心 肌 保 护 的 有 关 进 展 第 三 军 医 大 学 新 桥 医 院 麻 醉 科 ( 重 庆 400037) 杨 天 德
引 言 心 肌 缺 血 再 灌 注 损 伤 的 病 理 生 理 机 制 包 括 自 由 基 损 伤 钙 超 载 能 量 代 谢 细 胞 因 子 细 胞 凋 亡 等 广 义 的 心 肌 保 护 指 所 有 疾 病 或 病 理 过 程 的 心 肌 保 护, 而 狭 义 的 心 肌 保 护 常 指 体 外 循 环 心 内 直 视 术 中 的 心 肌 保 护 有 关 心 肌 保 护 的 研 究 文 章 浩 如 烟 海, 谈 进 展 的 话 题 也 是 多 如 牛 毛 今 天 尽 就 心 肌 缺 血 再 灌 注 损 伤 的 机 制 中 相 关 基 因 的 变 化 内 源 性 保 护 机 制 的 激 活 和 现 行 临 床 应 用 技 术 等 问 题 与 各 位 共 同 学 习
1 心 肌 缺 血 再 灌 注 相 关 基 因 的 研 究 凋 亡 相 关 基 因 (relation apoptosis gene) 抗 调 亡 基 因 抗 调 亡 的 基 因 包 括 Bcl-2, Bcl-x,lBcl-w, Mcl- 1 等 在 心 肌 缺 血 再 灌 注 中 明 显 上 调, 减 少 了 凋 亡 细 胞 的 数 目 有 研 究 发 现, 一 种 早 立 基 因 (early growth response gene-1,egr-1) 在 心 肌 缺 血 早 期 表 达 上 调, 可 减 轻 心 肌 缺 血 再 灌 注 后 组 织 和 细 胞 的 损 伤 程 度, 减 少 心 肌 梗 死 的 面 积, Egr-1 可 能 发 挥 了 抗 细 胞 调 亡 作 用
促 调 亡 基 因 : 研 究 表 明, 促 调 亡 基 因 Caspase P53 和 Bcl-2 三 者 之 间 形 成 一 种 网 络 调 控 构 象, 调 控 细 胞 凋 亡, 影 响 心 肌 结 构 三 者 之 间 的 动 态 演 变, 为 临 床 上 防 治 心 肌 梗 死 提 供 了 一 个 时 间 表 有 研 究 发 现, 在 鼠 心 肌 缺 血 模 型 中 Caspase-1 表 达 上 调, 并 且 当 Caspase-1 缺 乏 心 肌 缺 血 再 灌 注 的 细 胞 凋 亡 减 少, Caspase-1 主 要 通 过 Caspase-3 和 Caspase-9 的 激 活 而 发 挥 诱 导 作 用
肿 瘤 坏 死 因 子 -α(tumour necrosis factorα,tnf-α) 也 是 一 种 促 凋 亡 因 子, 它 是 心 肌 缺 血 过 程 中 持 续 表 达 的 一 种 重 要 参 与 免 疫 应 答 的 病 理 因 素, 心 肌 缺 血 时 过 氧 化 物 酶 体 增 殖 激 活 受 体 (PPAR) 被 激 活, 并 通 过 核 转 录 因 子 -κb 信 号 通 路 表 达.
