核准日期 :2008 年 09 月 12 日修改日期 :2010 年 05 月 04 日 2012 年 08 月 13 日 2013 年 01 月 17 日 马来酸咪达唑仑片说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 药品名称 通用名称 : 马来酸咪达唑仑片商品名称 : 多美康 (Dormicum ) 英文名称 :Midazolam Maleate Tablets 汉语拼音 :Malaisuan Midazuolun Pian 成份 化学名称 :8- 氯 -6-(2- 氟苯 )-1- 甲基 -4H- 咪唑并 (1,5-α)(1,4) 苯并二氮杂卓顺丁烯二酸盐 化学结构式 : 分子式 :C 18 H 13 ClFN 3 C 4 H 4 O 4 分子量 :441.86 辅料 : 本品含有无水乳糖 性状 本品为异形薄膜包衣片, 除去包衣后显白色 适应症 睡眠障碍, 失眠, 特别适用于入睡困难者 手术或诊断性操作前用药 规格 15 mg( 以咪达唑仑计 ) 第 1 页共 10 页
用法用量 疗程应尽量短, 通常为数天至两周, 最长不得超过两周 应根据个体情况逐渐减小剂量, 不可突然停药 ( 见 注意事项 依赖性 ) 某些病例的用药周期可能需要超过最长疗程, 对这些患者应在用药前对患者的病情进行再评估 因起效快, 患者必须在就寝前即刻用水吞服本品 如果患者服药后可保证至少 7~8 个小时不受干扰的睡眠, 则可在一天内的任何时间服用本品 标准剂量成人 7.5 ~ 15mg 治疗应从最低推荐剂量开始, 不应超过最大剂量, 因为这将增加发生中枢神经系统不良事件的风险, 可能包括临床相关的呼吸和心血管抑制 术前用药 须在手术前 30 ~ 60 分钟口服本品 15mg 特殊剂量老年人和衰弱患者对于老年人和衰弱患者, 推荐剂量是 7.5mg 在老年患者中本品表现出较强的镇静效应, 因此也可能增加发生心脏和呼吸功能抑制的风险 老年患者应慎用本品, 如有必要, 应考虑减量 肝功能不全患者肝功能不全患者推荐剂量为 7.5mg 肝功能不全患者使用本品应非常谨慎 如有必要, 应考虑减量 ( 见 药代动力学 特殊人群药代动力学 ) 肾功能不全患者在重度肾功能不全患者体内, 咪达唑仑的主要代谢产物 1 - 羟基咪达唑仑葡萄糖醛酸的蓄积作用可能导致更显著 持续时间更长的镇静作用, 可能包括临床相关的呼吸和心血管抑制 因此在这类患者中使用本品应非常谨慎 推荐剂量为 7.5mg, 如有必要应考虑减量 不良反应 免疫系统异常 : 易感个体可能发生超敏反应 精神异常 : 意识模糊状态, 情绪异常 这些现象主要出现在治疗开始阶段, 通常在多次用药后消失 偶见性欲异常 抑郁 : 原有的抑郁症状可能会在苯二氮卓类药物使用期间表现出来 已知使用苯二氮卓类或其类似物会发生异常反应, 如躁动 激动 易激惹 攻击 妄想 愤怒 噩梦 幻觉 精神 第 2 页共 10 页
