乙 型 病 毒 性 肝 炎 ( 乙 肝 ) 是 一 个 全 球 性 的 重 大 公 共 卫 生 问 题, 乙 肝 病 毒 (hepatitis B virus, HBV) 感 染 也 是 导 致 慢 性 肝 炎 肝 硬 化 肝 癌 等 严 重 疾 病 的 主 要 原 因 [] 我 国 是 乙 肝 感

论 著 临 床 研 究 doi: 0.7499/j.issn.008-8830.206.05.007 乙 型 肝 炎 高 危 儿 免 疫 预 防 效 果 及 乙 肝 病 毒 母 婴 传 播 影 响 因 素 分 析 黄 歆 周 莉 牟 李 红 范 捷 蔡 一 玲 2 (. 重 庆 医 科 大 学 公 共 卫 生 与 管 理 学 院 / 医 学 与 社 会 研 究 中 心 / 健 康 领 域 社 会 风 险 预 测 治 理 协 同 创 新 中 心, 重 庆 40006; 2. 成 都 市 妇 女 儿 童 中 心 医 院 妇 产 科, 四 川 成 都 6009) [ 摘 要 ] 目 的 分 析 乙 型 肝 炎 病 毒 (HBV) 母 婴 传 播 影 响 因 素 及 乙 肝 高 危 儿 免 疫 预 防 的 效 果, 为 儿 童 乙 肝 防 治 提 供 科 学 依 据 方 法 回 顾 性 调 查 539 例 HBsAg 阳 性 产 妇 及 其 6 个 月 至 5 岁 的 乙 肝 高 危 儿 55 例, 并 检 测 乙 肝 高 危 儿 的 乙 肝 标 志 物, 分 析 乙 肝 病 毒 母 婴 传 播 的 影 响 因 素 结 果 乙 肝 疫 苗 接 种 率 为 00%,96.6% 联 合 注 射 了 乙 肝 疫 苗 和 乙 肝 免 疫 球 蛋 白 (HBIG) 各 年 龄 段 乙 肝 高 危 儿 的 HBsAg 阳 性 率 差 异 无 统 计 学 意 义 ;HBsAb 阳 性 率 随 年 龄 增 长 逐 步 下 降 (P<0.0) 高 危 儿 母 亲 为 HBsAg HBeAg 双 阳 性 者 较 单 纯 HBsAg 阳 性 的 乙 肝 感 染 率 高 (5.% vs 0.2%,P<0.0) 单 纯 接 种 乙 肝 疫 苗 的 高 危 儿 乙 肝 感 染 率 (28.6%) 高 于 联 合 免 疫 注 射 者 (2.8%), P<0.0 结 论 乙 肝 高 危 儿 HBsAb 阳 性 率 随 年 龄 增 高 逐 渐 下 降 母 亲 HBsAg HBeAg 双 阳 性 和 出 生 未 联 合 免 疫 注 射 是 乙 肝 病 毒 母 婴 传 播 的 危 险 因 素 [,206,8(5):40-44] [ 关 键 词 ] 乙 型 肝 炎 ; 免 疫 效 果 ; 母 婴 传 播 ; 影 响 因 素 ; 儿 童 Efficacy of hepatitis B immunoprophylaxis in children at high risk of hepatitis B and risk factors for mother-to-child transmission of hepatitis B virus HUANG Xin, ZHOU Li, MU Li-Hong, FAN Jie, CAI Yi-Ling. Research Center for Medicine and Social Development, Innovation Center for Social Risk Governance in Health, School of Public Health and Management, Chongqing Medical University, Chongqing 40006, China (Zhou L, Email: zhouli_tj@63.com) Abstract: Objective To investigate the risk factors for mother-to-child transmission of hepatitis B virus (HBV) and the efficacy of hepatitis B immunoprophylaxis in children at high risk of hepatitis B. Methods A questionnaire survey was performed on 539 HBsAg-positive mothers and their 55 children (aged from 6 months to 5 years) at high risk of hepatitis B. Serum