內 科 學 誌 2010;21:243-251 以 中 醫 輔 助 慢 性 B 型 肝 炎 之 治 療 是 否 有 進 行 大 型 臨 床 試 驗 之 價 值? 1 謝 德 熾 2 林 恭 儀 1 陳 立 奇 2,3 鄭 振 鴻 臺 北 市 立 聯 合 醫 院 1 院 本 部 藥 劑 部 2 中 醫 院 區 中 醫 內 科 3 中 醫 醫 療 部 摘 要 慢 性 B 型 肝 炎 是 併 發 肝 硬 化 與 肝 癌 的 重 要 危 險 因 子, 也 是 台 灣 乃 至 全 球 的 重 要 公 共 衛 生 議 題 目 前 全 球 對 慢 性 B 型 肝 炎 的 治 療 共 識 是 :(1) 現 有 的 藥 物 尚 無 法 完 全 治 癒 ;(2) 應 利 用 抗 病 毒 藥 物 持 續 抑 制 HBV DNA 的 複 製 ; 以 (3) 預 防 或 延 緩 肝 纖 維 化 肝 硬 化 肝 衰 竭 甚 至 HCC 的 疾 病 進 行 過 程, 提 升 病 人 生 活 品 質 及 延 長 存 活 有 鑒 於 西 醫 藥 治 療 效 果 不 盡 理 想, 有 證 據 顯 示 傳 統 的 中 醫 藥 在 慢 性 B 型 肝 炎 的 治 療, 能 有 著 協 同 西 醫 藥 物 治 療 的 應 用 潛 力 現 在 已 有 數 篇 系 統 性 的 綜 合 分 析 研 究, 回 顧 了 過 去 以 傳 統 中 醫 輔 助 治 療 慢 性 B 型 肝 炎 的 隨 機 臨 床 試 驗 的 結 果, 顯 示 以 傳 統 中 醫 輔 助 α 干 擾 素 或 抗 病 毒 藥 物 治 療 時, 可 以 有 顯 著 更 好 的 ALT 正 常 比 率 病 毒 抑 制 效 果 及 e 抗 原 血 清 轉 陰 率 等 然 而 這 些 綜 合 分 析 研 究 的 臨 床 試 驗 樣 本 主 要 來 自 中 國 的 研 究, 普 遍 有 著 研 究 品 質 不 佳 的 問 題, 也 影 響 了 證 據 效 力, 故 以 中 醫 輔 助 慢 性 B 型 肝 炎 之 治 療 仍 有 待 大 型 且 嚴 謹 的 臨 床 試 驗 加 以 驗 證 由 於 此 議 題 頗 有 研 究 的 價 值, 未 來 我 國 在 組 織 臨 床 試 驗 時, 應 採 用 更 嚴 謹 的 研 究 方 法, 多 中 心 大 規 模 的 隨 機 雙 盲 試 驗 將 是 必 要 的 關 鍵 詞 : 慢 性 B 型 肝 炎 (Chronic hepatitis B) 傳 統 中 醫 (Traditional Chinese medicine) 中 醫 輔 助 治 療 (Integrated traditional Chinese medicine) 背 景 一 慢 性 B 型 肝 炎 的 重 要 性 慢 性 B 型 肝 炎 (chronic hepatitis B, CHB) 為 影 響 人 類 健 康 的 重 要 問 題 ; 全 球 大 約 3 億 5 千 萬 人 為 B 型 肝 炎 病 毒 (hepatitis B virus, HBV) 帶 原 者, 其 中 67 % 居 住 於 亞 洲 和 太 平 洋 島 嶼 上 在 台 灣 約 有 80 % 成 人 曾 經 感 染 過 B 型 肝 炎,15~20 % 成 為 慢 性 帶 原 者, 而 所 有 慢 性 帶 原 者 中 約 50 % 是 經 由 母 親 傳 染 給 孩 子 的 垂 直 感 染, 其 餘 的 也 多 在 六 歲 以 前 發 生 感 染 CHB 每 年 有 2.1 % 的 機 率 發 展 成 肝 硬 化 (cirrhosis), 肝 硬 化 病 人 每 年 約 有 3-6 % 的 機 會 併 發 肝 細 胞 癌 (hepatic cell carcinoma); 整 體 而 言,25~40% 的 CHB 病 人 將 發 展 成 肝 硬 化 及 肝 癌 等 疾 病, 因 此 B 型 肝 炎 的 預 防 及 治 療 是 台 灣 乃 至 於 全 球 的 重 要 公 共 衛 生 課 1-3 題 二 現 今 B 型 肝 炎 的 治 療 現 今 臨 床 上 用 來 治 療 CHB 的 藥 物 主 要 包 括 兩 類 :(1)α 干 擾 素 (interferon α, IFN-α) 聯 絡 人 : 林 恭 儀 通 訊 處 :108 臺 北 市 萬 華 區 昆 明 街 100 號 臺 北 市 立 聯 合 醫 院 中 醫 院 區 中 醫 內 科
244 謝 德 熾 林 恭 儀 陳 立 奇 鄭 振 鴻 4 表 一 : 現 今 用 於 慢 性 B 型 肝 炎 之 藥 物 有 效 性 比 較 治 療 期 間 HBeAg 血 清 轉 陰 率 (%) 治 療 第 一 年 時 HBV DNA 降 至 無 法 偵 測 比 例 (%) Peg IFN-α 48 週 27 37 lamivudine 1 年 18 40-44 3 年 40 adefovir 1 年 18 21 3 年 13 entecavir 1 年 21 67 3 年 39 telbivudine 1 年 22 60 3 年 33 tenofovir 1 年 21 76 3 年 NA 4 表 二 :HBV 抗 病 毒 藥 物 耐 藥 性 突 變 累 積 發 生 率 治 療 內 容 抗 藥 性 基 因 發 生 率 (%) 第 1 年 第 2 年 第 3 年 第 4 年 第 5 年 lamivudine 24 38 49 67 70 telbivudine 3-4 8-21 entecavir( 無 治 療 經 驗 ) 0 0.5 1.2 1.2 1.2 entecavir(lamivudine 抗 藥 性 ) 6 15 36 46 51 adefovir( 無 治 療 經 驗 ) 0 3 11 18 29 adefovir(lamivudine 抗 藥 性 ) 5 20 16 adefovir + lamivudine(lamivudine 抗 藥 性 ) 0 0 0 0 tenofovir( 無 治 療 經 驗 或 lamivudine 抗 藥 性 ) 0 0 類, 包 含 聚 乙 二 醇 化 α 干 擾 素 ( p e g y l a t e d IFN-α, peg IFN-α); 以 及 (2) 口 服 核 類 (nucleoside/nucleotide analogue, NUC) 藥 物, 如 lamivudine(lam) adefovir(adv) entecavir (ETV) telbivudine(ldt) 及 tenofovir(tdf) 等 ; 其 他 還 有 一 些 新 發 展 中 的 免 疫 調 節 或 增 強 劑 等 