中華民國八十九年七月一日出刊

中 華 民 國 九 十 五 年 三 月 十 五 日 出 刊 第 二 十 九 期 國 泰 藥 訊 發 行 人 : 陳 楷 模 總 編 輯 : 林 惜 燕 主 編 : 陳 筱 玫 中 華 民 國 八 十 一 年 七 月 一 日 創 刊 本 期 要 目 1. 類 風 濕 性 關 節 炎 之 新 藥 介 紹 2. 氣 喘 病 人 懷 孕 期 間 之 藥 物 治 療 3. 標 靶 治 療 應 用 於 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌 4. 第 33 次 藥 委 會 新 進 藥 品 公 告 類 風 濕 性 關 節 炎 之 新 藥 介 紹 住 院 調 劑 組 江 劭 倫 藥 師 類 風 濕 性 關 節 炎 (rheumatoid arthritis, RA) 是 一 種 全 身 性 的 自 體 免 疫 疾 病, 女 性 發 病 機 率 為 男 性 之 三 倍 主 要 的 表 現 為 關 節 滑 液 腔 的 慢 性 發 炎 與 細 胞 增 生 造 成 之 關 節 破 壞 ; 發 病 部 位 有 相 當 多 的 巨 嗜 細 胞 (macrophages) 單 核 細 胞 (monocytes) 堆 積, 分 泌 腫 瘤 壞 死 因 子 (tumor necrosis factor α, TNF-α ) 及 第 一 介 白 質 (interleukine-1, IL-1) 等 細 胞 激 素 (cytokines) 去 誘 發 發 炎 媒 介 物 產 生, 最 後 導 致 軟 組 織 及 骨 骼 傷 害 ( 圖 一 ) 而 除 了 關 節 外, 亦 可 能 侵 犯 其 他 器 官 如 心 臟 肝 臟 肺 臟 及 淋 巴 腺 等, 若 無 適 當 治 療, 將 會 導 致 病 人 行 動 不 便 甚 至 死 亡 其 診 斷 標 準 包 括 了 : 晨 間 僵 硬 超 過 一 小 時 以 上 同 時 有 三 個 以 上 關 節 炎 手 部 關 節 炎 對 稱 性 關 節 炎 ( 此 四 項 至 少 需 出 現 六 週 以 上 的 時 間 ) 類 風 濕 結 節 血 清 中 類 風 濕 因 子 陽 性 有 典 型 X 光 變 化, 而 病 人 若 符 合 七 項 中 的 4 項 即 可 診 斷 為 此 病 關 節 骨 骼 及 軟 組 織 受 損 在 發 病 初 期 即 產 生, 且 常 是 不 可 逆 的, 故 最 好 能 於 發 作 後 的 3 個 月 內 開 始 治 療 治 療 RA 的 藥 物 可 分 為 三 大 類 : 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 (NSAIDs)

皮 質 類 固 醇 (corticosteroids) 疾 病 調 節 抗 風 濕 藥 物 (disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDs) NSAIDs 可 減 少 部 分 的 疼 痛 與 關 節 僵 硬, 對 於 未 確 認 診 斷 為 RA 的 病 人 是 相 當 有 幫 助 的, 但 由 於 無 法 減 緩 RA 之 進 程, 長 期 治 療 時 必 須 和 DMARDs 併 用 Corticosteroids 可 有 效 地 抑 制 發 炎 反 應, 但 長 期 使 用 具 有 相 當 多 的 副 作 用, 因 DMARDs 藥 效 常 在 3 ~ 4 個 月 後 才 顯 現, 故 在 此 時 期 以 低 劑 量 的 類 固 醇 ( 如 prednisolone 低 於 10 mg/day ) 作 為 橋 樑 DMARDs 是 指 可 以 減 緩 或 停 止 RA 進 程 的 藥 物, 可 以 單 一 或 多 種 併 用,methotrexate(MTX) 是 RA 的 首 選 藥 物, 其 優 點 為 效 果 好 作 用 較 快 副 作 用 少 及 較 便 宜 ; 極 輕 微 的 RA, 則 會 先 使 用 hydroxychloroquine 或 sulfasalazine, 其 它 DMARDs 有 azathioprine cyclosporine penicillamine 金 製 劑 及 leflunomide 等, 此 外 DMARDs 近 十 多 年 來 新 增 了 生 物 製 劑, 是 專 門 針 對 發 炎 反 應 所 研 發 的, 包 含 了 etanercept infliximab adalimumab 及 anakinra 本 文 介 紹 下 列 新 藥, 有 關 藥 理 作 用 劑 量 及 監 測 項 目 可 參 考 表 一 及 表 二 Leflunomide(Arava ) Leflunomide 是 個 前 驅 藥 (prodrug), 在 體 內 會 轉 為 活 性 代 謝 物 A77 1726 而 抑 制 dihydroorotate dehydrogenase (DHODH), 導 致 T 細 胞 的 嘧 啶 (pyrimidines) 合 成 減 少, 藉 由 抑 制 T 細 胞 增 生 來 達 成 免 疫 調 節 的 作 用 有 效 性 和 sulfasalazine 或 中 等 劑 量 的 MTX 相 似, 速 效 劑 量 為 100 mg, 一 天 一 次, 連 續 3 天, 維 持 劑 量 建 議 為 10~20 mg, 一 天 一 次 但 因 100 mg 速 效 劑 量 常 引 起 掉 髮 口 腔 潰 瘍 及 腹 瀉 等 副 作 用, 易 使 患 者 失 去 信 心, 因 此 許 多 專 家 建 議 直 接 以 10 或 20 mg 為 起 始 劑 量, 並 以 之 為 維 持 劑 量 此 代 謝 物 蛋 白 結 合 率 大 於 99 %, 半 衰 期 長 達 15~18 天, 停 藥 後 血 中 濃 度 仍 會 維 持 一 段 時 間 才 消 失, 由 於 其 會 導 致 畸 胎 或 胎 兒 死 亡, 婦 女 使 用 前 須 先 確 定 沒 有 懷 孕, 也 不 能 在 懷 孕 前 才 停 藥 若 計 畫 懷 孕, 須 以 下 列 方 式 清 除 本 藥 物, 即 每 天 吃 三 次 8 克 的 cholestyramine, 連 續 11 天 後, 做 兩 次 檢 測 ( 須 隔 兩 星 期 ), 確 認 血 中 濃 度 低 於 0.02 mg/l, 不 論 男 女 皆 須 進 行 此 步 驟 Leflunomide 的 副 作 用 中 最 需 注 意 的 是 肝 毒 性, 約 有 2~4 % 的 病 人 GOT GPT 會 上 升 ( 停 藥 後 通 常 會 恢 復 ), 但 約 0.02~0.04 % 的 病 人 有 肝 細 胞 壞 死 的 情 況, 因 此 原 先 即 肝 功 能 不 正 常 肝 炎 病 毒 感 染 或 曾 酗 酒 的 病 人, 皆 不 可 用 而 leflunomide 和 MTX 合 併 療 法 會 比 單 獨 使 用 leflunomide 有 更 高 的 肝 毒 性, 應 密 集 監 測 肝 功 能 由 於 可 能 發 生 血 壓 上 升 和 全 血 球 減 少 症 (pancytopenia) 的 情 況, 建 議 定 期 監 測 血 壓 及 全 血 球 計 數 其 它 常 見 的 副 作 用 有 : 掉 髮 不 明 原 因 的 體 重 下 降 腹 瀉 及 支 氣 管 炎 等 在 交 互 作 用 方 面,rifampin 會 使 leflunomide 活 性 代 謝 物 的 濃 度 增 加 40 %, 可 能 需 調 整 劑 量 及 密 切 注 意 其 毒 性 另 外 在 離 體 實 驗 中 leflunomide 能 抑 制 cytochrome P-450 2C9(CYP2C9), 同 時 曾 有 報 告 指 出, leflunomide 可 能 會 增 加 warfarin 的 抗 凝 血 作 用, 而 warfarin 正 好 是 CYP2C9 的 受 質, 因 此 併 用 時 要 小 心 生 物 製 劑 由 於 TNF-α 及 IL-1 在 發 炎 反 應 中 占 有 重 要 的 角 色, 若 能 抑 制 其 作 用, 則 可 減 少 RA 之 傷 害 Etanercept(Enbrel ) Etanercept 是 一 種 TNF 的 游 離 態 受 體, 可 和 TNF-α 及 TNF-β 結 合, 干 擾 RA 病 人 關 節 內 的 TNF 和 細 胞 表 面 受 體 結 合 而 引 發 之 發 炎 反 應, 是 種 非 競 爭 性 的 抑 制 劑 經 由 皮 下 給 予, 吸 收 速 度 慢, 半 衰 期 約 4 天, 可 1