markers of hepatitis B in the children at high risk of hepatitis B were measured. Univariate logistic regression analysis was used to investigate the risk factors for mother-to-child transmission of HBV. Results The rate of hepatitis B vaccination in the children at high risk of hepatitis B was 00%, and 96.6% received injections of hepatitis B vaccine and hepatitis B immunoglobulin (HBIG). The HBsAg positive rate showed no significant differences between different age groups. The HBsAb positive rate gradually decreased with the increasing age (P<0.0). The children born to HBsAg- and HBeAg-positive mothers had a significantly higher hepatitis B infection rate than those born to HBsAg-positive mothers (5.% vs 0.2%; P<0.0). The high-risk children who received hepatitis B vaccination alone had a significantly higher hepatitis B infection rate than those who received both hepatitis B vaccine and HBIG injections (28.6% vs 2.8%; P<0.0). Conclusions The HBsAb positive rate gradually decreases with the increasing age in children at high risk of hepatitis B. Maternal HBsAg and HBeAg positivity and the absence of HBIG combined with hepatitis B vaccine injections for children at high risk of hepatitis B are the risk factors for mother-tochild transmission of HBV. [, 206, 8(5): 40-44] Key words: Hepatitis B; Immune efficacy; Mother-to-child transmission; Risk factor; Child [ 收 稿 日 期 ]206-0-22;[ 接 受 日 期 ]206-03-4 [ 基 金 项 目 ] 重 庆 市 科 委 科 技 计 划 项 目 (cstc204jcyja005); 重 庆 医 科 大 学 优 秀 青 年 学 者 资 助 项 目 (CYYQ20304) [ 作 者 简 介 ] 黄 歆, 女, 硕 士 研 究 生 [ 通 信 作 者 ] 周 莉, 女, 副 教 授 40

乙 型 病 毒 性 肝 炎 ( 乙 肝 ) 是 一 个 全 球 性 的 重 大 公 共 卫 生 问 题, 乙 肝 病 毒 (hepatitis B virus, HBV) 感 染 也 是 导 致 慢 性 肝 炎 肝 硬 化 肝 癌 等 严 重 疾 病 的 主 要 原 因 [] 我 国 是 乙 肝 感 染 高 流 行 区, 据 世 界 卫 生 组 织 统 计 我 国 有 超 过.3 亿 人 感 染 过 HBV,2 300 万 人 发 展 成 以 肝 功 能 损 害 和 病 毒 复 制 为 主 要 临 床 表 现 的 慢 性 乙 型 肝 炎 母 婴 传 播 是 我 国 乙 肝 的 主 要 传 播 方 式, 我 国 于 992 年 将 乙 肝 疫 苗 纳 入 儿 童 计 划 免 疫 管 理,2002 年 纳 入 国 家 免 疫 规 划 预 防 接 种 程 序, 要 求 所 有 