此 外, 凋 亡 促 进 基 因 Fas Bax Bak 在 心 肌 缺 血 再 灌 注 损 伤 缺 血 预 适 应 心 肌 细 胞 中 的 表 达 也 有 明 显 的 上 调 趋 势, 引 起 缺 血 再 灌 注 心 肌 细 胞 的 损 伤 C-fos 和 C-myc 基 因 作 为 刺 激 细 胞 内 第 二 信 使 与 靶 基 因 表 达 之 间 的 信 息 传 递 中 介 物 第 三 信 使, 起 着 双 向 调 控 的 作 用
转 录 相 关 因 子 (relation transcription factor) 转 录 因 子 是 心 肌 细 胞 缺 血 早 期 表 达 的 一 种 因 子, 能 够 促 进 体 内 许 多 基 因 的 转 录 作 为 应 答 的 全 局 性 调 控 因 子, 目 前 研 究 发 现 核 转 录 因 子 (nuclear factor -kappab,nf-κb) 它 的 快 速 活 化 是 心 肌 缺 血 再 灌 注 早 期 众 多 细 胞 因 子 表 达 的 始 动 因 素 转 录 激 活 因 子 (activation transcription factor,atf) 其 作 用 机 制 可 能 影 响 内 质 网 的 完 整 性, 而 内 质 网 是 许 多 蛋 白 质 合 成 和 折 叠 的 场 所 因 此 心 肌 缺 血 可 能 引 起 非 折 叠 蛋 白 反 应 (UPR),UPR 诱 导 ATF 抵 抗 心 肌 缺 血 再 灌 注 的 损 伤, 对 心 肌 缺 血 再 灌 注 损 伤 的 细 胞 起 保 护 作 用
抗 氧 化 酶 (antioxidant enzyme) 活 性 氧 是 导 致 缺 血 再 灌 注 损 伤 的 重 要 机 制 之 一, 而 抗 氧 化 酶 可 清 除 机 体 内 的 活 性 氧, 其 中 重 要 的 抗 氧 化 酶 从 而 发 挥 保 护 作 用 现 研 究 主 要 有 超 氧 化 物 歧 化 酶 ( SOD ) 一 氧 化 氮 合 酶 ( nitric oxide synthase,nos) 环 氧 合 酶 -2( cyclooxygenase-2, COX-2) 和 髓 过 氧 化 物 酶 (myeloperxidase,mpo) 在 缺 血 再 灌 注 损 伤 组 织 中 的 含 量 均 增 加, 因 此 抗 氧 化 酶 活 性 的 测 定 可 以 定 量 反 映 心 肌 缺 血 再 灌 注 损 伤 的 程 度
生 长 因 子 (growth factor) 长 时 间 的 缺 血 可 引 起 心 肌 代 偿 性 肥 大, 这 与 一 些 生 长 因 子 的 表 达 增 加 有 关 短 时 间 的 缺 血 再 灌 注 虽 不 至 于 引 起 心 肌 肥 大, 但 也 可 导 致 许 多 生 长 因 子 的 表 达 增 加, 这 些 生 长 因 子 的 表 达 增 加 大 多 具 有 适 应 代 偿 意 义 其 中, 胰 岛 素 样 生 长 因 子 -1( intraepithelial growth factor, IGF-1) 可 提 高 抗 凋 亡 蛋 白 Bcl-2, Bcl-xl 水 平, 而 降 低 促 凋 亡 蛋 白 Bax 水 平, 从 而 发 挥 抗 凋 亡 作 用
血 管 内 皮 生 长 因 子 (vascular endothelial growthfactor,vegf) 和 缺 氧 诱 导 因 子 -1(hypoxia inducement factor,hif-1) 的 表 达 有 助 于 缺 血 心 肌 组 织 中 微 血 管 的 新 生 及 侧 支 循 环 的 建 立, 在 心 肌 缺 血 时 表 达 增 加, 能 减 轻 心 肌 缺 血 再 灌 注 损 伤 ; 酸 性 成 纤 维 细 胞 生 长 因 子 ( acidity fibroblast growth factor, afgf) 基 因 的 表 达 能 明 显 促 进 心 功 能 改 善, 减 轻 心 肌 缺 血 损 伤 实 验 证 实,Ad. afgf 转 染 慢 性 缺 血 心 肌 后 能 明 显 促 进 心 功 能 改 善 ;
心 血 管 活 性 物 质 (heart vasoactive substabces) 心 脏 冠 状 动 脉 内 皮 细 胞 和 心 内 膜 内 皮 细 胞 均 能 分 泌 心 血 管 活 性 物 质, 内 皮 分 泌 的 心 血 管 物 质 对 心 血 管 系 统 具 有 重 要 的 调 节 作 用, 并 参 与 心 肌 缺 血 再 灌 注 的 过 程 心 肌 内 皮 素 ( endothelin,et) 和 血 管 紧 张 素 转 换 酶 抑 制 剂 基 因 (angiotensinconverting enzyme gene,ace 基 因 ), 能 使 局 部 血 管 张 力 增 高 外, 还 能 促 进 血 管 平 滑 肌 细 胞 的 增 殖, 在 心 肌 缺 血 早 期 具 有 代 偿 保 护 作 用 降 钙 素 基 因 相 关 肽 (calcitonin gene related peptide, CGRP) 为 支 配 心 血 管 系 统 的 神 经 末 梢 释 放 的 强 舒 血 管 物 质 动 物 实 验 证 明, 在 缺 血 再 灌 注 后 CGRP 含 量 明 显 降 低, 提 示 CGRP 参 与 了 心 肌 缺 血 再 灌 注 损 伤 的 病 理 过 程.
