原创性研究 越南芹苴市已婚女性感染高危型别人乳头瘤病毒及其多重感染状况调查 * 引言 : 目前已获批准上市的两种人乳头瘤病毒 (HPV) 疫苗对于预防 HPV6 11 16 和 18 导致的宫颈癌癌前病变非常有效 在越南实施大规模 HPV 疫苗接种活动之前, 需要了解当地女性疫苗相关型别 HPV 的感染率 本研究在芹苴市开展, 该直辖市是越南南部宫颈癌患病率最高的省份, 调查目的是了解当地已婚女性中其它高危型别 HPV 的感染分布情况 方法 : 采用多阶段抽样的横断面研究设计 随机抽取 1000 名女性参加调查 被调查者接受个人访谈和妇科检查 所有被调查者都进行 HPV 检测及基因分型 结果 : 受调查者 HPV 感染谱很广 HPV16 和 / 或 18 的感染率为 7%, 其它高危型别 HPV 的感染率为 6% 单一和多重 HPV 感染率最高的及高危型别 HPV 感染率最高的均为最低 ( 小于 30 岁组 ) 讨论 : 在越南开展 HPV 疫苗接种活动是适宜的, 因为当地女性 HPV16 和 / 或 18 感染率高, 但值得关注的是, 一个人可以同时感染多种型别的 HPV, 而接种疫苗并不能预防所有高危型别的 HPV 感染 在今后的 HPV 疫苗接种活动中, 应向接受疫苗接种的女性公开告之该信息 宫颈癌是全球女性中第二常见的癌症, 每年大约有 50 万新发病例, 死亡 5 万人 [1] 近 80% 的病例发生在低收入国家, 在这些国家宫颈癌是当地女性最常见的癌症 以往的研究认为发达国家宫颈癌发病率大幅度下降归功于早期筛查, 并指出发展中国家宫颈癌高发病率和死亡率是由于筛查开展得不好或者没有开展筛查的缘故 [] 010 年, 越南共报告宫颈癌 56 例 ( 患病率为 13.6/10 万女性 ) [3] 然而, 越南南部的宫颈癌患病率更高, 大约为 6/10 万女性 [3,] 近年来一些南方省份的宫颈癌患病率呈现稳步上升趋势 例如, 芹苴市宫颈癌的粗患病率 000 年为 15.7/10 万女性,009 年已增加到 5.7/10 万女性 [3] 研究已经表明, 感染高危型别的 HPV 可导致宫颈癌 [5,6] 具体来说,99% 的宫颈癌病例检测到高危型别的 HPV, 全球约 70% 的宫颈癌是由 HPV16 和 18 导致的 [7 10] 美国等发达国家推荐 11 1 岁的女性常规接种 HPV 疫苗 [11] 越南自 006 年开始有 HPV 疫苗供应 这些疫苗对于发展中国家而言相当昂贵, 每剂 80 美元, 全程需要接种 3 剂 而且这些疫苗只能预防 种型别的 HPV, 种为高危型别 (HPV16 和 18), 种为低危型别 (HPV6 和 11) [11,1] 在越南南方实施大规模 HPV 疫苗接种活动前, 需要了解当地女性最新的 HPV 感染型别和分布 010 ~011 年, 在越南 5 个省份即河内市 胡志明市 顺化省 太原省和芹苴市开展了大规模的 HPV 调查, 以了解 HPV 感染率及其危险因素 [13 15] 结果宫颈 HPV 感染率从河内的 6.1% 到芹苴的 10.% 不等 大多数感染者感染的是高危型别的 HPV, 尤其在河内和芹苴,90 % 以上感染的为高危型别 HPV 而且芹苴有超过 60% 的女性存在多重型别的 HPV 感染 [15] 本研究进一步提供关于芹苴已婚女性 HPV 感染分布的资料, 为该省的宫颈癌防控项目提供更详细的数据支持 方法 研究环境 芹苴市位于湄公河的主要分支口河 (Hau River) 的南岸, 距离越南最大的城市胡志明市 169 公里 芹苴是越南的第四大城市, 同时是湄公河三角洲地区最大的城市, 人口估计为 1 187 089 人 大部分人生活在城市地区 (66%) 该市共分为 9 个区和 85 个公社 经过 10 多年的发展, 芹苴市现在是湄公河三角洲最重要的经济 文化和科技中心 * 越南河内公共卫生学院流行病学系主任 (e-mail:vhl@hsph.edu.vn) 投稿日期 :01 年 3 月 1 日 ; 刊发日期 :01 年 7 月 31 日 doi: 10.5365/wpsar.01.3.1.007 www.wpro.who.int/wpsar WPSAR Vol 3, No 3, 01 doi: 10.5365/wpsar.01.3.1.007 1