1,2,4 等 目 前 的 研 究 結 果 顯 示, 對 B 型 肝 炎 e 抗 原 陽 性 (hepatitis B e-antigen (+), HBeAg(+)) 的 族 群 來 說,peg INF-α LAM ADV ETV LdT 及 TDF 治 療 1 年 後 之 病 毒 學 反 應 率 分 別 為 24% 36-39% 21% 67% 60% 及 74%, 其 中 IFN-α 及 peg IFN-α 的 HBeAg 血 清 轉 陰 (seroconversion) 率 為 30%, 而 NUC 藥 物 約 為 20%, 且 NUC 的 反 應 率 和 HBeAg 血 清 轉 陰 率 與 治 療 期 間 長 短 呈 正 比, 但 抗 藥 性 出 現 的 比 例 亦 增 加 ( 參 考 表 一 表 二 ); 使 用 peg IFN-α 1 年 後 的 表 面 抗 原 (surface-antigen, HBsAg) 消 失 率 為 3-4%, 而 LAM ADV ETV 及 LdT 則 均 為 0, 但 TDF 有 3% 而 對 HBeAg(-) 的 族 群 來 說,peg IFN-α LAM ADV ETV LdT 及 TDF 治 療 1 年 後 的 病 毒 學 反 應 率 分 別 為 63% 72% 51% 90% 88% 及 91%, 其 中 1 年 後 peg IFN-α 的 HBsAg 消 失 率 為 3%, 而 LAM ADV ETV LdT 及 TDF 皆 為 0 2,4 目 前 學 界 對 B 型 肝 炎 診 治 有 幾 點 共 識 :(1) 以 現 有 的 B 型 肝 炎 抗 病 毒 藥 物 很 難 將 HBV 徹 底 根 除, 故 目 前 來 說 B 型 肝 炎 尚 無 完 全 治 癒 的 方 法 ;(2) 藉 由 長 期 服 用 抗 病 毒 藥 物 持 續 抑 制 HBV DNA 的 複 製, 最 好 能 降 至 目 前 所 能 檢 測 的 範 圍
中 醫 輔 助 慢 性 B 型 肝 炎 治 療 245 之 外 ;(3) 在 持 續 服 用 抗 病 毒 藥 物 治 療 之 下, 可 達 到 延 緩 肝 病 的 進 行, 以 及 預 防 或 降 低 肝 纖 維 化 (fibrosis) 肝 硬 化 肝 衰 竭 (hepatic failure) 甚 至 肝 癌 的 衍 生, 以 提 升 病 人 的 生 活 品 質 及 延 長 4,5 存 活 由 於 CHB 的 治 療 頗 為 棘 手, 且 西 醫 學 的 治 療 成 果 未 盡 完 美, 針 對 西 藥 上 的 缺 點,99 年 美 國 國 家 衛 生 院 (National Institute of Health) 於 馬 里 蘭 州 舉 辦 的 Complementary and Alternative Medicine in Chronic Liver Disease 會 議 中 指 出 : 傳 統 醫 學 用 藥 對 病 毒 性 肝 炎, 仍 有 相 當 大 的 拓 3,6 展 及 輔 助 的 空 間 三 中 醫 於 慢 性 B 型 肝 炎 治 療 在 我 國 和 中 國, 有 不 少 的 CHB 病 人 係 向 中 醫 求 診 中 醫 學 與 西 醫 學 是 完 全 不 同 的 理 論 體 系 在 中 醫 觀 點 所 指 的 肝, 並 不 等 同 於 現 代 醫 學 所 指 的 肝 臟, 中 醫 論 述 的 肝 主 疏 洩 藏 血 喜 條 達 而 惡 抑 鬱 ; 肝 主 筋, 開 竅 於 目, 其 華 在 爪, 與 膽 互 為 表 在 臨 床 診 斷 上, 中 醫 是 以 望 聞 問 切 四 診 與 六 經 臟 腑 衛 氣 營 血 三 焦 陰 陽 寒 熱 表 裡 虛 實 八 綱 為 主 要 辨 證 基 礎 面 對 CHB, 依 此 診 斷 分 類 方 法 仍 需 要 實 驗 室 診 斷 的 數 據 來 進 行 辨 病 後 的 辨 證 施 治, 然 而 於 古 典 中 醫 學 中 是 依 據 長 期 臨 床 中 藥 方 劑 與 方 藥 的 使 用, 來 積 累 對 慢 性 肝 炎 預 防 與 治 療 上 的 許 多 經 驗 3 在 中 醫 的 古 典 醫 籍 中 並 無 肝 炎 之 病 名, 中 醫 學 古 籍 內 經 醫 書 中 素 問. 平 人 氣 象 論 : 溺 黃 赤 安 臥 者, 黃 疸 初 次 提 到 黃 疸 的 病 症 7, 又 於 靈 樞. 論 疾 診 尺 : 寒 熱 身 痛 而 色 微 黃, 齒 垢 黃, 爪 甲 上 黃, 黃 疸 也 提 到 相 類 似 於 肝 炎 的 臨 床 症 狀 8 ; 而 於 金 匱 要 略. 黃 疸 病 脈 証 併 治 中 寸 口 脈 浮 而 緩, 浮 則 為 風, 緩 則 為 痺 痺 非 中 風, 四 肢 苦 煩, 脾 色 必 黃, 瘀 熱 以 行 也 提 到 脈 相 診 斷 上 的 記 錄, 金 匱. 黃 疸 病 脈 証 併 治, 根 據 黃 疸 症 狀 與 病 因 又 可 分 類 為 : 穀 疸 酒 疸 女 勞 疸 黑 疸 與 虛 勞 萎 黃 9 許 多 傳 統 辨 證 論 治 的 方 法 與 方 劑, 至 今 仍 在 臨 床 上 廣 為 中 醫 師 所 使 用 3 CHB 的 病 理 基 礎 可 概 括 為 濕 熱 鬱 毒 痰 瘀 疫 毒 等 病 因, 病 位 主 要 在 肝 此 臟 象, 並 涉 及 到 脾 腎 二 臟, 而 臨 床 中 醫 辨 證 證 型 又 可 分 為 肝 鬱 氣 滯 肝 血 不 足 肝 陽 上 亢 肝 鬱 化 火 肝 經 濕 熱 肝 風 內 動 肝 腎 陰 虛 和 肝 氣 犯 胃 等 證 候 3,10 現 今 臺 灣 中 醫 診 斷 肝 炎 係 以 ICD-9 為 主 ( 中 國 大 陸 則 以 ICD-10 為 主 ), 中 醫 臨 床 診 斷 上 是 先 辨 病 再 論 證 施 治, 也 就 是 以 實 驗 室 生 化 檢 驗 確 立 疾 病 診 斷 碼, 再 以 四 診 分 別 證 型, 加 以 區 分 各 證 型 後 用 藥 治 療, 因 此 在 慢 性 肝 炎 的 用 藥 與 分 型 的 經 驗 累 積 上 與 古 人 古 籍 經 驗 累 積 大 相 逕 庭, 也 增 加 了 準 確 度, 而 與 西 醫 相 同 四 以 中 醫 輔 助 慢 性 B 型 肝 炎 治 療 的 潛 力 HBV 病 毒 本 身 的 致 病 性 並 不 高, 但 宿 主 的 免 疫 系 統 在 清 除 病 毒 的 過 程 中 卻 會 導 致 肝 細 胞 發 炎 壞 死, 因 此 CHB 可 被 視 為 是 一 種 自 體 免 疫 疾 