其 他 心 肌 缺 血 再 灌 注 的 相 关 基 因 巨 嗜 细 胞 炎 症 蛋 白 (macrophage inflammatory protein,mip) 基 因 在 心 脑 等 耗 氧 量 高 的 组 织 中 表 达 量 最 高, 而 其 他 组 织 表 达 较 少 或 无 表 达, 在 心 肌 缺 血 预 适 应 时 Mip1 Mip5 表 达 均 上 调, 提 示 Mip 为 心 肌 缺 血 再 灌 注 的 相 关 基 因 葡 萄 糖 相 关 蛋 白 ( glucose - regulated protein,grp) 和 热 休 克 基 因 (Heat-shock gene) 在 心 肌 缺 血 再 灌 注 时 明 显 上 调, 对 心 肌 缺 血 早 期 具 有 保 护 作 用
内 源 性 保 护 机 制 的 激 活 1. 预 处 理 ( 缺 血 / 缺 氧, 药 物 ) 预 处 理 保 护 作 用 的 机 制 尚 未 完 全 阐 明, 但 可 以 将 其 机 制 归 为 两 大 类 : 一 是 预 处 理 增 强 了 神 经 元 自 身 潜 在 的 对 抗 缺 血 的 细 胞 防 御 机 能 ; 二 是 细 胞 的 应 激 应 答 和 应 激 蛋 白 的 合 成 其 保 护 机 制 的 产 生 经 历 了 触 发 信 号 转 导 效 应 三 个 环 节 触 发 环 节 主 要 是 各 种 预 处 理 引 起 大 量 内 源 性 活 性 物 质 释 放, 作 用 于 相 应 的 细 胞 膜 受 体 水 平 或 直 接 细 胞 信 号 转 导 的 某 些 环 节 信 号 转 导 以 受 体 后 多 种 蛋 白 激 酶 为 主 效 应 环 节 主 要 包 括 细 胞 保 护 蛋 白 和 离 子 通 道 缺 血 预 处 理 引 起 的 心 肌 保 护 作 用 表 现 为 即 时 效 应 ( 数 分 钟 内 发 生, 作 用 持 续 2 h 左 右 ) 和 迟 缓 效 应 ( 即 第 二 窗 口 效 应,24h 后 重 现 保 护 作 用, 并 持 续 72 h 以 上 ) 随 着 缺 血 预 处 理 (Ischemic preconditioning, IPC ) 的 发 现, 多 种 预 处 理 药 物 预 处 理 ( 吸 入 麻 醉 剂 阿 片 类 药 物 线 粒 体 ATP 依 赖 的 钾 通 道 开 放 剂 等 ) 针 刺 预 处 理 缺 氧 / 高 氧 预 处 理 的 研 究 等 相 继 出 现
经 典 缺 血 预 处 理 (Ischemic preconditioning, IPC) 的 细 胞 机 制 触 发 机 制 : 包 括 受 体 依 赖 和 非 受 体 依 赖 的 触 发 机 制 受 体 依 赖 的 触 发 机 制 : 与 Gi 蛋 白 耦 联 的 受 体 均 可 触 发 缺 血 预 处 理 的 即 时 效 应, 触 发 物 质 包 括 腺 苷 阿 片 肽 和 缓 激 肽 等 腺 苷 的 不 同 受 体 在 预 处 理 中 的 作 用 不 同, 阻 断 腺 苷 的 A1 和 A3 受 体 ( 不 是 A2 受 体 ) 可 完 全 取 消 预 处 理 的 心 肌 保 护 作 用 在 阿 片 受 体 中,δ 阿 片 受 体 参 与 预 处 理 的 保 护 机 制 已 有 共 识, 但 κ 阿 片 受 体 是 否 参 与 其 中 各 家 报 道 不 一 致 缓 激 肽 的 触 发 效 应 可 能 只 发 生 在 单 次 的 缺 血 预 处 理 中, 在 延 长 的 预 处 理 中, 腺 苷 和 缓 激 肽 发 挥 协 同 的 保 护 效 应 另 外, 前 列 腺 素 去 甲 肾 上 腺 素 血 管 紧 张 素 和 内 皮 缩 血 管 肽 也 可 发 挥 触 发 作 用, 但 尚 存 在 争 议
非 受 体 依 赖 的 触 发 机 制 : 一 氧 化 氮 (NO) 自 由 基 的 释 放 ( 自 由 基 可 激 活 G 蛋 白 蛋 白 激 酶 和 ATP 敏 感 性 钾 通 道 ) 钙 的 释 放 均 参 与 缺 血 预 处 理 的 保 护 作 用, 但 机 制 不 完 全 清 楚
