17] 剂 且 对 于 迟 发 性 化 疗 所 致 恶 心 呕 吐 的 预 防 作 用 也 明 显 优 于 第 一 代, 但 是 作 用 机 制 尚 未 明 确, 有 研 究 者 推 测 其 与 5-HT 及 NK-1 受 体 的 交 互 通 路 [5] 相 关 高 选 择 性 的 5-HT 3 受 体 拮 抗 剂 逐 渐 成 为 目 前 临 床 上 化 疗 止 吐 的 主 要 用 药, 其 应 用 为 化 疗 止 吐 提 供 了 一 种 安 全 有 效 经 济 的 治 疗 方 案, 化 疗 所 致 恶 [18] 心 呕 吐 已 大 为 减 轻 2.3 NK-1 受 体 拮 抗 剂 P 物 质 及 其 受 体 是 研 究 CINV 治 疗 药 物 的 新 靶 点 P 物 质 与 5-HT 共 存 于

肿 瘤 药 学 2014 年 4 月 第 4 卷 第 2 期 Anti-tumor Pharmacy, April 2014, Vol. 4, No. 2-109 - 胃 肠 嗜 铬 细 胞 动 物 神 经 节 中 迷 走 神 经 胞 体 以 及 人 体 腹 部 迷 走 神 经 的 传 入 轴 突 中 同 时,P 物 质 及 其 免 疫 反 应 样 物 质 在 脑 干 中 与 呕 吐 有 关 的 两 个 重 要 部 位 孤 束 核 和 最 后 区 中 也 有 发 现 而 嗜 铬 细 胞 迷 走 神 经 孤 束 核 最 后 区 均 被 认 为 是 化 疗 呕 吐 产 生 的 关 键 部 位 因 此,P 物 质 可 能 与 呕 吐 反 应 有 关 [19] P 物 质 受 体 家 族 有 三 种 亚 型, 即 NK-1 受 体 NK-2 受 体 NK-3 受 体, 其 中 P 物 质 与 NK-1 的 亲 和 力 最 强 因 此 选 择 性 阻 断 NK-1 受 体 可 能 抑 制 化 疗 药 物 所 致 的 呕 吐 [20] 2003 年 首 个 NK-1 受 体 拮 抗 剂 化 疗 止 吐 药 物 阿 瑞 吡 坦 经 FDA 批 准 上 市, 它 是 高 选 择 性 高 亲 和 力 的 NK-1 受 体 拮 抗 剂 [21], 也 是 目 前 唯 一 一 个 应 用 于 临 床 的 NK-1 受 体 拮 抗 剂 大 规 模 临 床 试 验 表 明, 在 具 有 中 高 度 致 吐 的 化 疗 药 物 中, 联 合 阿 瑞 吡 坦 可 明 显 控 制 化 疗 所 致 的 恶 心 及 呕 吐 NK-1 受 体 拮 抗 剂 具 有 广 谱 止 吐 作 用 副 作 用 少 且 未 见 耐 受 性, 这 些 特 点 成 为 其 明 显 优 势 [22] 联 用 阿 瑞 吡 坦 治 疗 方 案 已 被 2006 年 版 的 NCCN 指 南 收 录 随 着 阿 瑞 吡 坦 的 成 功 应 用, 新 的 NK-1 受 体 拮 抗 剂 也 必 在 研 发 中, 如 沃 氟 吡 坦 已 进 入 临 床 试 验 [23] 总 之,NK-1 受 体 拮 杭 剂 作 为 止 吐 药 物 为 预 防 和 治 疗 癌 症 患 者 化 疗 后 的 恶 心 呕 吐 反 应 提 供 了 更 有 效 更 经 济 和 更 安 全 的 选 择 2.4 激 素 类 每 一 种 联 合 止 吐 治 疗 方 案 中 一 般 都 联 用 糖 皮 质 激 素 类 药 物, 它 可 大 大 提 高 止 吐 药 物 的 治 疗 效 果, 但 其 作 用 机 制 尚 不 明 确 有 研 究 认 为 可 能 是 通 过 抗 炎 或 免 疫 抑 制 作 用 来 实 现 止 吐 作 用 [24] 长 期 应 用 糖 皮 质 激 素 类 药 物 会 导 致 严 重 的 不 良 反 应, 如 : 失 眠 高 血 糖 消 化 不 良 焦 虑 食 欲 增 加 体 质 量 增 加 痤 疮 等 因 此, 要 尽 量 减 少 或 者 避 免 长 期 使 用 糖 皮 质 激 素 作 为 止 吐 药 物 甲 地 孕 酮 是 一 种 具 有 蛋 白 同 化 作 用 的 半 合 成 孕 激 素 衍 生 物, 能 抑 制 激 素 依 赖 性 肿 瘤 的 发 展, 明 显 缓 解 患 者 的 呕 吐 反 应 保 证 化 疗 的 顺 利 进 行, 提 高 化 疗 耐 受 性 延 长 生 存 期 [25] 2.5 中 药 中 药 是 我 国 的 瑰 宝, 在 针 对 化 疗 药 物 致 吐 的 治 疗 中, 有 自 己 独 特 的 优 势 中 医 认 为, 化 疗 药 物 可 扰 乱 人 体 的 气 血, 影 响 脏 腑 功 能 的 正 常 运 行, 尤 其 损 伤 脾 胃 运 化 功 能, 使 之 升 降 失 调, 脾 气 不 升 则 运 化 失 常, 胃 气 不 降 上 逆 则 呕 吐, 肝 失 疏 泄 则 气 机 逆 乱, 胃 失 和 降 则 导 致 呕 吐 发 生 [26] 常 用 方 剂 有 小 半 夏 加 茯 苓 汤 香 砂 六 君 子 汤 参 苓 白 术 散 旋 覆 代 赭 汤 等 [27] 单 独 使 用 或 与 西 医 止 吐 药 物 联 合 运 用, 达 到 了 提 高 止 吐 效 果 减 少 西 药 止 吐 药 物 不 良 反 应 提 高 患 者 生 活 质 量 的 目 的 [26] 但 如 在 化 疗 期 间 患 者 已 经 发 生 CINV, 