人 表 皮 生 长 因 子 受 体 2 阳 性 乳 腺 癌 临 床 诊 疗 专 家 共 识 江 泽 飞 邵 志 敏 徐 兵 河 肿 瘤 分 子 靶 向 治 疗 是 利 用 肿 瘤 细 胞 表 达 而 正 常 细 胞 很 少 或 不 表 达 的 特 定 基 因 或 基 因 的 表 达 产 物 作 为 治 疗 靶 点, 最 大 程 度 杀 死 肿 瘤 细 胞, 而 对 正 常 细 胞 杀 伤 较 小 的 治 疗 模 式 人 表 皮 生 长 因 子 受 体 2(Her-2) 是 乳 腺 癌 明 确 的 预 后 指 标 和 药 物 治 疗 效 果 的 预 测 指 标 第 一 个 靶 向 Her-2 的 人 源 化 单 克 隆 抗 体 - 曲 妥 珠 单 抗 的 问 世, 改 变 了 Her-2 阳 性 乳 腺 癌 患 者 的 预 后, 影 响 了 乳 腺 癌 的 诊 治 模 式, 是 乳 腺 癌 药 物 治 疗 的 重 大 突 破 2007 年, 拉 帕 替 尼 治 疗 晚 期 乳 腺 癌 的 适 应 证 在 欧 美 国 家 获 得 批 准, 尽 管 目 前 在 中 国 尚 未 上 市, 但 其 临 床 试 验 也 在 我 国 部 分 医 院 进 行 为 了 更 好 地 推 广 Her-2 的 规 范 检 测 手 段, 准 确 地 评 估 患 者 预 后, 更 大 程 度 地 发 挥 H er-2 靶 向 治 疗 药 物 的 疗 效, 减 少 治 疗 盲 目 性, 使 更 多 的 患 者 获 益, 中 国 抗 癌 协 会 乳 腺 癌 专 业 委 员 会 专 家 组 成 员 根 据 现 有 国 内 外 研 究 结 果 讨 论 后 达 成 以 下 共 识 [1-2] 一 Her-2 的 检 测 和 结 果 判 定 Her-2 是 乳 腺 癌 重 要 的 预 后 指 标, 同 时 也 是 靶 向 Her-2 药 物 的 预 测 指 标 [3] 靶 向 Her-2 药 物 治 疗 的 适 应 证 是 Her-2 阳 性 乳 腺 癌 Her-2 阳 性 的 定 义 可 以 是 标 准 免 疫 组 化 (+++) 或 原 位 荧 光 杂 交 法 (FISH) 阳 性 如 果 免 疫 组 化 检 测 显 示 Her-2(+++), 可 以 直 接 判 断 为 Her-2 阳 性 ; 如 果 免 疫 组 化 检 测 显 示 Her-2(++), 应 该 再 进 行 FISH 检 测 加 以 明 确 如 果 免 疫 组 化 检 测 显 示 Her-2(+) 或 Her-2(-), 则 判 断 为 H er-2 阴 性 Her-2 阳 性 判 断 也 可 以 通 过 FISH 进 行 检 测 在 合 格 实 验 室 进 行 的 FISH 检 测 中, 如 果 Her-2 与 CEPl7 的 比 值 >2.2 则 可 判 断 为 Her-2 阳 性 ; 如 果 比 值 <1.8 则 为 Her-2 阴 性 ; 如 果 比 值 为 1.8~2.2, 则 应 该 结 合 免 疫 组 化 结 果 进 行 判 断 如 果 患 者 病 情 发 展 不 符 合 Her-2 阴 性 患 者 的 特 点, 临 床 认 为 有 可 能 为 Her-2 阳 性, 或 者 复 发 转 移 患 者 治 疗 过 程 中 为 了 争 取 治 疗 机 会, 建 议 进 行 Her-2 的 重 新 检 测, 可 以 用 原 发 肿 瘤 标 本, 但 更 提 倡 用 复 发 病 灶 再 活 检, 检 测 方 法 可 以 用 免 疫 组 化 或 FISH