缺 血 预 处 理 的 介 质 : 指 参 与 缺 血 预 处 理 心 肌 保 护 作 用 的 信 号 转 导 途 径 成 分, 包 括 ATP 敏 感 性 钾 通 道 蛋 白 激 酶 C(PKC) 酪 氨 酸 激 酶 (TK) 丝 裂 原 激 活 的 蛋 白 激 酶 (MAPK) 和 三 磷 酸 肌 醇 (IP3) 等
缺 血 预 处 理 可 能 的 终 末 效 应 器 : 缺 血 预 处 理 引 起 的 心 肌 保 护 作 用 的 终 末 效 应 器 包 括 代 谢 效 应 肌 膜 和 线 粒 体 ATP 敏 感 性 钾 通 道 线 粒 体 通 透 性 转 换 孔 (MPTP) Na+-H+ 交 换 器 凋 亡 缝 隙 连 接 (CX43) 自 由 基 肿 瘤 坏 死 因 子 -α 等
缺 血 预 处 理 第 二 保 护 窗 的 机 制 : 缺 血 预 处 理 的 第 二 保 护 窗 是 指 缺 血 预 处 理 心 肌 保 护 作 用 的 迟 缓 效 应 ( 即 第 二 保 护 窗 口 效 应 ) 其 机 制 与 经 典 的 缺 血 预 处 理 有 所 不 同 1 触 发 机 制 : 包 括 腺 苷 NO 缓 激 肽 阿 片 肽 前 列 腺 素 类 儿 茶 酚 胺 类 等 2 介 质 : 缺 血 预 处 理 第 二 保 护 窗 的 信 号 转 导 途 径 包 括 PKC TK 和 MAPK 等 3 可 能 的 终 末 效 应 器 : 包 括 热 应 激 蛋 白 ( 如 HSP72) 抗 氧 化 酶 系 统 (SOD catalase glutathioneperoxidase) 环 加 氧 酶 (COX-2) 线 粒 体 ATP 敏 感 性 钾 通 道 和 NO 另 外, 近 年 来 提 出 复 灌 损 伤 抢 救 激 酶 (reperfusion injury salvage kinase,risk) 途 径 参 与 预 处 理 心 肌 缺 血 及 心 肌 复 灌 的 整 个 过 程
远 距 离 / 遥 控 缺 血 预 处 理 (remote preconditioning) 1993 年 Przyklenk 首 次 阐 述 其 概 念, 是 一 种 类 似 于 心 肌 缺 血 预 处 理 的 处 理 方 法, 目 前 发 现 多 处 组 织 器 官 短 暂 缺 血 可 增 强 其 自 身 及 其 它 器 官 对 缺 血 的 耐 受 程 度 参 与 因 素 : 降 钙 素 基 因 相 关 肽 (CGRP) δ1 阿 片 受 体 与 自 由 基 NFκB 及 诱 导 型 一 氧 化 氮 合 酶 前 列 腺 素 与 感 觉 神 经 ( 释 放 CGRP ) PKCε(PKCε 可 能 是 远 端 缺 血 预 处 理 保 护 机 制 的 共 同 通 路 ) 和 相 关 基 因 表 达 ( 氧 化 应 激 对 抗 基 因, 如 Hadhsc Prdx4 Fabp4 及 细 胞 保 护 基 因 Hsp73 表 达 上 调, 而 许 多 促 炎 性 因 子 Egr-1 Dusp 1 及 6 表 达 下 调 ) 其 它 如 腺 苷 缓 激 肽 及 ATP 敏 感 性 钾 通 道 等 也 被 证 实 是 远 距 离 缺 血 预 处 理 的 相 关 分 子
缺 血 后 处 理 (ischemic Postconditioning) 触 发 机 制 : 包 括 腺 苷 缓 激 肽 或 阿 片 类 物 质 缺 血 后 处 理 发 挥 的 心 肌 保 护 作 用 与 腺 苷 A2 和 A3 受 体 的 激 活 有 关, 而 与 A1 受 体 无 关 δ 和 κ 阿 片 受 体 可 能 参 与 了 缺 血 后 处 理 的 心 肌 保 护 作 用 ; 介 质 :ATP 敏 感 性 钾 通 道 NO RISK 可 能 的 终 末 效 应 器 : 线 粒 体 渗 透 性 转 换 孔 (MPTP) 药 物 学 后 处 理 可 能 会 是 后 处 理 临 床 应 用 的 一 个 方 向, 即 通 过 使 用 模 拟 内 源 性 机 制 的 药 物 来 发 挥 后 处 理 的 保 护 作 用 这 一 类 药 物 有 胰 岛 素 缓 激 肽 阿 托 伐 他 汀 吸 入 性 麻 醉 剂 异 氟 烷 腺 苷 及 KATP 通 道 激 活 剂 尼 可 地 尔 等, 针 对 缺 血 再 灌 注 损 伤 的 病 因, 使 用 自 由 基 清 除 剂 或 钙 通 道 拮 抗 剂 也 可 能 会 起 到 类 似 的 保 护 效 应.