表 1. 010-011 年越南芹苴市 HPV 调查对象人口学特征 特征 最高学历 职业 性病史 过去 个月内性伴侣数 研究人群和抽样方法 本研究采用文献中描述的横断面研究 多阶段抽样方法 [13-15] 根据样本大小公式估计的样本数为 1050 名女性, 样本估计时使用的参数为 : 预期 HPV 感染率 10%, 相对精确度 0.5, 设计效应 1.6 多阶段抽样方法如下 : 第一阶段, 从芹苴 85 个公社中随机抽取 1 个 ; 第二阶段, 根据当地妇联提供的女性名单 ( 名单中有现住在公社的女性姓名 ), 每个公社随机抽取 18 65 岁的已婚女性 50 人 参与者被告知本次调查的目的, 并签署知情同意书 调查应答率较高 (95.%), 最终进入调查的女性共 1000 人 拒绝调查的主要原因是不能忍受盆腔检查时的不适 根据以下步骤采集相关信息和标本 : 首先, 进行个人访谈, 收集社会人口学信息 产科 / 妇科病史和性生活史 ; 访谈结束后, 由妇科医生进行妇科检查 采样时用两个木制的 Ayre 宫颈刮片采集宫颈脱落细胞, 并于当天送到越南国家皮肤病研究所进行 HPV 检测 HPV 基因分型方法参照已发表的文献 [13] 河内大学公共卫生学院伦理审查委员会审查和批准了研究方案 ( 伦理批准文号 013/010/YTCC-HD3) 高危型别 HPV 定义 构成比 n % 30 岁 11 1.1 30 39 岁 35 3.5 0 9 岁 318 31.8 50 岁 37 3.7 小学 87 8.7 初中 359 35.9 高中 00 0.0 更高学历 155 15.5 政府官员 16 16. 工人 / 手工艺者 83 8.3 小商贩 5.5 家庭主妇 / 退休人员 33 33. 其他 197 19.7 无 970 97.0 有 30 3.0 1 个性伴 950 95.0 个及以上 50 5.0 高危型别 HPV 是指那些可导致宫颈癌的型别, 包括 HPV16 18 31 33 35 39 5 51 5 53 56 58 59 66 68 和 8 低危型别包括 HPV6 11 3 61 70 71 和 81 目前的 HPV 疫苗只能预防高危型别 HPV16 和 18 以及低危型别 HPV6 和 11 本研究中 HPV16/18 感染是指感染了 HPV16 或 HPV18 或同时感染了这两种型别 结果 人群特征 参加本研究女性大多数年龄为 30 岁至 9 岁 ( 占 6%) 有 30 名女性报告曾被诊断患有性传播疾病 ( 占 3%),5% 的女性报告在过去 个月内有两个以上的性伴侣 ( 见表 1) 单一和多重 HPV 感染 本研究中大多数感染 HPV 的女性存在多种型别的 HPV 感染, 且各都是这样 ( 见图 1) HPV 多重感染率最高的是最年轻组, 为 7.% 约 60% 的 HPV 多重感染者感染了两种以上型别的 HPV; 有些病例甚至感染了 5 6 种不同型别的 HPV HPV16/18 和其它高危型别 HPV 感染 总体看,73% 的 HPV 阳性者感染了 HPV16/18; 但是, 这些感染者中 50% 以上也感染了其它高危型别的 HPV 更重要的是, 有 19% 的女性感染者感染的不是 HPV16/18, 而是其它高危型别的 HPV( 见图 ) 总体而言,HPV16/18 的感染率为 7%, 其它高危型别 HPV( 包括感染 HPV16/18 同时感染其它高危型别 HPV 者 ) 的感染率为 6%( 共 58 名女性 ) 除了 HPV16 和 18, 本研究中发现的其它高危型别 HPV 有 1 种 ( 见表 ), 其中 HPV58 和 HPV5 是这些型别中最常见的, 分别占阳性者的 % 和 13% 不同高危型别 / 低危型别 HPV 感染情况 按分析显示 :(1) 在各个中, 大多数感染者感染的是可能导致宫颈癌的高危型别 HPV; () 总的 HPV 感染率 ( 即包括高危型别 / 低危型别 HPV) 以最年轻组 ( 即小于 30 岁组 ) 最高 ;(3) 高危型别 HPV 感染率也是最年轻组最高 ( 见图 3) 讨论 本研究得出的 HPV 感染谱很广 HPV16/18 感染率和其它高危型别 HPV 感染率分别为 7% 和 6% HPV 感染最常见的型别是 HPV16 和 18, 这与以往越南和其他国家 WPSAR Vol 3, No 3, 01 doi: 10.5365/wpsar.01.3.1.007 www.wpro.who.int/wpsar
图 1. 010 011 年越南芹苴市不同单一和多重型别 HPV 感染情况 18 16 单一感染 1 多重感染 百分比 (%) 1 10 8 6 8.3.0 3.5 3.8.3 7. 5. 5.7 6.3 5.9 0 < 30 岁 30 39 岁 0 9 岁 50 岁及以上 合计 的研究结果类似 [16 18] 研究发现 HPV58 在芹苴女性中也是常见的感染型别, 这与中国 泰国和菲律宾报道相同 [6] 芹苴市 HPV 感染率较高, 这与越南南部宫颈癌患病率高于北部省份是一致的 以前的研究报告认为越南南部宫颈癌患病率高可能与 1955 1975 年发生在那里的地面军事战争有关 [19] 与以前的一项研究类似 [1], 总的 HPV 感染率以及高危型别 HPV 感染率在最年轻组 ( 年龄小于 30 岁组 ) 中最高 本研究结果表明越南年轻女性中的 HPV 感染率呈增高趋势, 也说明了开展有效宫颈癌干预项目的必要性 最近的一项研究表明, 越南防控宫颈癌的最好办法是为年轻女性提供 HPV 疫苗接种, 同时在年长女性中开展宫颈癌早期筛查 如能达到 70% 的疫苗接 种和宫颈癌筛查比率, 将使女性一生中患宫颈癌的风险下降 0.