ㄧ 星 期 打 ㄧ 次, 每 次 50 mg 或 者 一 星 期 兩 次, 每 次 25 mg, 效 果 是 一 樣 的 Infliximab(Remicade ) 及 Adalimumab (Humira ) Infliximab 及 adalimumab 是 TNF 的 單 株 抗 體, 和 TNF-α 有 很 高 的 親 和 力, 因 此 可 以 阻 礙 TNF-α 和 其 受 體 結 合, 還 可 殺 死 表 現 TNF-α 受 體 的 細 胞 雖 然 單 一 給 予 infliximab 也 有 效 果, 但 人 體 常 常 會 產 生 對 抗 infliximab 的 抗 體, 因 此 FDA 只 贊 成 infliximab 和 MTX 併 用, 而 非 單 獨 使 用,ㄧ 般 劑 量 為 3 mg/kg, 於 第 0 2 6 星 期 靜 脈 給 予, 接 著 每 8 星 期 給 予 ㄧ 次 Adalimumab 每 兩 星 期 皮 下 注 射 40 mg 在 不 與 MTX 併 用 的 情 況 下, 可 調 整 為 每 星 期 40 mg 不 建 議 和 anakinra 一 起 使 用 在 副 作 用 方 面 首 先 要 注 意 的 是 感 染, 例 如 結 核 病 (tuberculosis ) 組 織 漿 菌 病 (histoplasmosis) 麴 菌 病 (aspergillosis) 及 非 典 型 分 枝 桿 菌 感 染 (atypical mycobacterial infection) 等, 特 別 是 前 兩 項 故 使 用 TNF 拮 抗 劑 前 應 檢 測 是 否 具 有 潛 伏 的 結 核 病, 且 不 該 用 於 活 動 性 感 染 症 之 病 患 以 及 具 高 度 感 染 機 會 的 病 患, 包 括 了 慢 性 腿 部 潰 瘍 之 患 者 過 去 12 個 月 曾 有 感 染 性 關 節 炎 者 未 除 去 人 工 關 節 前 之 人 工 關 節 感 染 者 頑 固 性 或 復 發 性 的 胸 腔 感 染 症 以 及 具 有 留 置 導 尿 管 者 正 罹 患 或 先 前 罹 患 過 嚴 重 的 敗 血 症 者 而 若 服 藥 期 間 發 生 了 嚴 重 的 感 染 則 必 須 停 藥 TNF 拮 抗 劑 亦 可 能 導 致 心 衰 竭 及 多 發 性 硬 化 症 (multiple sclerosis) 脫 髓 鞘 神 經 性 疾 病 (demyelinating neurologic disease) 之 惡 化, 這 些 疾 病 患 者 應 避 免 使 用 此 外 懷 孕 或 正 在 授 乳 之 婦 女 惡 性 腫 瘤 或 具 有 癌 症 前 兆 (pre-malignancy) 的 病 患 以 及 免 疫 功 能 不 全 者, 亦 不 適 用 另 外 較 輕 微 的 副 作 用 有 注 射 處 常 會 些 微 發 紅 發 癢 (etanercept 及 adalimumab); 在 輸 注 過 程 中 有 噁 心 頭 痛 的 現 象 ( infliximab ), 可 服 用 抗 組 織 胺 (antihistamine) 或 減 慢 輸 注 速 率 以 減 少 這 些 情 況 Anakinra(Kineret ) Anakinra 是 IL-1 的 受 體 拮 抗 劑 (IL 1 receptor antagonist, IL-1ra), 可 抑 制 發 炎 關 節 內 IL-1 的 作 用 其 半 衰 期 較 短, 需 每 日 皮 下 注 射 100 mg, 可 單 獨 使 用 或 與 MTX 併 用, 亦 可 使 用 於 對 MTX leflunomide 或 TNF 拮 抗 劑 沒 有 反 應 耐 受 力 不 好 的 病 人 由 於 主 要 由 腎 臟 排 除, 對 於 嚴 重 腎 功 能 不 全 的 病 人, 可 能 須 調 整 為 兩 天 給 ㄧ 次 100 mg 最 常 見 的 副 作 用 是 注 射 部 位 的 輕 微 皮 膚 過 敏,ㄧ 般 在 數 星 期 內 會 恢 復 anakinra 和 TNF 拮 抗 劑 ㄧ 樣 會 增 加 感 染 的 機 率, 因 此 這 方 面 的 注 意 事 項 是 相 同 的, 也 因 此 二 者 不 可 併 用 少 部 分 的 人 會 發 生 可 逆 性 的 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症 (neutropenia) 及 血 小 板 減 少 症 (thrombocytopenia), 因 此 需 監 測 全 血 球 計 數 由 於 anakinra 和 MTX 皆 會 減 少 白 血 球 的 數 目, 若 併 用 的 話 應 定 期 監 測 白 血 球 數 結 論 上 述 新 藥 於 RA 治 療 中, 在 短 中 期 的 安 全 性 及 效 用 方 面, 皆 已 看 到 不 錯 的 表 現, 和 傳 統 的 藥 物 相 比, 具 有 作 用 快 作 用 較 專 一 ( 針 對 免 疫 反 應 ) 可 局 部 給 予 等 優 點, 但 由 於 目 前 仍 缺 乏 長 期 使 用 的 藥 效 及 毒 性 數 據, 因 此 不 作 為 第 ㄧ 線 用 藥 相 信 在 經 過 更 多 的 研 究 之 後, 其 在 RA 治 療 中 所 扮 演 的 角 色 會 更 加 的 明 確, 甚 至 在 其 他 的 自 體 免 疫 疾 病 中, 也 能 找 到 一 席 之 地 1

參 考 資 料 1. Olsen NJ and Stein CM. New drugs for rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004; 350: 2167-79. 2. O'Dell JR. Therapeutic strategies for rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004; 350: 2591-602. 3. 中 華 民 國 類 風 濕 性 關 節 炎 之 友 協 會 http://www.raag.org.tw/index2.php 4. 中 央 健 保 局 http://www.nhi.gov.tw/information/bulleti n_file/632_ 免 疫 製 劑 etanercept( 如 Enbrel) 修 正 條 文.doc 5. DrugDex under the title of Adalimumab Micromedex Inc. 2005, Vol 126. 圖 一 類 風 濕 性 關 節 炎 患 者 關 節 中 的 發 炎 反 應 及 各 種 藥 物 之 可 能 作 用 機 轉 adapted from N Engl J Med 2004; 350: 2167-79. 1