我 科 几 位 医 师 在 缺 血 预 处 理 和 KATP 开 放 剂 方 面 的 研 究 结 果 : 1 李 洪 在 探 讨 MitoKATP 通 道 特 异 性 开 放 剂 二 氮 嗪 (DZ) 预 处 理 时 发 现,MitoKATP 通 道 开 放 能 够 激 活 PKCε 向 肌 丝 样 结 构 转 位,MitoKATP 通 道 开 放 过 程 中 生 成 的 ROS 是 引 起 PKCε 转 位 激 活 的 重 要 原 因 ; 2 李 洪 采 用 蛋 白 质 组 方 法 来 研 究 二 氮 嗪 预 处 理 后 心 肌 细 胞 内 的 磷 酸 化 蛋 白 质 组 的 表 达 变 化, 得 到 了 8 个 表 达 有 差 异 的 磷 酸 化 蛋 白 质, 并 且 鉴 定 了 其 中 的 6 个 蛋 白 质 发 现 DZ 预 处 理 后, 心 肌 细 胞 内 的 一 些 蛋 白 质 发 生 了 磷 酸 化 修 饰 改 变, 它 们 可 能 介 导 Mi toktp 通 道 开 放 后 预 处 理 心 肌 保 护 效 应 的 发 挥 其 中 分 子 伴 侣 包 含 蛋 白 TCP 一 1 和 假 拟 蛋 白 XP346548 的 磷 酸 化 程 度 增 加 ; 而 糖 调 节 蛋 白 94kD 依 钙 ( 结 合 ) 蛋 白 I 和 铁 蛋 白 的 磷 酸 化 程 度 减 弱 ; 3 黄 河 的 研 究 发 现, 线 粒 体 ATP 敏 感 性 钾 通 道 开 放 剂 二 氮 嗪 能 增 强 心 肌 细 胞 线 粒 体 酶 活 性, 产 生 预 处 理 心 肌 细 胞 线 粒 体 保 护 效 应 ; 4 黄 河 的 研 究 发 现, 长 时 间 使 用 线 粒 体 ATP 敏 感 性 钾 通 道 开 放 剂 二 氮 嗪, 取 消 其 保 护 作 用 ; 5 未 能 找 到 新 的 代 表 损 伤 或 保 护 的 蛋 白 质
心 肌 保 护 的 技 术 1. 心 肌 保 护 液 与 停 搏 液 1) 心 肌 保 护 液 : 目 前 临 床 无 理 想 的 供 心 心 肌 保 护 液, 正 在 使 用 的 有 100 多 种, 如 细 胞 内 液 型 有 标 准 UW 液 Euro-Collins 液 HTK 液 等 细 胞 外 液 型 有 :Celsior 液 S.t Thomas 液 Stanford 液 等 2) 停 搏 液 : 冷 晶 体 停 搏 液 (cold crystalloid cardioplegia) 是 发 明 最 早 也 是 应 用 最 广 泛 的 停 搏 液, 以 后 又 相 继 研 制 出 了 充 氧 冷 晶 体 停 搏 液 (oxygenated cold crystalloid cardioplegia), 冷 血 停 搏 液 (cold blood cardioplegia) 及 温 血 停 搏 液 (warm blood cardioplegia) 含 血 心 肌 保 护 液 的 效 果 优 于 晶 体 液 血 与 晶 体 液 的 比 例 一 般 是 4:1, 也 有 高 达 8: 1 的, 其 优 点 为 :(1) 保 证 良 好 的 运 送 O 2 和 降 低 CO 2 功 能 (2) 通 过 血 流 变 效 应 改 变 血 液 分 布 (3) 通 过 组 氨 酸 和 碳 酸 酐 酶 加 强 血 液 缓 冲 功 能 (4) 通 过 红 细 胞 产 生 大 量 的 超 氧 化 物 歧 化 酶 (SOD) 过 氧 化 氢 酶 (Q) 和 谷 胱 甘 肽 等 内 源 性 氧 自 由 基 清 除 剂 (5) 提 高 能 量 储 备 (6) 胶 体 渗 透 压 较 高, 可 防 止 心 肌 水 肿, 并 能 产 生 较 高 的 灌 注 压, 有 利 于 灌 注 梗 阻 远 端 的 心 肌