% 至 76.1% [0] 越南的一些卫生机构正在考虑使用两种由食品药品管理局 (FDA) 批准的 HPV 疫苗, 即葛兰素史克公司生产的 Cervarix 疫苗和默克公司生产的 Gardasil 疫苗 [1] Cervarix 疫苗只能预防 HPV16 和 18,Gardasil 疫苗还可预防 HPV6 和 11 但值得注意的是, 女性可以同时感染多种型别的 HPV 73% 的阳性者感染的是 HPV16/18, 但这些感染者中 50% 以上还同时感染了也可能导致宫颈癌的其它高危型别的 HPV, 现有 HPV 疫苗并不能预防这些其它的高危型别 虽然在越南实施 HPV 疫苗接种活动是必要的, 因为芹苴的调查表明越南女性 HPV16/18 感染率高, 但同样重要的是要告知接种疫苗 图. 010-011 年越南芹苴市 HPV16/18 和其它型别 HPV 感染分布情况 18.6 3.3 8.9 38. 低危型别仅感染 Low-risk HPV16/18 同时感染 HPV16/18 和其它高危型别 HPV 16/18 only HPV 其它高危型别 HPV 16/18 HPV and other high-risk Other high-risk 表. 010-011 年越南芹苴市其它高危型别 HPV 分布情况 HPV 型别 阳性数 占全部阳性者的比例 (%) 占全部标本的比例 (%) HPV58 1.6. HPV5 13 1.7 1.3 HPV35 8 7.8 0.8 HPV5 6 5.9 0.6 HPV33 5.9 0.5 HPV31 3.9 0.3 HPV51 3.9 0.3 HPV56 3.9 0.3 HPV61 3.9 0.3 HPV53 1.9 0. HPV59 1.9 0. HPV6 1.9 0. HPV66 1.9 0. HPV68 1.9 0. www.wpro.who.int/wpsar WPSAR Vol 3, No 3, 01 doi: 10.5365/wpsar.01.3.1.007 3
图 3. 010-011 年越南芹苴市不同单一和多重 HPV 感染分布情况 百分比 (%) 18 16 1 1 10 8 6 0.1 9.9 1.7.5 6. 5.0 0.6 0.9 0.8 的女性, 现在接种的疫苗并不能保护所有高危型别的 HPV, 她们今后仍然需要进行宫颈癌的筛查 在发达国家, 推荐常规开展宫颈涂片和 HPV 检测, 以筛查宫颈癌 宫颈涂片用于宫颈细胞检查, 建议 1 岁至 9 岁的女性每 1 年检查一次,30 岁以上的女性每 3 年检查一次 对于 30 岁以上的女性, 除了做宫颈涂片检查, 也可同时进行 HPV 检测 [1] 与其他发展中国家一样, 越南尚未制定宫颈癌筛查的国家政策和指南 本研究采取严谨的设计以避免偏倚 : 受调查的女性随机抽取, 所有临床检查和标本采集均由符合资质的妇科医生进行, 所有标本均在国家质量认可的实验室进行检测 本次研究中 HPV 检测使用实时聚合酶链反应方法,HPV 基因分型使用反向斑点印迹法, 与先前研究中使用的杂交捕获管法相比结果更加精确 [17] 然而, 需要注意的是, 本研究只涵盖年龄 18 65 岁的已婚女性, 调查结果并不包括那些还没有结婚的性活跃女性人群 这是本研究的局限性, 但在越南现行文化和道德规范下, 邀请未婚女性参加研究并接受盆腔检查是非常困难的 芹苴女性结婚年龄较晚, 这也进一步限制了年轻女性参与本次研究 根据本研究抽样设计,HPV 感染率较高的年轻人群在样本中代表性不够, 因此芹苴市实际的 HPV 感染率可能比本次报告的感染率还要高 由于本研究结果来自越南南方的一个城市化程度较高的省份, 将调查结果外推到越南其他地区特别是农村地区时要谨慎 总之, 本研究提示女性 HPV 感染率特别是高危型别 HPV 感染率较高, 并且在年轻已婚女性中更高 由于 HPV 感染与宫颈癌密切相关, 本研究再次强调了开展 HPV 疫苗接种进行宫颈癌一级预防. 同时感染低危型别 / 高危型别 HPV 仅感染高危型别 HPV 仅感染低危型别 HPV <30 岁 30 39 岁 0 9 岁 50 岁及以上 3.1 3. 