表 一 治 療 類 風 濕 性 關 節 炎 之 新 藥 藥 物 作 用 給 藥 途 徑 常 用 劑 量 半 衰 期 Leflunomide 抑 制 嘧 啶 (pyrimidine) 合 成 口 服 速 效 劑 量 為 100 mg/d, 持 續 3 天, 接 著 10 mg/d 或 20 mg/d; 或 直 接 以 10 mg/d 或 20 mg/d 為 起 始 劑 量 2 星 期 Etanercept 和 TNF-α 及 TNF-β 結 合 皮 下 注 射 50 mg/wk, 可 一 次 或 分 兩 次 投 予 4 天 Adalimumab TNF-α 的 抗 體 皮 下 注 射 每 兩 星 期 投 予 40 mg 2 星 期 Infliximab TNF-α 的 抗 體 靜 脈 輸 注 在 第 0 2 6 星 期 投 予 3 mg/kg, 接 著 每 8 星 期 投 予 一 次 若 反 應 不 好, 維 持 劑 量 可 逐 漸 增 加 至 最 大 劑 量 10 mg/kg 9 天 Anakinra IL-1 的 受 體 拮 抗 劑 皮 下 注 射 100 mg/d 6 小 時 adapted from N Engl J Med 2004; 350: 2167-79. 表 二 監 測 項 目 之 建 議 藥 物 Leflunomide Etanercept 監 測 建 議 用 藥 前 需 先 測 得 病 患 全 血 球 計 數 及 GOT GPT, 用 藥 後 每 個 月 測 一 次 直 到 穩 定 為 止 臨 床 上 一 般 每 2~3 個 月 會 重 複 這 些 檢 驗 注 意 是 否 有 結 核 病 (tuberculosis) 組 織 漿 菌 病 (histoplasmosis) 及 其 它 感 染 之 症 狀 Adalimumab 同 etanercept Infliximab Anakinra 同 etanercept 用 藥 前 需 先 測 得 病 患 全 血 球 計 數, 用 藥 後 的 前 3 個 月 每 月 測 一 次, 接 著 每 三 個 月 測 一 次 adapted from N Engl J Med 2004; 350: 2167-79. 1

氣 喘 病 人 懷 孕 期 間 之 藥 物 治 療 門 診 調 劑 組 陳 新 言 藥 師 氣 喘 的 盛 行 率 在 全 世 界 一 些 相 關 的 研 究 發 現, 有 逐 年 上 升 的 趨 勢 氣 喘 若 經 正 確 的 監 測 與 使 用 藥 品, 是 可 被 妥 善 控 制 的 大 約 有 7% 的 懷 孕 婦 女 會 受 氣 喘 影 響, 而 罹 患 氣 喘 的 孕 婦 高 達 1/3 會 在 懷 孕 期 間 增 加 氣 喘 發 作 的 頻 率 在 一 些 研 究 中 顯 示, 罹 患 氣 喘 的 婦 女 在 妊 娠 期 間 若 未 妥 善 控 制, 除 了 增 加 母 親 氣 喘 發 作 的 次 數, 還 可 能 增 加 發 生 子 癇 前 症 妊 娠 糖 尿 病 陰 道 出 血 及 前 置 胎 盤 等 疾 病 的 機 會 對 胎 兒 來 說 亦 可 能 引 起 早 產 或 體 重 不 足 等 狀 況 這 樣 對 胎 兒 的 影 響 往 往 比 孕 婦 在 妊 娠 期 間 使 用 氣 喘 控 制 藥 物 引 起 的 藥 物 副 作 用 來 得 大 氣 喘 的 嚴 重 可 分 成 輕 度 間 歇 性 輕 度 持 續 性 中 度 持 續 性 以 及 重 度 持 續 性 氣 喘 等 四 個 階 段 ( 表 一 ), 治 療 藥 物 也 是 依 據 不 同 的 嚴 重 程 度 來 選 擇 美 國 哮 喘 教 育 和 預 防 專 案 (National Asthma Education Prevention Program, NAEPP) 在 2004 年 發 佈 懷 孕 婦 女 氣 喘 治 療 指 引 ( 表 五 ) 與 全 球 氣 喘 創 議 組 織 理 事 會 (Global Initiative for Asthma, GINA) 的 治 療 指 引 在 輕 度 或 中 重 度 持 續 性 氣 喘 的 治 療, 建 議 先 選 用 吸 入 型 類 固 醇 若 有 其 它 因 素, 替 代 治 療 藥 物 會 選 擇 緩 釋 型 茶 鹼 (theophylline) 但 對 於 孕 婦 而 言, 考 量 到 茶 鹼 可 能 對 胎 兒 所 造 成 的 影 響, 因 此 優 先 選 用 cromolyn 或 是 leukotriene receptor antagonists 2000 年 美 國 婦 產 科 醫 學 會 (American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG) 和 美 國 哮 喘 過 敏 暨 免 疫 協 會 ( American College of Allergy Asthma and Immunology, ACAAI) 所 制 訂 的 治 療 指 引 則 認 為 輕 度 持 續 性 氣 喘 的 治 療, 吸 入 型 cromolyn 為 懷 孕 的 氣 喘 婦 女 首 選 用 藥, 當 無 法 有 效 控 制 時 才 選 用 吸 入 型 類 固 醇 (inhaled corticosteroids, ICS) 1 氣 喘 的 治 療 藥 物 主 要 分 成 控 制 型 藥 物 (controllers) 和 急 性 發 作 症 狀 緩 解 藥 物 (relievers) 兩 類 ( 表 二 ) 其 中 控 制 型 藥 物 在 美 國 食 品 及 藥 物 管 理 局 (Food and Drug Administration, FDA) 孕 婦 用 藥 安 全 分 級 都 是 B 級 或 C 級 ( 表 四 ) NAEPP 收 集 自 1990 至 2003 年 5 月 共 226 篇 回 顧 性 的 文 獻, 針 對 所 有 治 療 氣 喘 的 藥 物 用 在 孕 婦 的 經 驗, 以 實 證 醫 學 的 角 度 加 以 分 析 乙 二 型 交 感 神 經 興 奮 劑 (Beta 2 Agonists) 懷 孕 期 間 使 用 短 效 乙 二 型 交 感 神 經 興 奮 劑 (short acting β 2 agonist,saba) 及 長 效 乙 二 型 交 感 神 經 興 奮 劑 (long acting β 2 agonist,laba) 使 用 於 妊 娠 婦 女 是 安 全 的 SABA ( 例 如 :albuterol;terbutaline) 及 LABA ( 例 如 :formoterol;salmeterol) 在 大 型 的 臨 床 研 究 中 顯 示 常 用 劑 量 下, 對 於 母 體 及 胎 兒 的 副 作 用 很 小 且 無 致 畸 胎 的 現 象 孕 婦 使 用 不 會 增 加 母 體 發 生 前 置 胎 盤 等 的 危 險 23 且 在 治 療 指 引 ( 表 五 ) 中 β 2 agonists 大 多 與 吸 入 型 類 固 醇 併 用 而 非 單 獨 使 用, 合 併 使 用 可 減 少 兩 類 藥 品 各 別 的 劑 量 而 且 類 固 醇 會 提 高 β 2 agonists 接 受 體 數 量, 減 少 對 此 類 藥 品 產 生 所 謂 的 耐 受 性 ( tachyphylaxis ) 4 茶 鹼 (Theophylline) 是 一 個 爭 議 性 較 大 的 藥 物 各 項 動 物 及 臨 床 人 體 研 究 結 果 不 盡 相 同 1, 甚 至 有 互 相 矛 盾 的 現 象 NAEPP 2004 年 發 佈 的 治 療 指 引 中, 指 出 若 使 用 高 劑 量 茶 鹼 時 可 能 會 對 胎 兒 有 不 良 的 影 響 但 茶 鹼 血 中 的 藥 物 濃 度 控 制 在 5-12 μg/ml 氣 喘 病 情 的 控 制, 與 以 beclomethasone dipropionate 控 制 的 病 人 狀 6