去 极 化 停 搏 : 升 高 心 肌 细 胞 外 K+ 浓 度 来 诱 导 的 心 脏 去 极 化 停 搏, 是 目 前 心 脏 外 科 领 域 中 应 用 最 广 泛 的 心 脏 停 搏 技 术, 但 是 去 极 化 停 搏 后 伴 随 Na+ Ca2+ 超 载 的 离 子 平 衡 紊 乱, 将 不 可 避 免 地 导 致 心 肌 损 伤 ; 极 化 停 搏 : 作 为 一 种 心 脏 高 K+ 去 极 化 停 搏 的 替 代 技 术, 维 持 心 肌 细 胞 Em 在 极 化 状 态, 接 近 于 静 息 Em 心 脏 极 化 停 搏 具 有 以 下 一 些 优 点 :1 由 于 极 化 停 搏 下 的 Em 不 能 达 到 激 活 离 子 通 道 的 阈 电 位, 将 减 少 离 子 运 动, 尤 其 是 Na+ 和 Ca2+;2Na+ Ca2+ 窗 口 电 流 不 会 被 激 活 ;3 这 种 离 子 失 衡 程 度 的 减 轻, 反 过 来 将 减 少 心 肌 细 胞 离 子 运 动 和 维 持 离 子 梯 度 所 需 要 的 能 量 耗 损 Na+ 通 道 阻 滞 剂 能 够 诱 导 心 脏 极 化 停 搏 ; 超 极 化 停 搏, 作 为 一 种 心 脏 高 K+ 去 极 化 停 搏 的 替 代 技 术, 维 持 心 肌 细 胞 Em 在 超 极 化 状 态, 即 低 于 静 息 Em 其 理 论 上 的 优 点 为 :1 在 超 极 化 停 搏 状 态 下, 心 肌 细 胞 质 膜 中 的 离 子 通 道 或 泵 极 少 被 激 活, 可 减 少 心 肌 高 能 磷 酸 盐 的 消 耗 ;2 心 肌 细 胞 Em 处 于 超 极 化 状 态,Na+ 和 Ca2+ 通 道 关 闭, 减 少 缺 血 心 肌 细 胞 Na+ 和 Ca2+ 超 载, 进 而 减 轻 心 肌 缺 血 / 再 灌 注 损 伤 研 究 表 明,ATP 敏 感 的 K+ 通 道 开 放 剂 和 腺 苷 能 诱 导 心 脏 超 极 化 停 搏 目 前 常 用 的 超 极 化 停 搏 钾 通 道 开 放 剂 有 nicorandil pinacidil oprikclim cuomakalim 等
3) 保 护 液 或 灌 注 液 添 加 剂 : 1 氧 自 由 基 清 除 剂 : 常 用 的 有 SOD CAT, 而 别 嘌 呤 醇 二 甲 基 亚 枫 甘 露 醇 还 原 型 谷 胱 甘 肽 辅 酶 Q10 维 生 素 E 等 均 作 为 清 除 氧 自 由 基 酶 类 的 辅 酶 发 挥 作 用 2 氨 基 酸 : 富 含 天 冬 氨 酸 和 谷 氨 酸 及 磷 酸 肌 酸 的 保 护 液, 同 时 补 充 缺 血 期 被 消 耗 的 三 羧 酸 循 环 路 径 上 的 中 间 产 物, 有 利 于 增 进 氧 化 代 谢 的 恢 复 和 ATP 的 产 生 3 去 白 细 胞 心 肌 保 护 液 : 应 用 细 胞 粘 附 抑 制 剂 和 细 胞 内 粘 附 分 子 (ICAM 1) 的 单 克 隆 抗 体, 可 减 少 白 细 胞 聚 集 和 由 此 引 起 的 心 室 收 缩 和 舒 张 功 能 的 损 害 4Na + 一 H + 交 换 抑 制 剂 :HOE642( 甲 磺 酸 苯 甲 酰 胍 类 化 合 物 ) 是 一 种 特 异 的 Na 一 H 交 换 抑 制 剂 51,6- 二 磷 酸 果 糖 (FDP): 外 源 性 FDP 能 促 进 细 胞 内 FDP 成 倍 增 加, 从 分 子 水 平 改 善 心 肌 细 胞 的 能 量 代 谢