建 议 尽 量 避 免 口 服 中 草 药, 该 类 药 物 可 能 会 加 重 患 者 的 胃 肠 道 反 应 [28] 2.6 止 吐 药 的 联 合 应 用 方 案 目 前 还 没 有 一 个 止 吐 药 单 独 用 于 CINV 的 控 制 常 见 的 联 合 用 药 方 案 有 : 阿 瑞 匹 坦 联 合 托 烷 司 琼 地 塞 米 松, 阿 瑞 匹 坦 联 合 托 烷 司 琼 和 地 塞 米 松 [29] 近 期 研 究 者 通 过 在 20 名 接 受 顺 铂 化 疗 的 肺 癌 患 者 中 于 第 2 周 期 采 用 阿 瑞 匹 坦 与 格 拉 司 琼 联 合 用 药, 通 过 患 者 前 后 周 期 自 身 对 照, 得 出 5-HT 受 体 阻 滞 剂 联 合 治 疗 顺 铂 化 疗 所 引 起 的 严 重 消 化 道 反 应, 可 以 改 善 化 疗 诱 发 的 急 性 及 延 迟 性 恶 心 呕 吐 [30] 2012 年 版 NCCN 治 疗 指 南 制 定 了 基 于 循 证 医 学 的 肿 瘤 患 者 止 吐 药 应 用 新 指 南, 临 床 医 师 应 根 据 患 者 的 呕 吐 风 险 分 级 及 其 他 特 征 制 定 相 应 的 止 吐 方 案 ( 见 表 1) [31] 如 果 不 仅 是 考 虑 疗 效, 还 要 综 合 考 虑 患 者 对 费 用 的 接 受 程 度 等 地 塞 米 松 甲 氧 氯 普 胺 和 昂 丹 司 表 1 2012 年 NCCN 指 南 推 荐 的 止 吐 治 疗 方 案 Tab. 1 The anti-nausea treatment plan recommended by 2012 NCCN guidelines 治 疗 方 案 (Treatment plan) 急 性 期 (Acute phase) 延 迟 期 (Delayed phase) HEC 方 案 阿 瑞 吡 坦 或 福 沙 吡 坦 + 地 塞 米 松 +5-HT 3 受 体 阻 断 剂 (± 劳 拉 西 泮,±H 2 受 体 阻 断 药,± 质 子 泵 抑 制 剂 ) 阿 瑞 吡 坦 + 地 塞 米 松 ( 第 2~4 天 )± 劳 拉 西 泮 ( 第 2~4 天 ) MEC 方 案 5-HT 3 受 体 阻 断 剂 + 地 塞 米 松,±NK-1 受 体 拮 抗 药 ( 对 特 定 适 用 的 患 者, 阿 瑞 吡 坦 或 福 沙 吡 坦 )± 劳 拉 西 泮 ±H 2 受 体 阻 断 药,± 质 子 泵 抑 制 剂 ) 5-HT 3 受 体 阻 断 剂 ( 第 2~3 天 ) 或 地 塞 米 松 单 药 治 疗 或 阿 瑞 吡 坦 +/- 地 塞 米 松 ( 如 果 在 第 1 天 应 用 阿 瑞 吡 坦 ) ±H 2 受 体 阻 断 药 ( 第 2~3 天 )± 质 子 泵 抑 制 剂 ( 第 2~3 天 )

- 110 - 肿 瘤 药 学 2014 年 4 月 第 4 卷 第 2 期 Anti-tumor Pharmacy, April 2014, Vol. 4, No. 2 琼 联 合 方 案 也 不 失 为 理 想 选 择 [32] 3 结 语 止 吐 药 物 的 开 发 和 使 用 对 提 高 化 疗 药 物 的 依 存 性 和 疗 效 产 生 了 积 极 影 响 ; 基 于 作 用 靶 点 遗 传 变 异 的 个 体 化 治 疗 将 对 提 高 止 吐 药 物 的 临 床 疗 效 和 安 全 性 提 供 新 的 思 路 ; 加 强 基 础 研 究, 提 高 中 草 药 在 防 治 CINV 中 的 应 用 是 医 药 工 作 者 共 同 的 使 命 参 考 文 献 (References) [1] National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology,Antiemesis v.1. [OL]. NCCN, 17 January, 2013. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/antiemesis.pdf [2] Hori K, Kobayashi N, Atsumi H, et al. Changes in compliance with Japanese antiemetic guideline for chemotherapyinduced nausea and vomiting: a nationwide survey using a distributed research network [J]Support Care Cancer, 2014, 22(4): 969-977. doi: 10.1007/s00520-013-2048-4. [3] Stern RM, Koch KL, Andrews P. Nausea: mechanisms and management [M]. New York: Oxford University Press, 2011. [4] Kamen C, Tejani MA, Chandwani K, et al. 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