況 類 似 相 對 的 使 用 茶 鹼 組 的 病 人 因 副 作 用 而 停 藥 的 機 會 較 高 並 且 此 組 病 人 FEV 1 改 善 程 度 較 少, 並 且 還 需 額 外 監 測 血 中 的 藥 物 濃 度 7 藥 物 副 作 用 方 面, 不 論 是 子 癇 前 症 早 產 畸 形 胎 或 死 胎, 在 不 同 的 研 究 報 告 裡 有 截 然 不 同 的 結 果 1 正 因 為 沒 有 一 致 性 的 研 究 結 果, 所 以 茶 鹼 在 治 療 指 引 中 ( 表 五 ) 被 放 在 較 後 線 的 選 擇 抗 乙 醯 膽 鹼 (Anticholinergics) 在 現 有 的 資 料 中, 並 沒 有 臨 床 實 驗 數 據 研 究 支 持 anticholinergics 常 規 的 使 用 於 懷 孕 婦 女 氣 喘 治 療 因 此 在 懷 孕 婦 女 的 氣 喘 治 療 指 引 中 ( 表 五 ), 並 未 列 入 此 類 藥 物 吸 入 型 類 固 醇 (Inhaled corticosteroids, ICS) NAEPP 治 療 指 引 對 於 輕 度 持 續 性 氣 喘 病 人, 建 議 使 用 吸 入 型 budesonide 由 實 證 醫 學 的 角 度 來 看, 氣 喘 病 人 在 懷 孕 期 間 若 使 用 ICS 來 控 制, 不 但 減 少 發 作 的 機 會, 病 人 肺 功 能 (FEV1) 亦 有 明 顯 改 善 所 有 吸 入 型 類 固 醇 在 FDA 的 孕 婦 用 藥 安 全 分 類 均 屬 於 C 級 ( 表 四 ) 目 前 仍 缺 乏 大 型 人 體 研 究 支 持 ICS 使 用 的 安 全 性 但 因 為 口 服 類 固 醇 對 孕 婦 及 胎 兒 有 許 多 不 良 影 響, 例 如 : 胎 兒 體 重 不 足 致 畸 胎 等 Kallen 等 人 針 對 1995-1997 年 出 生 的 嬰 兒 研 究, 他 們 的 母 親 在 懷 孕 初 期 接 受 budesonide 治 療 結 果 發 現 產 生 畸 胎 的 比 率 與 對 照 組 並 無 統 計 學 上 的 差 異 此 項 研 究 正 可 提 供 證 據, budesonide 的 孕 婦 使 用 安 全 分 級 由 C 級 升 為 B 級 1 針 對 其 他 種 類 的 吸 入 式 類 固 醇 只 有 少 量 的 研 究 甚 至 無 資 料 顯 示 可 以 使 用 於 懷 孕 期 間 的 氣 喘 病 人 全 身 性 投 與 類 固 醇 (Systemic corticostroids) 全 身 性 類 固 醇 的 副 作 用 對 身 體 的 影 響 很 大, 這 是 眾 所 皆 知 直 到 1999 年 的 研 究 還 顯 示 全 身 性 類 固 醇 會 抑 制 動 物 的 胎 兒 生 長 也 有 很 多 臨 床 研 究 發 現, 懷 孕 前 三 個 月 若 投 予 口 服 類 固 醇, 胎 兒 產 生 唇 裂 伴 隨 顎 裂 的 比 例 為 0.3% ( 對 照 組 0.1%) 在 各 項 研 究 中 由 於 樣 本 數 少, 因 此 對 懷 孕 期 間 口 服 類 固 醇 的 使 用 時 機 日 數 或 劑 量 均 無 詳 細 的 報 告 懷 孕 期 間 口 服 類 固 醇, 確 實 會 增 加 子 癇 前 症 早 產 或 是 胎 兒 體 重 不 足 的 風 險 現 有 的 文 獻 資 料 中, 很 難 釐 清 母 親 或 胎 兒 的 死 亡 是 由 口 服 類 固 醇 造 成 的 還 是 未 善 加 好 控 制 氣 喘 所 致 1 Cromolyn sodium 在 過 去 的 研 究 無 論 是 動 物 或 人 體 實 驗, 懷 孕 期 間 使 用 cromolyn, 對 於 致 畸 胎 性 都 沒 有 直 接 的 關 係 4 因 此 懷 孕 期 間 使 用 cromolyn 是 安 全 無 虞 白 三 烯 調 節 劑 (Leukotriene modifiers) 白 三 烯 調 節 藥 物 包 括 接 受 體 拮 抗 劑 montelukast 與 zafirlukast 及 酵 素 合 成 抑 制 劑 zileuton 觀 察 性 人 體 研 究 發 現 可 用 於 妊 娠 期 間 的 氣 喘 病 人, 但 數 據 不 多 FDA 認 為 montelukast 與 zafirlukast 可 用 於 孕 婦 身 上, 但 不 包 括 zileuton 一 般 處 置 原 則 氣 喘 治 療 藥 物 對 懷 孕 婦 女 的 安 全 性 各 論 如 上 述 懷 孕 時 期 的 用 藥 須 特 別 謹 慎, 一 般 民 眾 都 會 有 藥 物 可 不 服 用 就 盡 量 不 用 的 觀 念 但 對 一 位 懷 孕 的 氣 喘 病 人 來 說, 當 氣 喘 未 獲 得 良 好 的 控 制 時, 對 胎 兒 的 危 害 比 控 制 遭 受 氣 喘 藥 物 的 副 作 用 還 要 大 因 此 NAEPP 對 於 懷 孕 婦 女 治 療 的 目 標 訂 為 : 減 少 日 間 或 夜 間 的 慢 性 症 狀 減 少 急 性 發 作 不 影 響 日 常 活 動 維 持 正 常 ( 或 接 近 正 常 的 ) 肺 功 能 狀 態 減 少 LABA 使 用 次 數 與 頻 率 7