二 Her-2 阳 性 复 发 转 移 性 乳 腺 癌 的 治 疗 原 则 1. 治 疗 总 则 : 对 于 Her-2 阳 性 晚 期 复 发 转 移 性 乳 腺 癌, 首 选 含 曲 妥 珠 单 抗 为 基 础 的 治 疗. 根 据 患 者 激 素 受 体 状 况 以 及 既 往 ( 新 ) 辅 助 治 疗 的 用 药 情 况, 选 择 治 疗 方 案, 使 患 者 最 大 程 度 的 获 益 曲 妥 珠 单 抗 单 药 治 疗 Her-2 阳 性 转 移 性 乳 腺 癌 有 一 定 的 疗 效, 但 更 多 的 临 床 研 究 结 果 显 [4] 示, 曲 妥 珠 单 抗 与 化 疗 药 物 联 合 效 果 更 好 Simon 等 应 用 曲 妥 珠 单 抗 联 合 紫 杉 醇 (TAX) 以 [5] 及 Marty 等 应 用 曲 妥 珠 单 抗 联 合 多 西 紫 杉 醇 (DOC) 的 两 项 Ⅲ 期 临 床 研 究 结 果, 奠 定 了 曲 妥 珠 单 抗 联 合 紫 杉 类 药 物 一 线 治 疗 Her-2 阳 性 晚 期 乳 腺 癌 的 地 位 因 此, 对 于 蒽 环 类 化 疗 失 败 的 Her-2 阳 性 乳 腺 癌, 曲 妥 珠 单 抗 联 合 TAX 或 DOC, 可 以 作 为 首 选 的 一 线 治 疗 方 案 对 于 紫 杉 类 治 疗 失 败 的 Her-2 阳 性 乳 腺 癌 患 者, 曲 妥 珠 单 抗 可 以 联 合 长 春 瑞 滨 铂 类 卡 培 他 滨 吉 西 他 滨 等 其 他 化 疗 药 物 [6] 有 研 究 结 果 显 示, 曲 妥 珠 单 抗 联 合 阿 那 曲 唑 一 线 治 疗 Her-2 雌 激 素 受 体 (ER) 和 孕 激 素 受 体 (PR) 均 阳 性 的 晚 期 乳 腺 癌, 患 者 的 无 进 展 生 存 期 临 床 获 益 率 和 至 疾 病 进 展 时 间 均 显 著 优 于 阿 那 曲 唑 单 药 [7] 因 此, 对 于 Her-2 和 激 素 受 体 阳 性 的 绝 经 后 转 移 性 乳 腺 癌 患 者, 可 以 采 用 曲 妥 珠 单 抗 联 合 芳 香 化 酶 抑 制 剂 治 疗 2. 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 后 出 现 疾 病 进 展 的 治 疗 策 略 :(1) 继 续 使 用 曲 妥 珠 单 抗, 更 换 其 他 化 疗 药 物 如 果 使 用 传 统 细 胞 毒 药 物 治 疗, 出 现 疾 病 进 展 则 需 要 更 换 治 疗 方 案 但 由 于 曲 妥 珠 单 抗 有 着 不 同 的 作 用 机 制, 患 者 曾 经 治 疗 有 效 而 其 后 出 现 疾 病 进 展 时, 并 不 一 定 需 要 停 药 临 床 前 的 研 究 显 示, 持 续 应 用 曲 妥 珠 单 抗 抑 制 Her-2 表 达, 有 助 于 控 制 乳 腺 癌 细 胞 生 长 ; 而 停 止 曲 妥 珠 单 抗 治 疗, 肿 瘤 生 长 加 快 Hermine 研 究 显 示, 使 用 曲 妥 珠 单 抗 一 线 治 疗 后 出 现 疾 病 进 展, 继 续 使 用 曲 妥 珠 单 抗 较 停 止 使 用 曲 妥 珠 单 抗 的 治 疗 疗 效 更 好 在 GBG 26/BIG03-05 随 机 临 床 试 验 中, 为 观 察 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 疾 病 进 展 转 移 性 Her-2 阳 性 乳 腺 癌 的 疗 效, 将 患 者 随 机 分 为 单 用 卡 培 他 滨 组 和 卡 培 他 滨 联 合 曲 妥 珠 单 抗 组, 结 果 显 示, 疾 病 进 展 后 继 续 使 用 曲 妥 珠 单 抗 的 患 者 仍 能 取 得 更 长 的 无 疾 病 进 展 时 间 [8] 因 此, 对 于 曲 妥 珠 单 抗 联 合 化 疗 治 疗 后 疾 病 进 展 的 Her-2 阳 性 乳 腺 癌 患 者, 可 继 续 使 用 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 但 需 换 用 其 他 联 合 化 疗 方 案 (2) 拉 帕 替 尼 联 合 卡 培 他 滨 的 临 床 研 究 证 明, 与 单 用 卡 培 他 滨 相 比, 拉 帕 替 尼 联 合