病 因 同 時 牽 涉 到 了 HBV 的 複 製 與 宿 主 的 免 疫 機 制, 故 CHB 的 治 療 除 了 用 抗 病 毒 藥 物 抑 制 病 毒 複 製 之 外, 理 論 上 適 當 地 調 節 宿 主 的 免 疫 機 制 ( 這 也 是 IFN-α 的 作 用 ) 來 抑 止 肝 臟 發 炎 的 進 行 顯 然 有 其 價 值 5 研 究 顯 示, 在 中 醫 辨 證 論 治 理 論 之 下 使 用 傳 統 方 劑 刺 絡 拔 罐 或 中 藥 與 西 藥 聯 合 運 用, 在 改 善 CHB 之 症 狀 調 節 人 體 免 疫 及 抑 制 病 毒 複 製 等 方 面 顯 出 其 優 勢, 甚 至 在 延 緩 肝 纖 維 化 肝 硬 化 等 階 段 的 病 程 中, 均 有 其 獨 特 的 價 值 因 此 於 CHB 的 治 療 上, 中 西 醫 的 合 併 使 用 似 乎 是 值 得 探 索 的 領 域 10,11 中 醫 輔 助 慢 性 B 型 肝 炎 之 治 療 : 研 究 現 況 在 99 年 陳 明 豐 等 曾 報 告 小 柴 胡 加 減 方 單 獨 使 用,HBeAg 血 清 轉 陰 率 比 起 IFN-α 約 為 35%:50%, 而 兩 者 併 用 卻 可 使 HBeAg 轉 陰 率 提 高 至 65%, 且 e 抗 原 抗 體 (e-antigen antibody, HBeAb) 之 出 現 率 也 從 單 獨 使 用 IFN-α 的 25% 提 高 到 IFN-α+ 中 藥 的 45% 12 ; 李 純 青 等 則 報 告 了 加 味 小 柴 胡 湯 用 於 慢 性 C 型 肝 炎 ( c h r o n i c hepatitis C) 的 治 療, 與 IFN-α 比 較 時, 兩 者 皆 可 降 低 血 清 轉 胺 ALT(alanine amino-transferase) 與 AST(aspartate amino-transferase), 但 卻 只 有
246 謝 德 熾 林 恭 儀 陳 立 奇 鄭 振 鴻 IFN-α 組 有 部 分 病 人 的 病 毒 聚 合 酵 素 鏈 鎖 反 應 (polymerase chain reaction, PCR) 檢 驗 轉 為 陰 性 (6/20), 且 僅 有 一 例 C 型 肝 炎 病 毒 抗 體 (hepatitis C 13 virus antibody) 呈 陰 性 反 應 然 而 2006 年 台 灣 北 區 某 醫 學 中 心 曾 經 報 導 因 為 服 用 小 柴 胡 湯 導 致 14 急 性 肝 炎 的 單 一 個 案, 此 結 果 與 95 年 日 本 本 15 土 藥 物 性 肝 炎 的 四 個 個 案 報 告 相 仿 小 柴 胡 湯 於 我 國 並 非 臨 床 中 醫 師 最 常 用 的 肝 炎 治 療 處 方, 但 在 日 本 卻 是 慢 性 肝 炎 與 肝 硬 化 患 者 的 長 期 單 16 一 處 方, 因 此 相 關 結 論, 仍 有 待 大 規 模 的 流 行 病 學 調 查 資 料 分 析 或 嚴 謹 的 臨 床 試 驗 來 證 實 相 關 的 因 果 關 係 蔡 宗 龍 許 金 川 等 於 2005 年 發 表 的 一 個 小 型 的 研 究 (N=120) 結 果 曾 證 實 : 丹 梔 逍 遙 散 合 併 L A M 比 起 各 別 使 用 的 兩 組, 能 顯 著 改 善 HBeAg(-) 病 人 的 肝 功 能 和 降 低 HBV-DNA, 而 對 HBeAg(+) 病 人 治 療 期 間 的 HBeAg 轉 陰 率 亦 較 高, 但 未 達 顯 著 差 異 研 究 者 預 測 在 較 大 的 樣 本 數 之 下, 此 差 異 可 能 達 到 統 計 學 上 的 顯 著, 因 此 17,18 認 為 有 進 行 大 型 研 究 的 價 值 事 實 上 過 去 以 傳 統 中 藥 (traditional Chinese medicine, TCM) 合 併 西 藥 治 療 CHB 的 臨 床 試 驗 已 相 當 多, 並 已 有 數 篇 採 用 綜 合 分 析 (metaanalysis) 的 系 統 性 回 顧 (systemic review) 研 究 文 獻 被 發 表 The Hepatology 於 2010 年 2 月 的 一 篇 系 統 性 回 顧, 即 分 析 了 過 去 相 關 的 臨 床 試 驗 與 臨 床 使 用 經 驗 報 告 等 文 獻, 並 評 估 臨 床 試 驗 效 果 與 TCM 的 方 劑 組 成 研 究 收 納 了 53 篇 隨 機 對 照 臨 床 試 驗 (randomized control trial, RCT) 以 進 行 綜 合 分 析, 其 中 TCM 單 獨 使 用 或 TCM+IFN-α 的 有 34 篇,TCM 單 獨 使 用 或 TCM+LAM 的 有 24 篇 ; 而 在 排 除 使 用 單 味 藥 材 或 單 味 藥 材 抽 取 物 的 臨 床 試 驗 文 獻 後, 納 入 TCM 的 方 劑 組 成 分 析 之 文 獻 報 告 有 230 篇 此 外, 本 篇 論 文 也 有 對 所 收 案 之 RCTs 進 行 研 究 品 質 的 評 分 關 於 RCTs 綜 合 分 析 的 主 要 結 果 如 下 : 一 TCM 單 獨 使 用 對 IFN-α 單 獨 使 用 : 共 16 篇 RCTs,TCM 單 獨 使 用 有 顯 著 較 好 的 ALT 改 善 比 率 (OR=2.42 (95% CI= 1.51-3.89), p = 0. 0 0 0 3 ), 而 H B e A g 降 低 ( O R = 1. 