4) 灌 注 方 法 的 改 进 : 采 用 温 血 诱 导 (warm blood induction) 停 搏 和 / 或 终 末 再 灌 注 (terminal reperfusion), 冷 晶 体 或 冷 血 停 搏 液 间 断 灌 注 维 持 停 搏 的 方 法 可 使 心 脏 在 有 氧 代 谢 下 停 搏, 增 加 心 脏 能 量 的 储 备, 减 少 心 肌 储 能 的 消 耗, 并 可 控 制 复 灌 时 的 流 量, 使 心 脏 又 在 静 息 状 态 下 获 得 氧 和 能 量, 减 轻 或 避 免 心 肌 的 缺 血 和 再 灌 注 损 伤, 对 已 有 损 害 的 心 肌 起 到 主 动 复 苏 作 用
2. 改 善 心 肌 代 谢 以 促 进 糖 代 谢 和 抑 制 脂 肪 酸 代 谢 为 主, 这 些 药 物 大 部 分 尚 处 在 实 验 阶 段, 有 的 已 进 行 了 大 规 模 的 临 床 实 验 其 次 是 能 量 代 谢 辅 助 因 子, 如 辅 酶 和 镁 等 及 补 充 天 然 营 养 素, 包 括 氨 基 酸 类, 维 生 素 类 ATP 和 腺 苷 等 物 质 抗 心 肌 缺 血 代 谢 药 物 治 疗 的 策 略 1 增 加 心 肌 葡 萄 糖 供 应, 促 进 葡 萄 糖 摄 取 和 糖 原 合 成, 如 葡 萄 糖 - 胰 岛 素 - 钾 (GIK); 2 降 低 心 肌 脂 肪 酸 供 应 (GIK 烟 酸 β 阻 滞 剂 ), 抑 制 脂 肪 细 胞 释 放 脂 肪 酸, 促 进 脂 肪 细 胞 贮 备 脂 肪 酸 ; 3 刺 激 葡 萄 糖 氧 化 ( 二 氯 乙 酰 L 肉 碱 / 丙 酰 L- 肉 碱 ),L- 卡 尼 汀 与 细 胞 内 不 透 过 心 肌 细 胞 膜 形 成 酰 基 卡 尼 汀 的 酰 基 COA 反 应, 使 有 害 物 质 经 肌 浆 网 扩 散 进 入 血 液 和 尿 中, 排 出 体 4 抑 制 脂 肪 酸 氧 化 ( 曲 美 他 嗪 ), 其 机 制 是 增 加 丙 酮 酸 脱 氢 酶 (PDH) 活 性, 降 低 线 粒 体 乙 酰 辅 酶 A, 抑 制 β 氧 化 ; 5 抑 制 CPT1( 肉 毒 碱 棕 榈 酰 基 转 移 酶 ); 6 提 高 细 胞 对 电 解 质 的 缓 冲 能 力, 减 少 氧 自 由 基 的 产 生, 增 加 细 胞 膜 的 稳 定 性
3. 逐 渐 再 灌 注 (gradual reperfusion) 又 称 温 和 再 灌 注 (gentle reperfusion) 或 阶 段 性 再 灌 注 (staged reperfusion), 是 指 再 灌 注 时 从 零 开 始 逐 渐 增 加 冠 脉 血 流 到 不 加 以 控 制
4. 蛋 白 酶 抑 制 剂 的 应 用 蛋 白 酶 抑 制 剂 具 有 抑 制 水 解 酶 稳 定 溶 酶 体 膜, 抗 炎 抗 休 克 作 用, 免 疫 调 节 等 作 用 抑 肽 酶 停 用 ( 肾 心 脑 血 管 副 作 用 ) 有 研 究 表 明 : 乌 司 他 丁 能 1 降 低 血 浆 心 肌 酶 水 平, 缩 短 心 肌 酶 恢 复 时 间 ;2 抑 制 血 浆 心 肌 型 脂 肪 酸 结 合 蛋 白 (H.FABP) 和 肌 酸 激 酶 同 工 酶 (CK- MB) 释 放 ; 3 降 低 血 浆 CK MB CK 活 性 及 ctni 浓 度, 而 具 有 心 肌 保 护 作 用