新 生 儿 出 生 即 免 费 接 种 乙 肝 疫 苗 乙 肝 感 染 从 而 得 到 有 效 控 制, 每 年 新 发 乙 肝 病 例 呈 下 降 趋 势 [2] 但 是, 乙 肝 疫 苗 接 种 仍 然 不 能 完 全 根 除 HBV 的 传 播 据 报 道, 乙 肝 高 危 儿 母 亲 乙 肝 表 面 抗 原 (hepatitis B surface antigen, HBsAg) E 抗 原 (hepatitis B e antigen, HBeAg) 均 阳 性 的, 有 0% 左 右 感 染 HBV [3] 而 感 染 乙 肝 病 毒 的 年 龄 越 小, 乙 肝 慢 性 化 率 越 高 [4] 新 生 儿 及 年 龄 小 于 岁 儿 童 乙 肝 慢 性 化 率 为 80~90%,~5 岁 儿 童 约 为 30%, 成 年 人 不 超 过 5% [5] 因 此, 乙 肝 高 危 儿 的 乙 肝 免 疫 预 防 和 乙 肝 病 毒 母 婴 垂 直 传 播 的 阻 断 对 我 国 乙 肝 的 总 体 防 控 起 着 至 关 重 要 的 作 用 为 了 解 乙 肝 高 危 儿 免 疫 预 防 的 效 果 及 乙 肝 病 毒 母 婴 传 播 影 响 因 素, 本 文 主 要 对 重 庆 成 都 两 市 部 分 乙 肝 高 危 儿 展 开 流 行 病 学 调 查 及 乙 肝 血 清 标 志 物 分 析, 为 进 一 步 做 好 儿 童 乙 肝 防 治 工 作 提 供 理 论 依 据 资 料 与 方 法. 研 究 对 象 根 据 自 愿 及 知 情 同 意 原 则, 选 择 20 年 4 月 至 204 年 8 月 重 庆 成 都 两 地 三 甲 医 院 分 娩 的 部 分 乙 肝 孕 妇 539 例 ( 产 前 检 查 HBsAg 均 阳 性 ) 及 其 乙 肝 高 危 儿 55 例 作 为 研 究 对 象 55 例 高 危 儿 中, 男 性 299 例 (54.3%) 女 性 252 例 (45.7%), 男 女 比 例 为.9 :, 年 龄 6 个 月 至 4 岁 0 个 月, 平 均 2.3±.0 岁 根 据 高 危 儿 是 否 感 染 HBV 分 为 病 例 组 (7 例, 平 均 2.2±.2 岁 ) 和 对 照 组 (534 例, 平 均 2.3±.0 岁 ) 本 研 究 获 医 院 医 学 伦 理 会 批 准 及 研 究 对 象 监 护 人 的 知 情 同 意.2 问 卷 调 查 采 用 调 查 表 收 集 研 究 对 象 流 行 病 学 资 料, 主 要 包 括 乙 肝 家 族 史 母 妊 娠 晚 期 是 否 注 射 乙 肝 免 疫 球 蛋 白 (hepatitis B immunoglobulin, HBIG) 以 及 乙 肝 高 危 儿 是 否 为 早 产 剖 宫 产 儿 以 及 母 乳 喂 养 乙 肝 疫 苗 乙 肝 免 疫 球 蛋 白 注 射 情 况 调 查 均 由 经 过 统 一 培 训 的 人 员 完 成 调 查.3 乙 肝 血 清 标 志 物 检 测 在 进 行 问 卷 调 查 的 同 时, 抽 取 乙 肝 高 危 儿 静 脉 血 3~5 ml, 经 2 000 转 /min 离 心 后, 取 血 清 放 置 -80 冰 箱 保 存 采 用 酶 联 免 疫 试 验 (enzyme-linked immune sorbent assay, ELISA) 检 测 血 清 HBsAg 乙 肝 表 面 抗 体 (hepatitis B surface antibody, HBsAb) HBeAg 乙 肝 e 抗 体 (hepatitis B e antibody, HBeAb) 及 核 心 抗 体 (hepatitis B core antibody, HBcAb) 试 剂 盒 购 自 上 海 科 华 生 物 工 程 股 份 有 限 公 司, 操 作 按 说 明 书 进 行.4 统 计 学 分 析 采 用 Epi Data 3. 软 件 建 立 数 据 库, 使 用 SPSS 7.0 软 件 进 行 统 计 分 析 符 合 正 态 分 布 的 计 量 资 料 以 均 数 ± 标 准 差 (x±s) 表 示, 计 数 资 料 和 两 组 间 率 的 比 较 采 用 卡 方 检 验, 应 用 单 因 素 logistic 回 归 模 型 进 行 相 关 性 分 析 P<0.05 为 差 异 有 统 计 学 意 义 2 结 果 2. 