6 0 (1.00-2.54), p=0.07) 和 HBV-DNA 清 除 比 率 (OR =1.31 (0.87-1.98), p=0.20) 則 相 當 二 TCM+IFN-α 對 IFN-α 單 獨 使 用 : 共 18 篇 RCTs,TCM+IFN-α 有 顯 著 較 好 的 HBeAg 清 除 率 (OR=2.17 (1.74-2.72), p=0.00001) HBV-DNA 清 除 比 率 (OR=2.05 (1.59-2.65), p= 0.00001) 和 ALT 正 常 比 率 (OR 3.07, (2.35-4.00), p=0.00001) 三 TCM 單 獨 使 用 對 LAM 單 獨 使 用 : 共 6 篇 RCTs,TCM 單 獨 使 用 有 顯 著 較 好 的 ALT 改 善 比 率 (OR=1.96 (1.15-3.32), p=0.01), 而 HBeAg 降 低 (OR=1.57 (0.60-4.12), p=0.36) 和 HBV-DNA 清 除 的 比 率 (OR=1.20 (0.61-2.36), p=0.59) 則 相 當 四 TCM+LAM 對 LAM 單 獨 使 用 : 共 14 篇 RCTs,TCM+LAM 有 顯 著 較 好 的 HBeAg 清 除 比 率 (OR=2.54 (1.95-3.32), p=0.00001) HBV-DNA 清 除 比 率 (OR=3.20 (2.09-4.92), p=0.00001) 和 ALT 正 常 比 率 (OR=3.40 (2.45-4.70), p=0.00001) 方 劑 的 內 容 分 析 方 面 發 現 : 所 有 研 究 所 使 用 的 方 劑 內 容 均 不 相 同, 然 而 有 50-60 % 的 藥 材 使 用 是 重 複 的, 其 使 用 頻 率 的 排 名 列 於 表 三 由 於 所 收 納 的 研 究 樣 本 採 用 的 TCM 處 方 全 部 係 複 方 之 方 劑, 故 無 法 比 較 表 三 所 列 的 藥 材 何 者 有 較 好 的 治 療 效 果, 只 能 顯 示 各 個 藥 材 被 應 用 至 方 劑 處 方 中 的 頻 率 研 究 品 質 分 析 方 面 發 現 : 依 據 Jadad scroe 評 分 達 3 分 以 上 僅 16 篇 (27%),1-2 分 者 則 有 37 篇 (73%), 且 僅 有 13 篇 曾 進 行 長 期 追 蹤, 故 綜 合 分 析 並 無 長 期 追 蹤 的 結 果 呈 現 納 入 分 析 的 53 篇 RCTs 中 有 23 篇 採 用 較 敏 感 的 PCR 檢 測 來 測 定 HBV DNA 變 化,2 篇 採 用 斑 點 雜 交 法 (spot hybridization methods), 其 餘 則 未 交 代 HBV DNA 的 檢 測 方 法 ;53 篇 研 究 中 僅 20 篇 有 不 良 事 件 (adverse events, AE) 報 告, 其 中 13 篇 為 IFN-α 和 TCM,7 篇 為 LAM 和 TCM 在 使 用 TCM 的 病 人 中 並 無 嚴 重 的 AE 事 件, 而 主 要 的 AE 事 件 係 來 自 於 使 用 IFN-α 之 病 人 在 The Cochrane Library 2009, Issue 1 亦 有 一 綜 合 分 析 報 告 探 討 了 TCM 使 用 於 CHB 治 療 的 效
中 醫 輔 助 慢 性 B 型 肝 炎 治 療 247 表 三 : 用 於 CHB 治 療 最 常 使 用 之 藥 材 前 30 種 藥 材 名 稱 於 230 方 劑 中 出 現 頻 率 總 使 用 病 人 數 黃 耆 (Astragalus) 143 12,674 丹 參 (Salvia miltiorrhiza) 135 10,784 白 木 (Largehead atractylodes rhizome) 113 8,304 柴 胡 (Radix bupleuri) 108 9,888 虎 杖 (Polygonum cuspidatum) 102 8,700 白 花 蛇 舌 草 (Oldenlandia diffusa) 92 9,8 甘 草 (Radix glycyrrhizae) 85 7,2 茵 陳 (Herba artemisiae capillaries) 79 7,545 赤 芍 (Radix paeoniae rubra) 71 5,580 鬱 金 (Radix cureumae wenyujin) 64 6,323 茯 苓 (Poria cocos) 60 4,528 白 芍 (Radix paeoniae alba) 60 4,040 當 歸 (Radix angelicae sinensis) 56 4,391 黨 參 (Radix codonopsis) 46 3,308 大 黃 (Radix et rhizoma rhei) 38 3,7 板 藍 根 (Radix isatidis) 35 2,554 五 味 子 (Fructus schisandrae chinensis) 33 3,096 枸 杞 (Lycium chinensis mill) 32 3,480 女 貞 子 (Fructus ligustri lucidi) 32 3,3 垂 盆 草 (Herba sedi sarmentosi) 29 2,365 苦 參 (Radix sophorae flavescentis) 28 1,697 山 楂 (Hawkthorn) 28 2,805 梔 子 (Fructus gradeniae) 26 2,475 陳 皮 (Pericarpium citri reticulatae) 25 1,959 薏 苡 仁 (Semen coicis) 25 2,767 珍 珠 草 (Phyllanthus urinaris) 24 2,071 鱉 甲 (Carapax trioycis) 24 1,939 黃 芩 (Radix scutellariae baicalensis) 24 1,952 半 支 蓮 (Herba scutellariae) 23 2,239 何 首 烏 (Radix polygoni multiflori) 23 2,313 果, 研 究 樣 本 的 選 取 與 前 述 Hepatology 2010 的 20 研 究 相 近, 其 分 析 結 果 發 現 : 一 TCM 與 安 慰 劑 或 非 特 異 性 治 療 相 比 : TCM 能 顯 著 改 善 HBsAg 消 失 比 率 (RR=3.09 (1.50-6.34), p=0.0022) HBeAg 消 失 率 (RR= 3.25 (1.72-6.13), p=0.00027) HBeAg 血 清 轉 陰 率 (RR=2.74 (1.24-6.05), p=0.013) HBV DNA 消 失 比 率 (RR=4.91 (2.01-12.01), p=0.00049) 與 ALT 正 常 化 比 率 (RR=1.41 (1.14-1.75), p=0.0017) 二 TCM 單 獨 使 用 和 IFN-α 單 獨 使 用 的 比 較 : 在 HBeAg 消 失 比 率 (RR=0.85 (0.61-1.20), p=0.36) HBV DNA 消 失 比 率 (RR=0.82 (0.60-1.12), p=0.22) 與 ALT 正 常 化 比 率 (RR= 0.93 (0.65-1.34), p= 0.71) 並 無 顯 著 差 異 三 TCM+IFN-α 和 IFN-α 單 獨 使 用 的 比 較 發 現 :TCM+IFN-α 能 顯 著 改 善 HBsAg 消 失 比 率 (RR=2.61 (1.10-6.21), P = 0.030) HBeAg 消 失 比 率 (RR=2.02 (1.63-2.51),p < 0.00001) HBV DNA 消 失 比 率 (RR=1.90 (1.50-2.41), p< 0.00001) ALT 正 常 化 比 率 (RR=1.66 (1.30-2.13), p=0.000061) AST 正 常 化 比 率 (RR=1.83 (1.31-2.55), p=0.00037) 與 bilirubin 正 常 化 比 率 (RR=2.15 (1.22-3.78), p=0.0078), 但 HBeAg 血 清 轉 陰 率 (RR=2.05 (0.88-4.80), p=0.098) 則 無 顯 著