減 少 藥 物 造 成 的 不 良 反 應 Cromolyn, theophylline, leukotriene receptor antagonists 這 些 藥 物 都 只 是 替 代 用 要 如 何 達 到 最 好 的 治 療 及 控 制? NAEPP 認 為 應 該 由 以 下 幾 點 來 著 手 : 一 評 估 及 監 測 氣 喘 狀 況 病 人 本 身 應 常 使 用 尖 峰 呼 氣 流 速 計 監 測 自 己 的 肺 功 能 對 於 懷 孕 32 週 以 上 且 氣 喘 控 制 不 佳 或 是 中 重 度 氣 喘 病 人, 最 好 能 定 期 做 超 音 波 檢 查, 監 測 胎 兒 的 狀 況 急 性 發 作 後 的 病 人, 最 好 能 做 超 音 波 檢 查, 監 測 胎 兒 狀 況 二 控 制 影 響 氣 喘 發 作 的 因 素 減 少 過 敏 物 質 和 刺 激 物 質 的 接 觸, 降 低 氣 喘 發 作 的 機 會 三 病 人 教 育 氣 喘 治 療 不 僅 需 要 靠 醫 療 人 員 的 照 顧, 病 人 自 身 的 認 知 也 是 非 常 重 要 尖 峰 呼 氣 流 速 計 吸 入 劑 的 正 確 使 用, 是 病 情 監 測 與 控 制 的 關 鍵 四 階 段 式 的 藥 物 治 療 方 式 依 病 人 症 狀 發 作 頻 率 以 及 尖 峰 呼 氣 流 速 (PEF) 之 每 日 變 異 度 的 分 級 ( 表 一 ), 投 予 適 當 的 藥 物 及 劑 量 藥 Cromolyn 雖 然 非 常 安 全, 但 效 果 比 吸 入 型 類 固 醇 差 FDA 認 可 在 懷 孕 期 間 使 用 leukotriene receptor antagonists 但 臨 床 數 據 有 限, 若 病 人 未 懷 孕 之 前 使 用 此 類 藥 物, 並 受 到 良 好 的 控 制, 在 妊 娠 期 間 仍 不 建 議 作 為 首 選 症 狀 控 制 藥 物 Theophylline 為 一 便 宜 又 有 效 的 藥 物, 但 劑 量 藥 物 交 互 作 用 以 及 對 胎 兒 的 毒 性 爭 議 較 大 因 此 若 必 須 使 用 時, 基 於 安 全 考 量 要 注 意 血 中 的 藥 物 濃 度 須 控 制 在 5-12 μg/ml 第 三 階 段 : 中 度 持 續 性 氣 喘 可 以 使 用 低 劑 量 吸 入 型 類 固 醇 再 加 上 一 種 LABA 或 是 單 獨 使 用 中 等 劑 量 的 吸 入 型 類 固 醇, 亦 或 是 中 等 劑 量 的 吸 入 型 類 固 醇 加 上 LABA 此 二 類 藥 物 併 用 於 懷 孕 婦 女 的 效 果 及 安 全 性, 雖 然 臨 床 的 研 究 並 不 多 但 合 併 使 用 於 一 般 婦 女 發 現 可 減 少 吸 入 型 類 固 醇 的 劑 量, 亦 能 將 氣 喘 控 制 到 良 好 常 用 的 LABA 有 salmeterol 及 formoterol, 但 使 用 於 孕 婦 的 資 料 有 限 其 中 salmeterol, 在 美 國 被 核 准 使 用 的 時 間 較 長, 若 必 須 選 擇, 可 選 此 藥 在 各 種 疾 病 嚴 重 程 度 該 如 何 選 擇 呢? 第 四 階 段 : 重 度 持 續 性 氣 喘 階 梯 式 藥 物 治 療 若 病 人 已 使 用 第 三 階 段 治 療 藥 品, 但 第 一 階 段 : 輕 度 間 歇 性 氣 喘 此 階 段 並 不 需 使 用 控 制 型 藥 物 只 要 隨 身 準 備 速 效 症 狀 緩 解 藥 物 SABA 即 可 Albuterol 為 首 選, 因 其 對 胎 兒 以 及 哺 乳 仍 常 常 發 作 應 先 檢 查 病 人 使 用 藥 物 的 技 巧 及 對 治 療 的 遵 從 性 排 除 上 述 因 素 後, 再 將 吸 入 型 類 固 醇 的 劑 量 調 成 高 劑 量 若 成 效 不 彰, 才 再 加 入 口 服 類 固 醇 婦 女 是 安 全 無 慮 第 二 階 段 : 輕 度 持 續 性 氣 喘 氣 喘 病 人 需 要 建 立 長 期 的 藥 物 治 療 方 在 這 個 階 段 時, 必 須 每 天 使 用 長 效 控 制 藥 物 最 好 的 選 擇 是 低 劑 量 的 吸 入 型 類 固 醇 budesonide( 表 三 ), 它 比 其 他 的 吸 入 型 類 固 醇 有 更 多 臨 床 研 究, 顯 示 對 胎 兒 或 母 體 都 是 安 全 的 其 他 種 類 的 吸 入 型 類 固 醇, 沒 有 報 告 顯 示 在 懷 孕 期 間 不 安 全 因 此, 若 在 懷 孕 前 已 使 用 非 budesonide 之 吸 入 型 類 固 醇 案 及 分 階 處 置 計 畫 氣 喘 的 防 制 與 治 療 過 程 中, 每 一 個 環 結 都 是 非 常 重 要 值 得 注 意 病 人 教 育 在 整 個 計 畫 裡 是 最 重 要 的 一 部 分 在 懷 孕 期 間 的 病 人, 對 於 氣 喘 的 監 測 與 控 制 需 要 格 外 謹 慎 不 能 因 為 害 怕 副 作 用 而 不 使 用 藥 品, 因 為 這 樣 反 而 會 對 母 親 或 胎 兒 造 成 更 大 的 危 險 且 控 制 良 好, 則 建 議 繼 續 使 用 原 控 制 藥 物 8

參 考 資 料 1. Gluck JC, Gluck PA. Asthma controller therapy during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2005; 192: 369-80. 2. Rosa F. Databases in the assessment of the 6. NAEPP Expert Panel Report Managing asthma during pregnancy : recommendations for pharmacologic treatment 2004 update. J Allergy Clin Immunol 2005; 115: 34-46. 7. Dombrowski MP, Schatz M, Wise R et al. effect of drugs during pregnancy. J Randomized trial of inhaled Allergy Clin Immunol 1999; 103: S360-1. beclmethasone dipropionate versus 3. Hansen WF, Yankowitz J. Pharmacologic therapy for medical disorders during pregnancy. Clin Obstet Gynecol 2002; 45(1): 136-52. theophylline for moder- ate asthma during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2004; 190(3): 737-44. 8. Kallen B, Rydhstroem H, Aberg A. Cong- 4. Schatz M, Zeigler RS, Harden KM et al. The safety of inhaled β agonist bronchodilators during pregnancy. J Allergy Clin enital malformations after the use of inhaled budesonide in early pregnancy. Obstet Gynecol 1999; 93: 392-5. Immunol 1997; 100: 301-6. 5. Graves CR. Acute pulmonary complications during pregnancy. Clin Obstet Gynecol 2002; 45(2): 369-76. 表 一 治 療 前 氣 喘 之 嚴 重 度 分 類 嚴 重 程 度 症 狀 發 作 頻 率 FEV 1 或 PEF 日 間 夜 間 % 預 估 值 % 變 異 度 輕 度 間 歇 性 <1 次 / 週 2 次 / 月 80 < 20 輕 度 持 續 性 1 次 / 週 <1 次 / 天 >2 次 / 月 80 20-30 中 度 持 續 性 1 次 / 天 1 次 / 週 60-80 > 30 重 度 持 續 性 連 續 常 常 60 > 30 表 二 氣 喘 的 控 制 型 藥 物 及 急 性 發 作 緩 解 型 藥 物 控 制 型 藥 物 吸 入 型 類 固 醇 口 服 類 固 醇 Cromones 緩 釋 型 茶 鹼 長 效 吸 入 型 乙 二 型 交 感 神 經 興 奮 劑 長 效 口 服 乙 二 型 交 感 神 經 興 奮 劑 白 三 烯 受 體 拮 抗 劑 急 性 發 作 緩 解 型 藥 物 速 效 吸 入 型 乙 二 型 交 感 神 經 興 奮 劑 口 服 類 固 醇 抗 乙 醯 膽 鹼 茶 鹼 短 效 口 服 乙 二 型 交 感 神 經 興 奮 劑 9