卡 培 他 滨 能 使 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 失 败 乳 腺 癌 患 者 的 疾 病 进 展 时 间 延 长 [9] 因 此, 对 于 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 后 出 现 疾 病 进 展 的 Her-2 阳 性 乳 腺 癌 患 者, 也 可 以 选 择 拉 帕 替 尼 联 合 卡 培 他 滨 方 案 (3) 还 可 以 考 虑 曲 妥 珠 单 抗 联 合 拉 帕 替 尼 的 非 细 胞 毒 药 物 的 方 案 三 Her-2 阳 性 乳 腺 癌 曲 妥 珠 单 抗 辅 助 治 疗 原 则 临 床 研 究 结 果 表 明, 曲 妥 珠 单 抗 用 于 Her-2 阳 性 早 期 乳 腺 癌 术 后 辅 助 治 疗, 可 明 显 降 低 患 者 的 复 发 率 和 死 亡 率 [10] 因 此, 美 国 综 合 癌 症 网 (NCCN) 和 中 国 国 家 综 合 癌 症 网 (cnccn) 乳 腺 癌 临 床 实 践 指 南 中 都 将 曲 妥 珠 单 抗 辅 助 治 疗 列 入 其 中 1.Her-2 阳 性 乳 腺 癌 曲 妥 珠 单 抗 辅 助 治 疗 用 药 推 荐 : (1)AC-TH 方 案 : 阿 霉 素 (ADM) 或 表 阿 霉 素 (EPI) 联 合 环 磷 酰 胺 (CTX), 第 1 天, 每 21 d 为 1 个 周 期, 连 续 4 个 周 期 ; 然 后 TAX 或 DOC 4 个 周 期, 同 时 曲 妥 珠 单 抗 2mg/kg 周 疗 ( 首 次 剂 量 为 4mg/kg), 或 6mg/kg,3 周 1 次 ( 首 次 剂 量 为 8mg/kg) 治 疗 时 间 为 1 年 (2) 不 适 合 蒽 环 药 物 的 患 者 可 以 用 TCH 方 案 :DOC 75mg/m 2, 卡 铂 AUC 为 6 每 21d 为 1 个 周 期, 共 6 个 周 期, 同 时 曲 妥 珠 单 抗 周 疗 ; 化 疗 结 束 后, 曲 妥 珠 单 抗 6mg/kg,3 周 1 次, 治 疗 时 间 为 1 年 (3) 标 准 化 疗 后 单 用 曲 妥 珠 单 抗 6mg/kg( 首 次 剂 量 为 8mg/kg),3 周 1 次, 治 疗 时 间 为 1 年 (4)HERA 研 究 中 对 患 者 随 访 4 年 的 结 果 显 示, 对 于 术 后 初 始 未 接 受 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 的 Her-2 阳 性 乳 腺 癌 患 者, 延 迟 使 用 曲 妥 珠 单 抗 辅 助 治 疗 也 可 以 获 益 因 此, 对 于 辅 助 化 疗 已 经 结 束, 但 仍 处 于 无 病 状 态 的 患 者 可 以 使 用 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 1 年 2.Her-2 阳 性 乳 腺 癌 曲 妥 珠 单 抗 辅 助 治 疗 的 用 药 周 期 : 目 前 认 为,Her-2 阳 性 乳 腺 癌 采 用 曲 妥 珠 单 抗 辅 助 治 疗, 合 适 的 用 药 周 期 为 1 年, 因 为 FinHer 研 究 最 新 随 访 结 果 并 没 有 证 明, 短 程 的 9 周 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 能 改 善 患 者 预 后, 因 此, 目 前 并 不 推 荐 曲 妥 珠 单 抗 辅 助 治 疗 9 周 方 案 [11] 同 样, 至 今 尚 无 证 据 表 明 曲 妥 珠 单 抗 2 年 辅 助 治 疗 的 效 果 更 好 3. 曲 妥 珠 单 抗 在 辅 助 治 疗 中 的 心 脏 毒 性 : 曲 妥 珠 单 抗 联 合 化 疗 药 物 可 能 增 加 患 者 的 心 肌 损 害, 严 重 者 会 发 生 心 力 衰 竭 尽 管 NSABP B-31 N9831 和 HERA 3 项 试 验 中, 患 者 心 脏 毒 性 事 件 的 发 生 率 并 不 高, 并 且 可 以 恢 复, 但 是 这 3 项 临 床 研 究 入 选 的 患 者 是 化 疗 后 经 过 心 脏 功 能 安 全 筛 选 的 我 们 建 议, 在 对 患 者 的 既 往 史 体 格 检 查 心 电 图 和 超 声 心 动 图 左