高 危 儿 乙 肝 免 疫 注 射 及 乙 肝 血 清 标 志 物 检 测 情 况 55 例 乙 肝 高 危 儿 均 完 成 0--6 乙 肝 疫 苗 ( 重 组 酵 母 乙 肝 疫 苗 0 µg) 接 种, 并 且 532 例 (96.6%) 联 合 注 射 了 HBIG 55 例 乙 肝 高 危 儿 中,7 例 (3.%)HBsAg 阳 性,38 例 (69.2%)HBsAb 阳 性 539 例 HBsAg 阳 性 的 母 亲 中 06 例 (9.7%) HBeAg 阳 性 2.2 不 同 年 龄 乙 肝 高 危 儿 HBsAb 和 HBsAg 阳 性 率 比 较 将 本 次 参 加 调 查 的 乙 肝 高 危 儿 按 照 年 龄 分 为 0.5 岁 ~ 岁 ~ 2 岁 ~ 和 3~5 岁 组, 各 组 HBsAb 阳 性 率 分 别 为 87.5% 77.8% 64.6% 57.6%, 阳 性 率 随 年 龄 增 长 逐 步 下 降, 差 异 有 统 计 学 意 义 (χ 2 =28.35,P<0.00); 而 各 组 间 HBsAg 阳 性 率 差 异 无 统 计 学 意 义 (P>0.05) 见 表 4

表 不 同 年 龄 乙 肝 高 危 儿 HBsAb 和 HBsAg 阳 性 率 比 较 [ 例 (%)] 组 别 例 数 HBsAb HBsAg 0.5 岁 ~ 88 77(87.5) 4(4.5) 岁 ~ 08 84(77.8) 3(2.8) 2 岁 ~ 223 44(64.6) 6(2.7) 3~5 岁 32 76(57.6) 4(3.0) χ 2 值 28.35 0.779 P 值 <0.00 0.854 2.3 乙 肝 病 毒 感 染 母 婴 传 播 影 响 因 素 分 析 55 例 乙 肝 高 危 儿,7 例 (3.%) 感 染 HBV 母 亲 为 HBsAg HBeAg 双 阳 性 的 高 危 儿 乙 肝 感 染 率 (5.%) 高 于 母 亲 为 单 纯 HBsAg 阳 性 者 (0.2%),P<0.0 单 纯 接 种 乙 肝 疫 苗 者 乙 肝 感 染 率 (28.6%) 高 于 乙 肝 疫 苗 和 HBIG 联 合 注 射 的 (2.8%),P<0.0 而 低 出 生 体 重 早 产 是 否 剖 宫 产 母 乳 喂 养 和 乙 肝 家 族 史 母 孕 期 乙 肝 相 关 治 疗 史 未 发 现 与 HBV 母 婴 传 播 有 关,P 值 均 大 于 0.05 见 表 2 表 2 乙 肝 高 危 儿 乙 肝 病 毒 母 婴 传 播 单 因 素 分 析 [ 例 (%)] 变 量 病 例 组 对 照 组 P 值 OR(95%CI) 低 出 生 体 重 儿 是 0(0) 35(6.6) 否 7(00) 497(93.4) 早 产 儿 是 0(0) 48(9.0) 否 7(00) 484(92.0) 剖 宫 产 儿 是 (65) 340(63.9) 否 6(35) 92(36.) 母 乳 喂 养 是 4(24) 233(43.6) 否 3(76) 30(56.4) 乙 肝 免 疫 预 防 单 纯 接 种 疫 苗 2(2) 5(.0) 联 合 注 射 HBIG 5(88) 57(99.0) 母 亲 HBeAg 阳 性 是 6(94) 90(6.9) 否 (6) 443(83.) 母 孕 期 注 射 HBIG 是 (6) 7(3.2) 否 6(94) 55(96.8) 乙 肝 感 染 家 族 史 是 4(27) 27(43.) 否 (73) 286(56.9) 0.274-0.95-0.946.035(0.377~2.843) 0. 2.56(0.80~7.86) 0.003 3.787(2.473~76.86) <0.00 78.756(0.33~60.426) 0.547 0.528(0.066~4.26) 0.23 2.087(0.655~6.642) 注 : 病 例 组 n=7; 对 照 组 n=534, 但 对 照 组 某 些 变 量 未 能 收 回 问 卷 结 果, 导 致 个 别 数 据 缺 失 3 讨 论 中 国 是 乙 肝 感 染 高 流 行 区, 据 WHO 报 道, 在 乙 肝 高 度 流 行 的 国 家,HBV 的 传 播 方 式 主 要 为 母 婴 传 播, 并 且 近 一 半 左 右 的 慢 性 乙 肝 由 母 婴 传 播 导 致 [6] 为 控 制 乙 肝 流 行, 我 国 将 乙 肝 疫 苗 纳 入 儿 童 计 划 免 疫, 乙 肝 疫 苗 接 种 率 大 幅 提 高 据 调 查 显 示, 近 年 来 我 国 儿 童 乙 肝 疫 苗 接 种 率 达 95%, 儿 童 HBsAb 阳 性 率 达 60%, 我 国 HBV 流 行 也 得 到 有 效 控 制 [7-9] 本 研 究 乙 肝 疫 苗 接 种 率 00%, 可 能 与 研 究 对 象 均 出 生 于 HBsAg 阳 性 母 亲, 为 乙 肝 感 染 高 危 儿, 家 长 更 加 重 视 有 关 42