表 三 吸 入 型 類 固 醇, 成 人 每 日 劑 量 一 覽 表 藥 品 低 劑 量 (μg) 中 劑 量 (μg) 高 劑 量 (μg) Beclomethasone-CFC 200-500 500-1000 >1000 Beclomethasone-HFA 100-250 250 500 > 500 Budesonide-DPI* 200-600 600 1000 > 1000 Budesonide-Neb inha- lation suspension (1mg/UDV) 500-1000 1000-2000 > 2000 Flunisolide 500-1000 1000-2000 > 2000 Fluticasone 100-250 250 500 > 500 Mometasone furoate 200-400 400 800 > 800 Triamcinolone acetonide 400-1000 1000-2000 >2000 * Budesonide-MDI Duasma Inhaler : 200μg /puff ; Symbicort : 160μg /puff Fluticasone Seretide Evohaler : 125μg /puff; 50μg /puff 表 四 氣 喘 控 制 藥 物 FDA 孕 婦 分 級 FDA 孕 婦 用 藥 分 級 氣 喘 控 制 藥 物 孕 婦 分 級 B 吸 入 型 類 固 醇 肥 胖 細 胞 穩 定 劑 白 三 烯 酸 受 體 拮 抗 劑 budesonide cromolyn montelukast;zafirlukast 孕 婦 分 級 C 吸 入 型 類 固 醇 茶 鹼 長 效 乙 二 型 交 感 神 經 興 奮 劑 beclomethasone;flunisolide;fluticasone;triamcinolone theophylline formoterol;salmeterol 10

表 五 懷 孕 及 哺 乳 期 間 治 療 氣 喘 藥 物 使 用 的 階 梯 式 治 療 方 式 急 性 發 作 快 速 緩 解 治 療 第 一 階 輕 度 間 歇 性 第 二 階 輕 度 持 續 性 建 議 治 療 藥 物 替 代 治 療 藥 物 速 效 支 氣 管 擴 張 劑 : 需 要 時 使 用 2-4 下 速 效 吸 入 型 乙 二 型 交 感 神 經 興 奮 劑 投 予 頻 率, 視 發 作 嚴 重 程 度 : 剛 發 作 一 小 時 內 每 20 分 鐘 投 予 一 次, 或 使 用 氣 霧 吸 入 劑 * 當 間 歇 性 氣 喘 的 病 人, 速 效 吸 入 型 乙 二 型 交 感 神 經 興 奮 劑 每 週 使 用 超 過 2 次, 必 須 重 新 評 估 病 人 氣 喘 嚴 重 程 度 及 擬 定 治 療 計 畫 不 需 使 用 控 制 藥 物 平 時 無 症 狀 且 肺 功 能 正 常, 若 遇 急 性 嚴 重 發 作, 需 要 投 予 一 個 療 程 ( 約 5-7 天 ) 口 服 類 固 醇 低 劑 量 吸 入 型 類 固 醇 Cromolyn 或 白 三 烯 受 體 拮 抗 劑 或 緩 釋 型 茶 鹼 ( 血 中 濃 度 維 持 在 5-12μg/mL) 低 劑 量 吸 入 型 類 固 醇 及 低 劑 量 吸 入 型 類 固 醇 及 長 效 吸 入 型 乙 二 型 交 感 神 經 興 奮 劑 緩 釋 型 茶 鹼 或 白 三 烯 受 體 拮 抗 劑 第 三 階 中 度 持 續 性 第 四 階 重 度 持 續 性 或 中 劑 量 吸 入 型 類 固 醇 若 病 人 具 反 覆 性 嚴 重 惡 化 中 劑 量 吸 入 型 類 固 醇 及 長 效 吸 入 型 乙 二 型 交 感 神 經 興 奮 劑 高 劑 量 吸 入 型 類 固 醇 及 長 效 吸 入 型 乙 二 型 交 感 神 經 興 奮 劑 需 要 時 可 再 加 上 口 服 類 固 醇 * 一 般 投 予 劑 量 2 mg/kg/day, 最 大 劑 量 60 mg/day * 口 服 類 固 醇 待 病 情 穩 定 後 慢 慢 減 量, 同 時 以 高 劑 量 吸 入 型 類 固 醇 持 續 治 療 病 情 需 要 時 改 以 中 劑 量 吸 入 型 類 固 醇 及 緩 釋 型 茶 鹼 或 白 三 烯 受 體 拮 抗 劑 高 劑 量 吸 入 型 類 固 醇 加 緩 釋 劑 型 的 茶 鹼 ( 血 中 濃 度 維 持 在 5-12μg/mL) 11

標 靶 治 療 應 用 於 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌 化 療 組 謝 一 寧 藥 師 近 年 來 在 臺 灣 地 區 由 於 飲 食 習 慣 的 改 變, 精 緻 食 物 的 大 量 攝 取, 使 得 大 腸 直 腸 癌 發 生 率 有 逐 漸 上 升 的 趨 勢, 根 據 衛 生 署 統 計, 民 國 九 十 四 年 臺 灣 地 區 大 腸 直 腸 癌 已 高 居 國 人 十 大 癌 症 死 因 第 三 位, 僅 次 於 肝 癌 及 肺 癌 美 國 聯 合 癌 症 委 員 會 (American Joint Committee on Cancer,AJCC) 及 國 際 聯 合 癌 症 委 員 會 (Internation Union Against Cancer,UICC) 依 據 TNM(T: 代 表 原 發 性 腫 瘤 N: 代 表 局 部 淋 巴 結 M: 代 表 遠 端 轉 移 ) 系 統 的 定 義, 將 大 腸 直 腸 癌 分 為 0 期 至 四 期 0 期 就 是 所 謂 的 原 位 癌 (T is N 0 M 0 ) 第 一 期 為 癌 細 胞 已 穿 過 腸 道 內 側 黏 膜 層, 進 入 黏 膜 肌 層 及 黏 膜 下 組 織 (T 1-2 N 0 M 0 ) 第 二 期 為 癌 細 胞 已 穿 過 大 腸 直 腸 壁, 侵 入 附 近 組 織, 但 未 蔓 延 至 附 近 淋 巴 結 (T 3-4 N 0 M 0 ) 第 三 期 為 癌 細 胞 已 延 及 附 近 淋 巴 結, 但 未 波 及 身 體 其 他 組 織 (T is-4 N 1-2 M 0 ) 第 四 期 為 癌 症 已 轉 移 至 遠 端 器 官 (T is-4 N 0-2 M 1 ) 早 期 大 腸 直 腸 癌 的 治 療 以 手 術 切 除 為 主, 化 療 的 角 色 為 手 術 後 的 輔 助 性 治 療 及 無 法 進 行 手 術 切 除 的 緩 解 性 治 療 輔 助 性 化 療 用 於 病 理 報 告 為 IIIA 期 以 上 的 病 患, 而 IIB 期 之 病 患, 則 需 視 腫 瘤 型 態 分 化 狀 況 及 病 人 本 身 的 情 形 由 醫 師 決 定 是 否 需 接 受 化 療 一 般 在 大 腸 直 腸 癌 的 化 療 中, 輔 助 性 的 化 療 以 5-FU 和 leucovorin 為 主, 治 療 至 少 6 個 月 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌 的 化 療 第 一 線 用 藥 為 以 5-FU 和 leucovorin 為 主, 並 視 病 人 情 況 配 合 oxaliplatin 或 irinotecan 等 藥 物 的 複 合 式 化 療 最 近, 美 國 食 品 及 藥 物 管 理 局 快 速 宣 布 通 過 兩 種 使 用 於 大 腸 直 腸 癌 的 標 靶 治 療 (targeted therapies) 新 藥, 分 別 是 cetuximab (Erbitux,C-225) 和 bevacizumab (Avastin ) 做 為 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌 的 救 援 性 藥 物 這 兩 個 藥 物 都 沒 有 過 去 化 療 對 於 好 壞 細 胞 通 殺 的 壞 處, 因 此 副 作 用 也 可 減 到 最 低, 同 時 還 可 以 延 長 生 存 期 (>20 個 月 ) ( 表 一 ) 以 下 便 針 對 此 二 種 藥 品 作 介 紹 : Cetuximab (Erbitux,C-225) 是 一 個 基 因 重 組 的 單 株 抗 體, 作 用 於 上 皮 生 長 因 子 的 接 受 器 (epidermal growth factor receptor, EGFR) EGFR 是 位 於 細 胞 膜 表 面 的 一 種 醣 蛋 白 質, 可 將 細 胞 外 負 責 細 胞 生 長 分 泌 繁 殖 以 及 凋 亡 的 訊 號 傳 遞 到 細 胞 內 ; 這 些 受 體 普 遍 存 在 於 正 常 細 胞, 但 在 某 些 特 定 腫 瘤 細 胞 上 會 有 過 度 的 表 現 像 這 樣 的 過 度 表 現 和 大 腸 直 腸 癌 的 預 後 不 良 有 關, 研 究 顯 示 76% 的 大 腸 癌 的 表 皮 細 胞 生 長 因 子 受 體 呈 陽 性 反 應, 由 於 大 腸 直 腸 癌 會 製 造 上 皮 生 長 因 子 EGFR 以 刺 激 癌 細 胞 生 長, 因 此 使 用 cetuximab 可 抑 制 大 腸 癌 細 胞 的 生 長, 並 增 強 大 腸 癌 對 化 學 治 療 藥 物 的 敏 感 性 前 臨 床 的 研 究 顯 示,cetuximab 和 化 療 藥 劑 間 有 協 同 作 用, 這 種 協 同 作 用 同 樣 地 也 發 生 在 對 irinotecan 有 抗 藥 性 的 腫 瘤 細 胞 上 依 據 Saltz 等 人 之 研 究, 給 予 cetuximab 合 併 irinotecan 於 121 個 對 irinotecan 無 效 的 大 腸 直 腸 癌 病 人 上,19% 病 人 X 光 檢 查 時 發 現 腫 瘤 縮 小, 而 另 外 60 個 類 似 病 人 用 cetuximab 單 獨 治 療, 結 果 只 有 10% 病 人 有 明 顯 反 應, 顯 示 兩 藥 併 用 具 有 協 同 作 用 12