248 謝 德 熾 林 恭 儀 陳 立 奇 鄭 振 鴻 差 異 前 述 的 兩 篇 綜 合 分 析 的 主 要 結 果 肯 定 了 TCMs 應 用 於 CHB 的 療 效, 例 如 : 單 獨 使 用 時, TCM 的 抗 病 毒 效 果 與 IFN-α 或 LAM 相 當, 且 降 低 ALT 的 比 率 更 高 ; 而 在 併 用 時,TCM 可 以 加 強 IFN-α 或 LAM 的 抗 病 毒 作 用, 並 顯 著 改 善 肝 功 能 指 標 ; 而 且 在 安 全 性 上 並 無 重 大 的 不 良 事 件 然 而 兩 篇 研 究 均 指 出, 樣 本 RCTs 的 品 質 不 佳 比 率 偏 高, 是 一 個 不 得 不 注 意 的 問 題, Cochrane 的 報 告 更 直 指 品 質 偏 低 的 研 究 樣 本, 讓 綜 合 分 析 的 證 據 力 也 變 差, 因 此 對 研 究 的 結 論 20 較 為 保 留 ; 此 外 Hepatology 2010 在 討 論 中 亦 特 別 點 明 樣 本 RCTs 中 缺 乏 多 中 心 大 規 模 且 雙 盲 的 研 究, 然 而 研 究 人 員 針 對 幾 篇 研 究 品 質 較 佳 (Jadad scale 3) 的 16 篇 文 獻 單 獨 進 行 綜 合 分 析 時 卻 發 現, 其 結 果 和 研 究 品 質 較 差 的 樣 本 所 分 析 的 結 果 之 間, 並 無 顯 著 差 異 討 論 : 未 來 臨 床 試 驗 之 展 望 學 理 上 併 用 不 同 機 轉 的 藥 物 可 以 產 生 協 同 (synergic) 的 治 療 效 果, 例 如 過 去 有 數 個 大 型 多 中 心 臨 床 試 驗 也 證 實,LAM+IFN-α 合 併 組 比 起 IFN-α 單 獨 治 療 組 有 更 好 的 抑 制 病 毒 負 載 (viral load) 效 果 4 而 TCM 輔 助 CHB 治 療 的 角 色, 在 相 關 的 研 究 和 綜 合 分 析 的 成 果 發 表 之 後, 也 值 得 我 們 進 一 步 探 討 由 於 前 述 兩 篇 綜 合 分 析 所 採 用 的 RCT 樣 本, 大 多 是 來 自 中 國 大 陸 以 簡 體 中 文 發 表 的 研,21 究, 顯 示 了 中 國 的 學 者 們 在 中 西 醫 合 併 治 療 CHB 領 域 的 研 究 頗 為 積 極, 相 對 的 在 我 國 卻 很 少 有 研 究 被 發 表 儘 管 中 國 的 研 究 在 方 法 學 上 的 嚴 謹 度 偏 低 引 起 了 質 疑 並 降 低 了 證 據 效 力, 而 且 尚 需 考 慮 綜 合 分 析 研 究 所 不 能 避 免 的 出 版 偏 誤 (publication bias) 問 題, 故 從 現 有 的 結 果 來 看, 以 TCM 輔 助 抗 病 毒 藥 物 或 IFN-α 等 標 準 療 法 的 可 能 性, 仍 需 要 更 多 效 力 足 夠 的 臨 床 試 驗 來 加 以 驗 證 而 國 內 中 國 醫 藥 研 究 所 亦 有 相 當 豐 富 的 基 礎 藥 理 研 究 資 料 支 持 著 ; 因 此, 如 何 結 合 潛 力 藥 物 篩 選 的 基 礎 研 究, 和 臨 床 方 劑 與 藥 物 的 運 用 開 發, 實 是 國 內 肝 炎 領 域 研 究 中 10,22,23 值 得 群 策 群 力 的 一 個 重 要 課 題 未 來 我 國 若 進 行 類 似 的 臨 床 試 驗, 則 應 該 採 用 更 嚴 謹 的 研 究 方 法, 以 免 重 蹈 過 去 研 究 的 覆 轍 在 此 建 議 臨 床 試 驗 設 計 應 以 多 中 心 為 主 隨 機 分 配 的 方 法 也 必 須 清 楚 明 確, 最 好 還 能 解 決 中 藥 雙 盲 的 問 題, 並 應 結 合 公 共 衛 生 和 流 行 病 學 專 家, 估 計 出 能 具 備 統 計 效 力 的 精 確 樣 本 規 模 除 了 顯 而 易 見 的 方 法 學 改 進 以 外, 還 可 以 預 見 相 關 的 研 究 仍 有 一 些 懸 而 待 解 的 問 題 從 現 今 的 CHB 治 療 共 識 中 可 知 :(1)CHB 治 療 終 點 仍 未 有 良 好 的 共 識, 因 此 研 究 終 點 的 決 定 仍 有 待 探 討 ; 而 (2) 過 去 抗 病 毒 藥 物 的 研 究 證 據 顯 示, 治 療 期 間 愈 久 則 治 療 成 功 的 機 會 也 愈 大, 但 是 究 竟 該 多 久 則 尚 無 定 論 ; 故 未 來 TCM 輔 助 治 療 CHB 的 臨 床 試 驗, 其 研 究 終 點 的 決 定 研 究 期 間 長 短 和 追 蹤 期 間 的 長 短 等, 都 需 5,24 要 更 嚴 謹 的 規 劃 此 外,TCM 輔 助 治 療 CHB 的 臨 床 試 驗 還 有 著 中 醫 治 療 的 標 準 化 與 方 劑 採 用 問 題 中 醫 治 療 的 標 準 化 過 去 是 一 個 難 題, 因 為 以 中 醫 學 的 辨 證 論 治 來 說, 臨 床 醫 師 主 觀 的 認 定 似 乎 有 著 相 當 程 度 的 影 響 所 幸 CHB 治 療 的 中 醫 辯 證 問 題 可 能 已 獲 得 初 步 的 解 決, 在 2004 年 行 政 院 衛 生 署 出 版 的 中 醫 藥 年 報 發 表 了 常 見 疾 病 中 醫 證 型 診 斷 基 準 之 研 究 整 合 型 計 劃, 當 中 即 包 括 慢 性 B 型 肝 炎 中 醫 證 型 診 斷 基 準 之 研 