5. 浅 低 温 心 脏 不 停 跳 心 内 直 视 手 术 CPB 心 脏 不 停 跳 方 法 : 心 肺 转 流 前 预 充 液 加 温, 建 立 CPB 后 先 缓 慢 灌 注 预 充 液 100~200ml, 开 始 上 下 腔 静 脉 引 流, 然 后 逐 渐 使 灌 注 流 量 达 到 拟 定 水 平 在 鼻 咽 温 度 32 左 右 阻 断 上 下 腔 静 脉 若 单 独 施 行 二 尖 瓣 置 换 术, 则 不 阻 断 升 主 动 脉 若 施 行 主 动 脉 置 换 术 或 双 瓣 置 换 术 则 需 阻 断 升 主 动 脉, 同 时 进 行 机 内 氧 合 血 冠 状 动 脉 窦 逆 行 持 续 灌 注, 灌 注 压 维 持 在 35~60mmHg 停 机 同 停 跳 方 法
维 持 冠 脉 血 液 循 环 通 常 采 用 三 种 灌 注 方 法 : (l) 并 循 环 法 ( 非 置 管 性 顺 行 灌 注 法 ) 不 阻 断 升 主 动 脉, 由 主 脉 灌 注 的 氧 合 血 经 冠 状 动 脉 顺 行 灌 注, 术 中 冠 状 动 脉 流 无 中 断, 维 持 平 均 动 脉 压 在 8.1 一 10.7kPa(60~80mmHg), 此 种 方 法 适 合 大 部 分 的 常 规 手 术, 如 房, 室 间 缺 损 修 补, 双 腔 右 心 室 矫 正 术,Ebstein 崎 形 矫 正 术 (2) 逆 行 灌 注 法 : 建 立 CPB 灌 注 平 稳 后 切 开 右 房, 经 状 静 脉 窦 插 人 逆 灌 管, 利 用 CPB 机 的 专 用 逆 灌 泵, 输 氧 合 血, 阻 断 升 主 动 脉 同 时 作 连 续 逆 行 灌 注, 灌 注 流 量 在 200~250ml/min, 灌 注 压 5.6~6.7kPa (42~50mHg), 心 内 操 作 完 毕 后 开 放 升 主 动 脉 恢 复 正 常 冠 状 动 顺 行 灌 注, 此 法 适 用 于 主 动 脉 及 其 根 部 病 变, 室 间 隔 损, 二 尖 瓣 病 变 等 合 并 主 动 脉 瓣 关 闭 不 全 患 者 逆 行 注 法 不 适 用 于 合 并 有 冠 状 动 脉 窦 畸 形, 永 存 左 上 腔 静, 以 及 年 龄 较 小 的 儿 童 (3) 联 合 灌 注 法 : 在 一 些 病 变 如 多 瓣 膜 病 变, 主 动 脉 瓣 病 变 合 并 其 他 畸 形 等 手 术 时 结 合 利 用 上 述 两 种 灌 注 法, 先 用 逆 行 灌 注 法 完 成 主 动 瓣 替 换, 再 应 用 顺 灌 法 完 成 其 它 手 术 操 作
优 越 性 并 有 如 下 几 点 良 好 的 效 果 :(l) 房 缺 小 室 缺, 法 络 氏 三 联 症, 肺 动 脉 瓣 口 狭 窄 等 的 手 术 时 间 明 显 缩 短, 手 术 成 功 率 近 乎 百 分 之 百 ;(2) 由 于 心 脏 不 停 跳, 术 中 易 发 现 心 内 畸 形 和 手 术 操 作 效 果 一 旦 发 现 有 畸 形 矫 正 不 完 全 和 有 不 足 之 处 可 即 时 纠 正 ;(3) 心 胸 比 >0.70, 心 功 能 IV 级, 有 肝 肿 大 腹 水 病 史 长 等 高 危 病 人, 手 术 后 无 低 心 排 综 合 征 及 严 重 心 律 失 ;(4) 减 少 术 中 对 心 脏 传 导 组 织 的 损 伤
小 结 或 展 望 1 心 肌 缺 血 再 灌 注 损 伤 的 再 认 识 ; 2 心 肌 损 伤 早 期 标 志 物 的 筛 选 ; 3 心 肌 肽 的 保 护 作 用 ; 4 新 的 药 物 和 技 术 的 产 生