另 外 由 Cunningham 等 人 的 研 究 有 相 同 的 結 果 ( 表 二 ), 即 合 併 療 法 可 使 平 均 腫 瘤 惡 化 時 間 由 1.5 個 月 延 長 為 4.1 個 月, 生 存 期 由 6.9 個 月 延 長 為 8.6 個 月 綜 合 以 上 研 究 結 果, 顯 示 將 cetuximab 與 irinotecan 合 併 使 用, 對 於 irinotecan 治 療 無 效 的 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌 會 比 單 獨 使 用 cetuximab 更 為 有 效 本 品 被 美 國 食 品 及 藥 物 管 理 局 核 准 單 獨 使 用 或 併 用 irinotecan 於 EGRF 過 度 表 現 的 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌, 以 及 對 irinotecan 產 生 抗 藥 性 或 無 法 耐 受 之 病 人 給 藥 初 劑 量 為 400mg/m 2 靜 脈 輸 注 120 分 鐘, 維 持 劑 量 為 250mg/m 2, 每 週 一 次, 如 果 病 人 第 一 次 注 射 的 耐 受 性 不 錯, 靜 脈 注 射 時 間 可 改 為 60 分 鐘 ; 注 射 速 率 不 可 超 過 5ml/min, 完 畢 後 1 小 時 內, 還 需 每 隔 15 分 鐘 觀 察 是 否 出 現 嚴 重 之 輸 注 反 應, 如 支 氣 管 痙 攣 哮 喘 沙 啞 蕁 麻 疹 低 血 壓 發 燒 畏 寒 或 呼 吸 困 難 對 於 曾 發 生 這 些 反 應 的 病 人 應 停 止 給 藥 降 低 給 藥 速 率 或 給 予 抗 組 織 胺 劑 如 diphenhydramine 50mg 預 防 之 ; 一 般 過 敏 性 輸 注 反 應 發 生 率 為 3%, 致 死 率 低 於 1/1000, 適 當 的 藥 物 治 療 包 括 epinephrine corticosteroids antihistamines bronchodilators 和 氧 氣 治 療 期 間 除 了 須 注 意 是 否 有 嚴 重 的 輸 注 反 應 外, 還 須 注 意 是 否 有 肺 部 毒 性 間 質 性 肺 疾 病 (ILD) 之 發 生 率 為 0.5%, 會 引 起 肺 部 的 發 炎 結 痂 及 纖 維 化, 這 些 症 狀 通 常 發 生 在 治 療 的 第 4 到 11 次 的 劑 量 之 間, 當 肺 部 症 狀 急 性 發 作 或 惡 化 時 應 先 停 藥 並 確 立 診 斷, 若 ILD 被 確 定, 則 應 中 止 治 療 及 作 適 當 的 處 置 皮 膚 毒 性 包 括 類 似 青 春 痘 之 紅 疹 皮 膚 乾 燥 龜 裂 發 炎 反 應 感 染 後 遺 症 ( 如 瞼 緣 炎 唇 炎 蜂 窩 組 織 炎 及 囊 腫 ) 和 日 曬 後 皮 疹 因 此 應 注 意 防 曬, 發 生 時 間 通 常 在 治 療 後 1-3 週, 治 療 期 間 應 監 測 皮 膚 之 症 狀 若 發 生 嚴 重 的 皮 膚 毒 性 則 應 調 整 劑 量, 並 考 慮 使 用 局 部 或 口 服 的 抗 生 素 來 治 療, 但 局 部 的 類 固 醇 使 用 則 不 被 建 議 Bevacizumab (Avastin ) 為 一 血 管 抑 制 的 單 株 抗 體, 醫 學 研 究 已 證 實 血 管 新 生 與 腫 瘤 的 成 長 有 密 切 關 係, 主 因 在 於 腫 瘤 所 需 的 養 分 與 氧 氣 必 須 有 血 管 供 應, 進 而 透 過 血 液 運 送 以 達 到 腫 瘤 快 速 生 長 以 及 轉 移 因 此 若 能 有 效 抑 制 癌 細 胞 的 血 管 新 生, 應 可 壓 制 癌 細 胞 的 生 長, 並 減 少 轉 移 的 現 象 目 前 已 經 了 解 血 管 內 皮 細 胞 生 長 因 子 (vascular endothelial growth factor,vegf) 為 癌 細 胞 的 血 管 新 生 最 主 要 的 調 控 因 子, 而 bevacizumab 為 VEGF 之 阻 斷 劑 Hurwitz 等 人 的 研 究 顯 示, 將 bevacizumab 合 併 IFL( irinotecan, fluorouracil 及 leucovorin ) 治 療, 明 顯 增 加 療 效, 同 時 延 長 存 活 期 達 4.7 個 月 而 Kabbinavar 等 人 的 研 究 顯 示 對 於 無 法 耐 受 irinotecan 的 病 人 給 bevacizumab, fluorouracil 及 leucovorin 可 提 高 療 效 ( 表 二 ) 因 此 美 國 食 品 及 藥 物 管 理 局 核 准 本 品 合 併 以 fluorouracil 為 主 之 化 學 療 法, 可 以 作 為 轉 移 性 大 腸 或 直 腸 癌 患 者 的 第 一 線 治 療 Bevacizumab 的 建 議 劑 量 為 每 14 天 以 靜 脈 輸 注 的 方 式 給 予 5mg/kg 此 品 不 可 以 靜 脈 推 注 或 快 速 輸 注 的 方 式 給 藥, 最 初 輸 注 時 間 應 90 分 鐘 以 上, 若 病 人 的 耐 受 性 不 錯, 第 二 次 可 改 為 60 分 鐘, 隨 後 維 持 30 分 鐘 ; 靜 脈 輸 注 當 中 及 輸 注 後 需 觀 察 是 否 出 現 嚴 重 輸 注 反 應 其 起 始 劑 量 應 於 化 學 治 療 後 投 予, 之 後 的 維 持 劑 量 於 化 學 治 療 前 後 皆 可 治 療 期 間 須 注 意 若 有 胃 腸 穿 孔 嚴 重 出 血 (3-4 級 出 血 ) 腎 病 變 ( 如 4 級 尿 蛋 白 ) 高 血 壓 危 象 嚴 重 的 動 脈 血 管 栓 塞 及 咳 血 等 應 13