5.9 和开展筛检进行宫颈癌二级预防的必要性 越南的政策制定者应该考虑将 HPV 疫苗使用和宫颈癌筛查纳入常规实践要求 利益冲突 无申报 经费 无 引用本文地址 : Vu LT. High-risk and multiple human papillomavirus infections among married women in Can Tho, Viet Nam. Western Pacific Surveillance and Response Journal, 01, 3(3):57 6. doi: 10.5365/wpsar.01.3.1.007 参考文献 : 1. Ferlay J et al. GLOBOCAN 008, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC Cancer Base No. 10 [Internet]. Lyon, France, International Agency for Research on Cancer, 010 (http://globocan.iarc.fr, accessed on 30 December 011).. Sankaranarayanan R, Budukh AM, Rajkumar R. Effective screening programmes for cervical cancer in low- and middle-income developing countries. Bulletin of the World Health Organization, 001, 79:95 96. pmid:11693978 3. National registry system for cervical cancer in Vietnam, Statistics of provincial prevalence of cervical cancer. Ha Noi, Ministry of Health, 007.. Pham THA. Cancer registration in Vietnam. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, 001, ARC Suppl;85 90. 5. Bosch FX et al. Epidemiology and natural history of human papillomavirus infections and type-specific implications in cervical neoplasia. Vaccine, 008, 6 Suppl 10:K1 16. doi:10.1016/j.vaccine.008.05.06 pmid:1887553 6. Clifford GM et al. Human papillomavirus types in invasive cervical cancer worldwide: a meta-analysis. British Journal of Cancer, 003, 88:63 73. doi:10.1038/sj.bjc.6600688 pmid:1556961 7. Kjaer S. Type specific persistence of high risk human papillomavirus (HPV) as indicator of high grade cervical squamous intraepitheliallesions in young women: population based prospective follow up study. BMJ (Clinical Research Ed.), 00, 35:1 7. doi:10.1136/bmj.35.736.57 pmid:1098707 8. Lorincz AT et al. Human papillomavirus infection of the cervix: relative risk associations of 15 common anogenital types. Obstetrics and Gynecology, 199, 79:38 337. doi:10.1097/ 0000650-19903000-0000 pmid:1310805 9. Sasagawa T et al. High-risk and multiple human papillomavirus infections associated with cervical abnormalities in Japanese women. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, 001, 10:5 5. pmid:110588 10. Tatti S. Epidemiology of HPV Colposcopy Management Options, 003, 1:1 5. WPSAR Vol 3, No 3, 01 doi: 10.5365/wpsar.01.3.1.007 www.wpro.who.int/wpsar