究, 即 嘗 試 以 科 學 化 的 方 法 將 CHB 的 診 治 辨 證 論 治 加 以 限 定 與 標 準 化, 等 未 來 研 究 結 果 發 表, 則 TCM 輔 助 治 療 CHB 的 臨 床 試 驗 將 有 共 3,23,25 同 的 標 準 可 供 依 循 而 目 前 國 際 間 的 中 醫 臨 床 試 驗 仍 是 建 議 將 中 醫 辨 證 論 治 方 法 視 作 一 種 研 究 方 法 學 上 的 介 入 (intervention), 或 是 稱 為 另 一 種 變 樣 性 隨 機 臨 床 試 驗 的 模 式 (variations of RCT design), 以 符 合 臨 床 中 醫 師 的 24 加 減 方 用 藥 的 真 實 狀 況, 這 種 不 局 限 於 單 一 方 劑 或 單 一 固 定 處 方 的 好 處 是 真 實 地 反 映 出 臨 床 傳 統 中 醫 整 體 觀 的 辨 證 用 藥 模 式 效 度 (model validity), 但 是 也 有 可 能 因 此 增 加 試 驗 上 的 樣 本 數 目 與 研 究 費 用, 或 可 於 RCT 中 加 入 質 性 的 研 26 究 方 法 以 更 貼 近 傳 統 中 醫 學 的 辨 證 思 維 ; 而 美 國 FDA 更 是 間 接 地 經 由 開 放 傳 統 醫 藥 可 不 經 由 Phase I-Phase II 的 研 究, 直 接 先 取 得 臨 床 療 效 的
中 醫 輔 助 慢 性 B 型 肝 炎 治 療 249 結 果, 再 補 上 先 前 資 料 的 不 足, 來 鼓 勵 傳 統 醫 23,25,27-29 藥 的 臨 床 研 究 上 述 的 這 些 情 況 都 代 表 著 : 以 中 醫 輔 助 CHB 之 治 療 的 臨 床 試 驗 環 境 已 經 成 熟 從 科 學 研 究 的 角 度, 中 西 醫 這 兩 種 全 然 不 同 的 醫 學 體 系 能 否 合 作, 讓 許 多 棘 手 的 疾 病 有 更 理 想 的 治 療 效 果, 一 直 是 眾 所 矚 目 的 以 現 有 的 證 據 來 看, 相 較 於 其 他 的 嚴 重 疾 病,CHB 的 治 療 似 乎 是 個 理 想 的 平 台, 因 為 西 醫 的 治 療 結 果 仍 未 達 理 想, 而 中 醫 治 療 則 有 明 顯 的 潛 力 而 從 醫 療 花 費 的 角 度 來 看, 因 為 今 日 NUC 藥 物 的 治 療 趨 勢 是 : 延 長 使 用 期 間, 以 確 保 HBV DNA 被 抑 制 的 期 間 也 延 長, 但 考 慮 到 抗 藥 性 發 生 的 機 率 會 隨 著 治 療 期 間 的 延 長 而 增 高, 因 此 治 療 期 間 的 拉 長 也 代 表 了 許 多 病 人 必 須 持 續 地 換 藥 ; 由 於 NUC 藥 物 不 僅 單 價 高, 還 有 著 愈 新 則 愈 貴 的 現 象, 再 加 上 因 為 抗 藥 性 出 現 而 必 須 改 用 新 的 NUC 時, 可 能 還 需 要 提 高 劑 量, 故 隨 著 單 一 病 人 治 療 期 間 的 拉 長, 可 預 期 其 NUC 藥 物 的 費 用 也 可 能 會 持 續 成 長 倘 若 臨 床 研 究 的 結 果 能 證 實 TCM 確 實 能 協 同 NUC 藥 物 的 療 效, 即 兩 者 合 用 能 更 有 效 地 壓 低 病 毒 量, 使 CHB 治 療 失 敗 和 抗 藥 性 的 發 生 機 會 也 相 應 地 減 少 ; 而 因 為 TCM 的 費 用 低 廉, 故 儘 管 一 開 始 可 能 會 因 TCM 的 加 入 而 讓 整 體 藥 費 增 加, 但 是 若 能 因 而 減 少 需 要 更 換 NUC 藥 物 的 機 會, 那 麼 長 期 來 看,CHB 治 療 的 藥 物 費 用 支 出 可 能 會 因 而 降 低 ; 然 而 一 但 RCT 有 結 果, 這 仍 需 要 進 一 步 把 醫 療 照 投 資 回 報 用 貨 幣 單 位 呈 現 的 成 本 效 益 分 析 (cost-benefit analysis), 或 是 用 來 比 較 同 一 種 疾 病 不 同 治 療 模 式 介 入 和 產 值 的 成 本 效 性 分 析 (cost-effectiveness analysis) 等 納 入 後 續 研 究, 來 嚴 謹 呈 現 TCM 結 合 NUC 藥 物 實 際 的 成 本 效 應, 以 作 為 合 理 分 配 有 限 醫 療 資 源 之 依 30 據 此 外, 從 國 家 生 物 技 術 產 業 的 發 展 利 基 上 來 說, 持 續 使 臺 灣 肝 炎 用 藥 成 為 亞 洲 甚 至 世 界 一 流 的 研 究 與 治 療 領 導 中 心, 中 藥 臨 床 試 驗 實 22,23,28 為 一 重 要 的 發 展 特 色 與 值 得 鼓 勵 的 一 環 綜 上 所 說, 以 中 醫 輔 助 CHB 之 治 療 應 該 頗 具 有 臨 床 試 驗 之 價 值 結 語 CHB 目 前 仍 無 完 全 可 靠 的 治 療 方 法, 目 前 的 治 療 共 識 是 以 減 緩 疾 病 進 行 至 肝 纖 維 化 肝 硬 化 終 末 期 肝 病 以 及 肝 癌 的 發 生, 並 以 改 善 罹 患 者 生 活 品 質 及 延 長 其 存 活 期 為 目 標 藉 由 抗 病 毒 藥 物 和 免 疫 調 節 藥 物 來 持 久 抑 制 HBV 之 複 製, 可 降 低 其 所 伴 隨 的 慢 性 肝 炎 的 組 織 學 活 動, 減 緩 CHB 的 疾 病 進 程, 減 少 發 生 肝 硬 化 及 肝 癌 的 風 險 5 目 前 CHB 的 治 療 方 法 未 臻 理 想, 而 從 綜 合 分 析 的 研 究 結 果 可 知, 以 中 醫 輔 助 CHB 之 治 療 似 乎 能 夠 提 高 疾 病 的 控 制 率 壓 低 病 毒 的 繁 殖 並 增 加 血 清 轉 陰 的 機 會 由 於 過 去 的 許 多 臨 床 試 驗 有 研 究 品 質 偏 低 的 問 題, 故 以 中 醫 輔 助 CHB 之 治 療 仍 有 待 大 型 且 嚴 謹 的 臨 床 試 驗 加 以 驗 證 而 從 各 方 面 來 考 量 此 議 題, 似 乎 也 有 很 高 的 研 究 價 值 未 來 我 國 若 欲 組 織 中 西 醫 合 併 治 療 CHB 的 臨 床 試 驗, 應 注 意 方 法 學 的 改 進, 而 多 中 心 的 大 規 模 的 隨 機 雙 盲 試 驗 將 是 必 要 的 致 謝 國 立 臺 灣 大 學 公 衛 學 院 預 防 醫 學 研 究 所 季 瑋 珠 教 授, 於 論 文 審 查 期 間 給 予 諸 多 的 指 導 和 建 議, 讓 本 篇 論 文 的 內 容 能 更 加 完 整, 謹 此 致 謝 參 考 文 獻 1. 