本 研 究 乙 肝 高 危 儿 HBsAb 阳 性 率 为 69.2%, 且 随 年 龄 增 大 阳 性 率 逐 渐 下 降 : 岁 以 内 高 危 儿 HBsAb 阳 性 率 明 显 高 于 其 他 年 龄 组 3~5 岁 组 最 低, 与 国 内 外 报 道 基 本 一 致 [0-2] 而 不 同 年 龄 组 的 HBsAg 阳 性 率 差 异 无 显 著 性 提 示 对 学 龄 前 乙 肝 [3] 高 危 儿 的 乙 肝 标 志 物 动 态 监 测 不 可 忽 视 陈 华 等 建 议 对 正 规 接 种 3 针 乙 肝 疫 苗 的 儿 童 应 在 接 种 后 3~6 年 内 进 行 乙 肝 标 志 物 监 测, 及 时 对 乙 肝 抗 体 滴 度 低 于 保 护 水 平 的 儿 童 进 行 加 强 免 疫, 防 止 因 抗 体 水 平 降 低 而 感 染 HBV 本 研 究 对 象 为 乙 肝 高 危 儿, 出 生 时 接 种 的 乙 肝 疫 苗 剂 量 均 为 0 µg 张 丽 等 [4] 在 新 生 儿 乙 肝 疫 苗 免 疫 剂 量 的 大 样 本 研 究 中 发 现, 初 次 0 µg 接 种 产 生 的 免 疫 抗 体 应 答 优 于 5 µg 国 际 上 普 遍 认 为, 新 生 儿 乙 肝 疫 苗 接 种 剂 量 应 结 合 不 同 地 区 HBV 感 染 流 行 情 况 来 确 定 [5] 我 国 是 乙 肝 感 染 高 流 行 区, 建 议 选 择 0 µg 剂 量, 特 别 是 乙 肝 高 危 儿, 以 使 抗 体 阳 性 时 间 维 持 更 长 此 外, 有 研 究 报 道 孕 产 妇 血 清 HBV DNA 水 平 与 婴 幼 儿 隐 匿 性 感 染 呈 正 相 关 [6] 因 此 对 于 HBsAg 和 HBsAb 均 阴 性 的 乙 肝 高 危 儿, 建 议 检 测 HBV DNA 以 排 除 隐 匿 性 HBV 感 染 ; 对 于 HBV DNA 阴 性 的 未 感 染 者, 需 强 化 乙 肝 疫 苗, 若 HBsAb 仍 不 能 阳 转 则 需 重 新 基 础 免 疫 本 研 究 中 55 例 高 危 儿 有 7 例 (3.%) 感 染 乙 肝 病 毒 单 纯 接 种 乙 肝 疫 苗 的 高 危 儿 乙 肝 病 毒 感 染 率 高 出 乙 肝 疫 苗 HBIG 联 合 免 疫 注 射 的 高 危 儿 3.8 倍 因 此, 提 倡 乙 肝 高 危 儿 予 以 HBIG 和 乙 肝 疫 苗 联 合 注 射, 以 阻 断 围 产 期 乙 肝 病 毒 母 婴 传 播, 并 取 得 了 显 著 成 效 [7] 我 国 也 已 经 推 行 对 乙 肝 高 危 儿 在 出 生 24 h 内 进 行 HBIG 免 费 注 射 的 政 策 但 本 研 究 中 仍 有 3.4% 的 乙 肝 高 危 儿 仅 单 纯 接 种 乙 肝 疫 苗 因 此, 建 议 加 强 健 康 教 育 和 政 策 宣 传, 提 高 对 乙 肝 联 合 免 疫 注 射 的 依 从 性, 以 更 好 地 控 制 乙 肝 病 毒 母 婴 传 播 本 研 究 HBV 感 染 的 7 例 高 危 儿 中, 母 亲 为 HBsAg HBeAg 双 阳 性 的 乙 肝 感 染 率 (5.%) 显 著 高 于 母 亲 单 纯 HBsAg 阳 性 者 (0.2%) 说 明 母 亲 HBeAg 阳 性 是 导 致 其 乙 肝 高 危 儿 免 疫 注 射 失 败 的 重 要 危 险 因 素, 这 与 田 茶 等 [8] 的 研 究 基 本 相 符 有 研 究 指 出, 乙 肝 孕 妇 孕 晚 期 注 射 HBIG 有 利 于 阻 断 乙 肝 病 毒 母 婴 传 播 [9] 但 本 研 究 未 发 现 母 孕 期 [20] HBIG 的 应 用 对 HBV 母 婴 传 播 的 影 响 庞 丽 红 等 报 道 HBV DNA 低 风 险 和 极 低 风 险 孕 妇, 孕 晚 期 注 射 HBIG 对 阻 断 HBV 母 婴 传 播 无 明 显 效 果 ; 而 HBV DNA 高 风 险 孕 妇 孕 晚 期 注 射 HBIG 对 提 高 阻 断 成 功 率 有 一 定 帮 助 因 此, 建 议 HBsAg 阳 性 孕 妇 进 行 HBV DNA 检 测, 以 选 择 适 合 的 阻 断 措 