室 射 血 分 数 (LVEF) 基 线 进 行 评 估 后, 才 能 应 用 曲 妥 珠 单 抗, 使 用 期 间 应 该 每 3 个 月 监 测 1 次 心 功 能 若 患 者 有 无 症 状 性 心 功 能 不 全, 监 测 频 率 应 提 高 至 每 6~8 周 1 次 出 现 下 列 情 况 时, 应 停 止 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 至 少 4 周, 并 每 4 周 检 测 1 次 LVEF:(1)LVEF 较 治 疗 前 绝 对 数 值 下 降 16%;(2)LVEF 低 于 该 检 测 中 心 正 常 范 围, 并 且 LVEF 较 治 疗 前 绝 对 数 值 下 降 1 0% 但 如 果 4~8 周 内 LVEF 回 升 至 正 常 范 围, 或 LVEF 较 治 疗 前 绝 对 数 值 下 降 15%, 可 恢 复 使 用 曲 妥 殊 单 抗 如 LVEF 持 续 下 降 >8 周, 或 因 心 肌 病 而 停 止 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 3 次 以 上 者, 应 永 久 停 止 使 用 曲 妥 殊 单 抗 四 Her-2 阳 性 乳 腺 癌 的 含 曲 妥 珠 单 抗 新 辅 助 治 疗 临 床 试 验 研 究 证 明, 术 前 新 辅 助 治 疗 获 得 病 理 学 完 全 缓 解 (pcr) 者 的 无 病 生 存 时 问 (DF S) 和 总 生 存 时 间 (OS) 均 优 于 同 样 治 疗 未 达 到 pcr 者 neg-2 阳 性 患 者 采 用 曲 妥 珠 单 抗 联 合 化 疗 的 新 辅 助 治 疗, 与 单 用 化 疗 者 比 较, 可 显 著 提 高 pcr 率 Buzdar 新 辅 助 治 疗 试 验 中, 曲 妥 珠 单 抗 联 合 TAX 序 贯 CEF 方 案 [CTX+EPI+5- 氟 尿 嘧 啶 (5-Fu)] 化 疗 的 pcr 率 高 达 65. 2%, 显 著 高 于 单 纯 化 疗 组 的 pcr 率 (26.3%,P=0.016) NOAH 研 究 结 果 显 示, 对 于 Her- 2 阳 性 局 部 晚 期 乳 腺 癌 患 者, 采 用 曲 妥 珠 单 抗 联 合 AT 方 案 (ADM+TAX) 序 贯 TAX 序 贯 CMF 方 案 (CTX+ 甲 氨 蝶 呤 +5-Fu), 与 同 方 案 化 疗 相 比, 能 显 著 提 高 pcr 率 (P=0.002) 但 由 于 目 前 有 关 新 辅 助 治 疗 的 报 道 较 少, 临 床 应 用 时 应 慎 重 选 择 方 案, 并 应 注 意 治 疗 的 科 学 性 和 伦 理 性 要 注 意 短 期 的 曲 妥 珠 单 抗 联 合 化 疗 可 能 会 获 得 更 高 的 pcr 率, 但 并 不 一 定 获 得 更 长 的 DFS 和 OS 因 此, 曲 妥 珠 单 抗 联 合 化 疗 不 能 代 替 后 续 长 期 的 辅 助 治 疗 我 们 认 为, 对 于 Her-2 阳 性 乳 腺 癌 患 者, 如 果 术 前 新 辅 助 治 疗 中 巳 用 曲 妥 珠 单 抗, 术 后 辅 助 治 疗 仍 可 继 续 使 用, 治 疗 总 疗 程 为 1 年 ; 如 果 术 前 新 辅 助 治 疗 未 用 曲 妥 珠 单 抗, 术 后 辅 助 治 