葉 晶 晶 慢 性 B 型 肝 炎 之 藥 物 治 療 慈 濟 藥 訊 2006;53 :1-4 2. 張 定 宗 慢 性 B 型 肝 炎 之 新 治 療 台 灣 內 科 醫 學 會 92 年 會 員 大 會 學 術 演 講 論 文 台 灣 內 科 醫 學 會,2003 3. 林 宏 任 常 見 疾 病 中 醫 證 型 診 斷 基 準 (3-2) 慢 性 B 型 肝 炎 中 醫 證 型 診 斷 基 準 研 究 中 醫 藥 年 報 2004;22: 177-218 4. Sievert W. Australian and New Zealand: Chronic Hepatitis B (CHB) Recommendations. 1 ed. Sydney: Gastroenterological Society of Australia; 2008; 1-58. 5. 譚 健 民 慢 性 B 型 肝 炎 治 療 的 今 日 觀 : 由 2009 年 EASL 肝 病 世 界 年 會 談 起 臺 灣 醫 界 2009;52:26-32 6. Seeff L, Lindsay KL, Bacon B, Kresina T, Hoofnagle J. Complementary and alternative medicine in chronic liver disease. Hepatology 2002; 34: 595-603. 7. Li Z. Yellow Emperor's Canon of Medicine. Shaanxi, China:
250 謝 德 熾 林 恭 儀 陳 立 奇 鄭 振 鴻 Xi'an World Publishing Corporation; 2005. 8. Li Z. Yellow Emperor's Canon of Medicine. Shaanxi, China: Xi'an World Publishing Corporation; 2008. 9. Zhang Z. Synopsis of Prescriptions of the Golden Chamber. 1 ed. Beijing, China: New World Press; 2007. 10. 陳 建 仲 楊 中 賢 李 育 臣 等 中 醫 治 療 慢 性 B 型 肝 炎 療 效 探 討 中 央 健 保 局 網 站 2006 存 取 日 期 2010/04/15, 網 址 http://www.nhi.gov.tw/webdata/attachfiles/attach_926 1_2_%E4%B8%AD%E9%86%AB%E7%A7%918%E4%B 8%AD%E9%86%AB%E6%B2%BB%E7%99%82%E6%85 %A2%E6%80%A7B%E5%9E%8B%E8%82%9D%E7%82 %8E%E7%99%82%E6%95%88%E6%8E%A2%E8%A8%8 E.pdf. 11. 陳 明 豐 中 西 醫 學 治 療 B 型 肝 炎 的 比 較 秀 傳 醫 療 體 系 網 站 2000 存 取 日 期 2010/04/15, 網 址 http://www.show. org.tw/health_detail.asp?x_no=00000011. 12. 陳 明 豐 中 西 醫 結 合 治 療 慢 性 B 型 肝 炎 國 際 中 醫 藥 學 術 研 討 會 會 序 及 論 文 集,99 13. 李 純 青 以 加 小 柴 胡 及 干 擾 素 治 療 慢 性 C 型 肝 炎 之 臨 床 療 效 評 估 國 際 中 醫 藥 學 術 討 會 會 序 及 論 文 集,99 14.Hsu L, Huang Y, Tsay S, Chang F, Lee S. Acute hepatitis induced by Chinese hepatoprotective herb, xiao-chai-hutang. J Chin Med Assoc 2006; 69: 86-8. 15.Itoh S, Marutani K, Nishijima T, Matsuo S, Itabashi M. Liver injuries induced by herbal medicine, syo-saiko-to (xiao-chaihu-tang). Dig Dis Sci 95; 40: 1845-8. 16.Shimizu I. Sho-saiko-to: Japanese herbal medicine for protection against hepatic fibrosis and carcinoma. J Gastroenterol Hepatol 2000; 15: D84-D90. 17. 蔡 宗 龍 許 金 川 李 宣 書 黃 冠 棠 陳 建 弘 丹 梔 逍 遙 散 於 慢 性 B 型 肝 炎 的 治 療 效 果 及 對 拉 美 芙 錠 的 助 益 台 灣 內 科 醫 學 會 94 年 會 員 大 會 學 術 演 講 論 文 台 灣 內 科 醫 學 會,2005 18. 許 金 川 丹 梔 逍 遙 散 於 慢 性 B 型 肝 炎 的 治 療 效 果 及 對 拉 美 芙 錠 的 助 益 (2-2) 中 醫 藥 年 報 2005;23:1-14.Zhang L, Wang G, Hou W, Li P, Dulin A, Bonkovsky H. Contemporary clinical research of traditional Chinese medicines for chronic hepatitis B in China: an analytical review. Hepatology 2010; 51: 690-8. 20.Liu J, McIntosh H, Lin H. Chinese medicinal herbs for chronic hepatitis B. The Cochrane Library 2009, Issue 1. 21.McCulloch M, Broffman M, Gao J, Colford JM. Jr. Chinese herbal medicine and interferon in the treatment of chronic hepatitis B: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Am J Pub Health 2002; 92: 16-27. 