11. Villa LL et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncology, 005, 6:71 78. doi:10.1016/s170-05(05)70101-7 pmid:1586337 1. FDA News: FDA Licenses New Vaccine for Prevention of Cervical Cancer and Other Diseases in Females Caused by Human Papillomavirus. Maryland, United States Food and Drug Administration, 006 (http://www.fda.gov/newsevents/ Newsroom/PressAnnouncements/006/ucm108666.htm, accessed on 5 February 01). 13. Vu LT, Le HT. Cervical human papilloma virus infection among the general female population in Vietnam: a situation analysis. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, 011, 1:561 566. pmid:15530 1. Vu L et al. Prevalence of cervical human papillomavirus infection among married women in Ha Noi, Vietnam, 010. Asian Pacific Journal of Public Health, 01, :385 390. pmid:136673 15. Vu LT, Bui D. Prevalence of cervical HPV infection among married women in Vietnam 011. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, 01, 13(1):37-0. pmid:50703 16. Dunne EF et al. Prevalence of HPV infection among females in the United States. Journal of the American Medical Association, 007, 97:813 819. doi:10.1001/jama.97.8.813 pmid:173753 17. Giuliano AR, Papenfuss M. Human papillomavirus infection at the United States - Mexico border: implications for cervical cancer prevention and control. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, 001, 10:119 1136. 18. Pham THA et al. Human Papilloma Virus in Women in the South and the North of Vietnam. International Journal of Cancer, 00, 10:13 0. 19. Huynh ML, Raab SS, Suba EJ. Association between war and cervical cancer among Vietnamese women. International Journal of Cancer, 00, 110:775 777. doi:10.100/ijc.016 pmid:1516569 0. Kim JJ et al. Exploring the cost-effectiveness of HPV vaccination in Vietnam: insights for evidence-based cervical cancer prevention policy. Vaccine, 008, 6:015 0. doi:10.1016/j. vaccine.008.05.038 pmid:1860731 1. Moyer VA; on behalf of the U.S. Preventive Services Task Force. Screening for Cervical Cancer: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Annals of Internal Medicine, 01, (Mar):1. pmid:93 www.wpro.who.int/wpsar WPSAR Vol 3, No 3, 01 doi: 10.5365/wpsar.01.3.1.007 5