疗 也 可 使 用 曲 妥 珠 单 抗 现 代 乳 腺 癌 的 诊 断 和 分 类, 应 该 是 在 标 准 的 传 统 病 理 组 织 学 基 础 上 进 行 更 好 的 免 疫 组 化 诊 断 和 更 新 的 分 子 病 理 诊 断 乳 腺 癌 科 学 合 理 的 综 合 治 疗 不 仅 依 赖 干 病 理 科 影 像 科 和 临 床 相 关 学 科 的 合 作, 还 需 要 我 们 在 国 内 外 治 疗 指 南 和 临 床 诊 疗 专 家 共 识 的 基 础 上, 规 范 预 后 指 标 和 预 测 指 标 的 检 测, 合 理 治 疗, 以 提 高 患 者 的 生 活 质 量 和 生 存 率
中 国 抗 癌 协 会 乳 腺 癌 专 业 委 员 会 Her-2 阳 性 乳 腺 癌 诊 疗 共 识 专 家 组 成 员 : 军 事 医 学 科 学 院 附 属 医 院 ( 江 泽 飞 宋 三 泰 ); 复 旦 大 学 附 属 肿 瘤 医 院 ( 邵 志 敏 沈 镇 宙 吴 炅 胡 夕 春 ); 中 国 医 学 科 学 院 肿 瘤 医 院 ( 徐 兵 河 ); 北 京 大 学 肿 瘤 医 院 ( 欧 阳 涛 ); 上 海 交 通 大 学 附 属 瑞 金 医 院 ( 沈 坤 炜 ); 山 东 省 肿 瘤 医 院 ( 王 永 胜 ); 中 山 大 学 肿 瘤 医 院 ( 刘 冬 耕 ); 天 津 肿 瘤 医 院 ( 张 谨 ); 辽 宁 省 肿 瘤 医 院 ( 张 斌 ); 北 京 协 和 医 院 ( 陈 杰 ); 四 川 大 学 华 西 医 院 ( 步 宏 ) 参 考 文 献 [1]Wolff AC, Hammond ME, Schwartz JN, et al. American Society of Clinical 0n cology/college of American Pathologists guideline recommendations for human epid ermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer. J Clin Oncol, 2007. 25: 11 8-145. [2] 乳 腺 癌 HER2 检 测 指 南 编 写 组. 乳 腺 癌 HER2 检 测 指 南. 中 华 病 理 学 杂 志, 200 6, 35: 63l-633. [3]Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science, 1987, 235: 177-182. [4]Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a m onoelonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that over expresses HER2, N Eng J Med, 2001, 344: 783-792. [5]Marty M, Coguetti F, Maraninchi D, et al. Randomized phase Ⅱ trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered a s first-line treatment: the M77001 stud group. J Clin Oneol, 2005, 23: 4265-4274. [6]Papddo P, Fabi A, Ferretti G, et al. A phase Ⅱ study on metastatic breast cancer patients treated with weekly vinorelbine with or without trastuzumab accordin
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