22. 高 銘 欽 魏 宗 德 張 永 賢 中 草 藥 征 服 國 際 的 推 手 : 中 藥 全 球 化 聯 盟 任 重 道 遠 中 國 醫 訊 2006;41:16-9 23. 江 偉 芬 科 學 化 中 草 藥 法 規 政 策 與 產 業 發 展 趨 勢 科 技 發 展 政 策 報 導 2008;2:99-105 24.Verhoef M, Lewithb G, Ritenbaughc C, Boond H, Fleishmane S, Leis A. Complementary and alternative medicine whole systems research: Beyond identification of inadequacies of the RCT. Complement Therap Med 2005; 13: 206-12. 25. 朱 夢 麟 制 定 中 藥 新 藥 臨 床 試 驗 計 畫 書 申 請 案 及 查 驗 登 記 申 請 案 申 請 流 程 規 範 之 規 劃 : 研 究 暨 臨 床 試 驗 查 核 作 業 中 醫 藥 年 報 2005;23:15-26 26.Verhoef M, Casebeer A, Hilsden R. Assessing efficacy of complementary medicine: adding qualitative research methods to the "gold standard". J Altern Complement Med 2002; 8: 275-81. 27.Division of Drug Information, (CDER). Guidance for Industry: Botanical Drug Products. Research CDER, U.S. Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research; 2004: 1-48. 28.Developing Traditional Chinese Medicines as Botanical Drugs for the US Market. Amarex.com, 2009. Accessed date: Apr-15, 2010; Availed at http://www.amarexcro.com/articles/ docs/raps_focus_chinesemeds_botdrugs_aug2009.pdf. 29. 高 尚 德 常 見 疾 病 中 醫 證 型 診 斷 基 準 之 研 究 (3-3)- 慢 性 B 型 C 型 肝 炎 中 醫 證 型 診 斷 基 準 之 研 究 中 醫 藥 年 報 2005;23:205-56 30.Muir Gray, 唐 金 陵 ( 原 著 ); 郭 耿 南 ( 編 譯 ) 實 證 醫 學 : 醫 療 照 護 決 策 Evidence-Based Decision Making in Health Care 台 北 : 合 記,2007,159-61
中 醫 輔 助 慢 性 B 型 肝 炎 治 療 251 Integrated Traditional Chinese Medicine for Chronic Hepatitis B Treatment: Does It Work or Not? Te-Chi Hsieh 1, Justin Kung-Yi Lin 2, Lih-Chi Chen 1, and Chen-Hung Cheng 2,3 1 Department of Pharmacy, 2 Division of Chinese Medicine, Branch for Chinese Medicine, 3 Department of Chinese Medicine, Taipei City Hospital, Taiwan Chronic Hepatitis B (CHB) virus infection is a major public health problem worldwide. The treatment consensus of CHB indicates that: first, nowadays, there are still no effective drugs to cure CHB; second, a continued suppression of DNA replication in HBV by anti-viral agents is important; finally, the goal of treatment is to prolong the patients' life and to improved their quality of life by preventing progress of fibrosis, cirrhosis and the development of cancer. Traditional Chinese medicine (TCM) has been used widely for more than thousands years to treat chronic liver disease, including CHB infection, and many controlled trials have been conducted to evaluate their efficacy. In our literature review, data show that some TCMs may have beneficial effects on CHB. Although the quality of some reviewed studies might be poor, the summarized result suggested that well-designed and conducted randomized control trials of TCMs combined with conventional antivirus medicine in CHB infection are justified in Taiwan. ( J Intern Med Taiwan 2010; 21: 243-251 )