施 本 研 究 中 母 亲 乙 肝 感 染 状 况 均 来 源 于 产 前 检 查 资 料, 由 于 家 庭 经 济 状 况 个 体 需 求 不 同 等 原 因, 仅 有 90 例 母 亲 检 测 了 HBV DNA, 样 本 量 较 小, 因 此, 本 研 究 未 进 一 步 分 析 母 孕 晚 期 HBV DNA 以 及 HBIG 注 射 与 HBV 母 婴 传 播 的 关 联 母 乳 喂 养 对 于 高 危 儿 的 乙 肝 病 毒 感 染 率 没 有 导 致 显 著 性 差 异 这 与 Zheng 等 [2] 的 meta 分 析 一 致, 母 乳 喂 养 并 不 是 乙 肝 病 毒 母 婴 传 播 的 危 险 因 素 因 此 在 母 亲 乳 汁 HBV DNA 阴 性 的 情 况 下, 仍 然 提 倡 母 乳 喂 养 预 防 乙 肝 病 毒 母 婴 传 播 是 我 国 乙 肝 预 防 和 控 制 的 重 点, 在 现 有 政 策 下, 应 继 续 做 好 孕 产 妇 乙 肝 感 染 筛 查 工 作, 及 时 为 乙 肝 高 危 儿 注 射 乙 肝 疫 苗 和 HBIG 同 时, 有 必 要 对 乙 肝 高 危 儿 进 行 乙 肝 标 志 物 动 态 监 测, 必 要 时 加 强 免 疫 接 种 [ 参 考 文 献 ] [] Nguyen VT, Law MG, Dore GJ. Hepatitis B-related hepatocellular carcinoma: epidemiological characteristics and disease burden[j]. J Viral Hepat, 2009, 6(7): 453-463. [2] Liang X, Bi S, Yang W, et al. Epidemiological serosurvey of hepatitis B in China--declining HBV prevalence due to hepatitis B vaccination[j]. Vaccine, 2009, 27(47): 6550-6557. [3] Xu ZY, Duan SC, Margolis HS, et al. Long-term efficacy of active postexposure immunization of infants for prevention of hepatitis B virus infection. United States-People's Republic of China Study Group on Hepatitis B[J]. J Infect Dis, 995, 7(): 54-60. [4] McMahon BJ, Alward WL, Hall DB, et al. Acute hepatitis B virus infection: relation of age to the clinical expression of disease and subsequent development of the carrier state[j]. J Infect Dis, 985, 5(4): 599-603. [5] Hyams KC. Risks of chronicity following acute hepatitis B virus infection: a review[j]. Clin Infect Dis, 995, 20(4): 992-000. [6] Yao JL. Perinatal transmission of hepatitis B virus infection and vaccination in China[J]. Gut, 996, 38(Suppl 2): S37-38. [7] 夏 伟, 戴 德 芳, 宋 立 新, 等. 湖 南 省 ~59 岁 人 群 乙 型 肝 炎 病 毒 表 面 抗 原 和 抗 乙 型 肝 炎 病 毒 表 面 抗 原 抗 体 流 行 率 调 查 [J]. 中 国 疫 苗 和 免 疫, 205, 2(4): 373-377. [8] 姜 芸, 郑 敏, 宋 丽 新, 等. 江 西 省 2005~202 年 急 性 乙 型 病 毒 性 肝 炎 报 告 病 例 的 流 行 病 学 特 征 分 析 [J]. 中 国 疫 苗 和 免 疫, 204, 20(5): 442-445. 43

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