立 即 終 止 治 療 ; 開 刀 患 者 應 於 重 大 手 術 後 至 少 28 天 或 手 術 傷 口 完 全 癒 合 後 再 開 始 進 行 治 療 ; 對 於 有 心 血 管 疾 病 的 病 人 使 用 bevacizumab 的 安 全 性 尚 未 確 立 於 2005 年 1 月 Genentech 公 司 發 布 最 新 警 訊, 公 告 指 出 併 用 bevacizumab 與 化 療 會 提 高 動 脈 血 栓 栓 塞 的 風 險, 包 括 腦 血 管 栓 塞 暫 時 性 腦 缺 血 心 肌 梗 塞 心 絞 痛 以 及 一 些 其 他 動 脈 栓 塞 事 件 等, 且 有 些 事 件 因 此 致 命 故 曾 發 生 過 動 脈 血 栓 栓 塞 且 年 齡 超 過 65 歲 的 患 者 使 用 期 間 應 小 心 謹 慎 若 有 發 生 動 脈 血 栓 栓 塞 事 件 的 患 者 應 終 止 治 療 使 用 期 間 需 監 測 凝 血 因 子 血 紅 素 以 預 防 出 血 ; 對 於 蛋 白 尿 >100mg/dl 的 病 人 需 再 蒐 集 24 小 時 的 尿 液, 分 析 疾 病 嚴 重 度 ; 每 2-3 星 期 需 監 測 血 壓, 若 已 發 生 高 血 壓, 則 應 更 密 集 監 測, 若 因 而 停 藥, 仍 需 定 期 監 測 血 壓 之 變 化 ; 注 射 後 需 觀 察 是 否 出 現 嚴 重 的 輸 注 反 應, 使 用 期 間 需 紀 錄 是 否 有 血 栓 性 的 栓 塞 ( 如 胸 或 腳 部 疼 痛 呼 吸 困 難 視 力 改 變 嚴 重 頭 痛 ) 或 出 血 現 象 ( 如 鼻 出 血 ) 依 據 95 年 2 月 13 日 之 外 電 報 導, Avastin 作 為 手 術 後 直 腸 癌 預 防 復 發 之 臨 床 試 驗, 因 受 試 者 有 14 位 死 亡 案 例 ( 其 中 對 照 組 有 4 位 ), 故 而 美 國 食 品 及 藥 物 管 理 局 已 經 宣 布 該 臨 床 試 驗 暫 時 停 止 收 新 案 因 此 用 於 預 防 的 安 全 性 還 在 審 慎 評 估 中 結 論 標 靶 治 療 無 疑 的 提 供 了 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌 病 人 多 一 類 之 藥 物 選 擇, 且 因 其 直 接 作 用 於 癌 細 胞, 所 以 少 了 傳 統 全 身 性 化 學 治 療 對 正 常 細 胞 之 傷 害 然 而 因 為 獨 特 之 作 用 機 轉, 也 衍 生 了 新 的 副 作 用 如 血 管 栓 塞 等 因 該 類 藥 物 仍 屬 監 視 中 之 新 藥, 所 以 使 用 時 更 須 小 心 監 測 藥 物 不 良 反 應, 適 時 調 整 用 藥 參 考 資 料 1. Meyerhardt JA, Mayer RJ. Systemic Therapy for Colorectal Cancer. N Engl J Med 2005; 352: 476-87. 2. Product Information: Erbitux, cetuximab. Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ, 2004. 3. Product Information: Avastin, bevacizumab. Genentech, San Francisco, CA, 2005. 4. Med Watch-2005 Safety Information Alerts for Avastin (http://www.fda.gov/medwatch/safety/ 2005/safety0.5htm) 5. DrugDex under the title of cetuximab Micromedex Inc. 2006, Vol 127. 6. DrugDex under the title of bevacizumab Micromedex Inc. 2006, Vol 127. 7. Grothey A, Sargent D, Goldberg RM, Schmoll HJ. Survival of patients with advanced colorectal cancer improves with the availability of fluorouracil-leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin in the course of treatment. J Clin Oncol 2004; 22:1209-14. 致 謝 本 藥 訊 之 內 容 承 蒙 國 泰 醫 學 中 心 陳 堃 宏 徐 志 育 及 宋 詠 娟 醫 師 惠 賜 意 見, 特 申 謝 忱 14

表 一 各 種 治 療 對 生 存 期 之 延 長 參 考 資 料 治 療 方 式 生 存 期 Scheithauer et al 未 給 予 化 療 6 個 月 Cochrane Database 只 給 予 Fluoropyrimidine 10-12 個 月 Saltz et al and de Gramont et al Goldberg et al Fluoropyrimidine 合 併 irinotecan Fluoropyrimidine 合 併 oxaliplatin Fluoropyimidine,irinotecan 及 oxaliplatin 合 併 或 依 序 治 療 14-16 個 月 大 於 20 個 月 Hurwitz et al 細 胞 毒 性 藥 物 合 併 標 靶 治 療 大 於 20 個 月 adapted from J Clin Oncol 2004; 22: 1209-14. 表 二 轉 移 性 大 腸 直 腸 癌 標 靶 治 療 之 試 驗 各 研 究 之 治 療 方 式 研 究 型 態 病 人 數 有 效 率 (%) Cetuximab Saltz et al Cetuximab 及 irinotecan 第 二 期 Saltz et al 第 二 期 Cetuximab Cunningham et al Cetuximab ( 註 2) Cetuximab 及 irinotecan Bevacizumab Kabbinavar et al Fluorouracil 及 leucovorin Fluorouracil leucovorin 及 bevacizumab Kabbinavar et al Fluorouracil 及 leucovorin Fluorouracil leucovorin 及 bevacizumab Hurwitz et al IFL( 註 1) IFL 及 bevacizumab 隨 機 第 二 期 111 218 隨 機 第 二 期 第 三 期 第 三 期 平 均 腫 瘤 惡 化 時 間 ( 月 ) 平 均 生 存 期 ( 月 ) 121 19 無 數 據 無 數 據 57 11 1.4 6.4 36 68 105 104 412 403 11 23 17 32 15 26 (P=0.06) 35 45 (P=0.004) 1.5 4.1 5.2 7.4 5.5 9.2 (P<0.001) 6.2 10.6 (P<0.001) 6.9 8.6 13.8 16.1 及 21.5( 註 3) 12.9 16.6 (P<0.06) 15.6 20.3 (P<0.001) adapted from N Engl J Med 2005; 352: 476-87. 註 1:IFL 為 irinotecan fluorouracil 及 leucovorin 註 2: 當 病 人 單 獨 使 用 cetuximab, 若 病 情 惡 化 時 可 改 以 cetuximab 合 併 irinotecan. 治 療, 共 有 54 個 病 人 採 合 併 療 法, 其 中 有 3.6% 病 人 獲 部 分 反 應,35.7% 病 人 病 情 趨 於 穩 定 註 3: 在 這 個 試 驗 中, 共 有 二 組 病 人 : 一 組 給 予 bevacizumab 10mg/kg, 平 均 生 存 期 為 16.1 個 月 ; 而 另 一 組 劑 量 為 5mg/kg, 平 均 生 存 期 為 21.5 個 月 15

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