错乱 行为失当和其他行为上的不良反应 如出现这类情况, 应停药 老年人更易发生这类反应 依赖性 : 使用本品 ( 即使在治疗剂量 ) 可能产生生理依赖性 : 停止治疗可能产生戒断症状或反弹现象, 包括反弹性失眠 情绪变化 焦虑和躁动 ( 见 注意事项 ) 也可能产生心理依赖性 在多药物滥用者中有滥用本品的报道 神经系统异常 : 白天嗜睡 头痛 头晕 警觉性下降 共济失调 这些现象主要发生在治疗开始阶断, 通常在多次用药后消失 作为术前用药时, 本品可能引起术后镇静作用 在治疗剂量下可能发生顺行性遗忘, 高剂量下风险增加 遗忘效应可能引起不当行为 ( 见 注意事项 ) 眼睛异常 : 复视 这一现象主要发生在治疗开始阶段, 通常在多次用药后消失 胃肠道异常 : 偶有胃肠道紊乱的报道 皮肤和皮下组织异常 : 偶有皮肤反应的报道 肌肉骨骼和结缔组织异常 : 肌肉无力 这一现象主要发生在治疗开始阶段, 通常在多次用药后消失 全身不适和给药部位反应 : 疲乏 这一现象主要发生在治疗开始阶段, 通常在多次用药后消失 损伤 中毒和手术并发症 : 有使用苯二氮卓类药物的患者中跌倒和骨折的报道 在同时服用镇静药 ( 包括酒精饮料 ) 的患者和老年患者中风险增加 呼吸系统异常 : 曾有呼吸抑制的报道 心脏异常 : 曾有心力衰竭包括心脏停搏的报道 禁忌 - 严重呼吸功能不全患者 ; - 严重肝功能不全患者 ; - 睡眠呼吸暂停综合征患者 ; - 儿童 ; - 对苯二氮卓类药物或药物中其他成分过敏者 ; - 重症肌无力患者 - 合并使用酮康唑 伊曲康唑 伏立康唑或 HIV 蛋白酶抑制剂 ( 包括利托那韦增强的蛋白酶抑制剂 ) 的患者 ( 见 药物相互作用 ) 注意事项 耐受性在重复使用数周后, 短效苯二氮卓类药物的催眠效果可能有所减弱 疗程 第 3 页共 10 页
苯二氮卓类安眠药的疗程应尽可能短 ( 见 用法用量 ), 不应超过 2 周 应根据个体情况逐渐减小剂量 如需延长治疗时间, 应事先对患者的病情进行再评估 反弹性失眠停用本品后, 可能会出现失眠, 并且可能比治疗开始前更严重 ( 反弹性失眠 ) 反弹性失眠是一种短暂性综合征, 可能伴随情绪变化 焦虑和躁动 骤然中断治疗后产生反弹性失眠的风险更大, 因此建议本品减量应逐渐进行 ( 见 注意事项 药物滥用和依赖性 ) 遗忘本品可能引起顺行性遗忘, 最易发生在服药后最初数小时内 因此为了降低该风险, 病人应保证能够有 7~8 小时不受干扰的睡眠 ( 见 不良反应 ) 残留效应只要本品的口服剂量不超过 15mg/ 天, 且患者在服药后能保证有至少 7~8 小时不受干扰的睡眠, 则标准患者口服本品后不会出现残留效应 这一点已经被采用敏感的药理学方法所观察到的临床结果证实 精神类及反常药物反应已知使用苯二氮卓类药物会发生异常反应, 如躁动 激动 易激惹 攻击, 以及较为罕见的妄想 愤怒 噩梦 幻觉 精神病 行为失当和其他行为上的不良反应 一旦发生这类反应, 应停止用药 这类反应更容易在老年患者中发生 特殊患者人群在老年患者和 / 或衰弱患者以及呼吸或心血管功能不全患者中, 推荐剂量为 7.5mg 这类患者可能对咪达唑仑样心脏 - 呼吸功能抑制的临床副作用更敏感, 因此这类患者使用本品应非常谨慎, 如有必要应考虑降低剂量 ( 见 用法用量 特殊剂量 ) 肝功能不全患者和 / 或肾功能不全患者的剂量指导见 用法用量 特殊剂量 不推荐将苯二氮卓类药物作为精神性疾病的主要治疗药品 苯二氮卓类药物不应单独用于抑郁症治疗或者与抑郁相关的焦虑症的治疗, 因为在这些病人中可发生自杀现象 合并使用酒精 / 中枢神经系统镇静剂本品应避免与酒精 / 中枢神经系统镇静剂同时使用 这类合并用药有可能加强本品的临床效应, 可能引起深度镇静 临床相关的呼吸和 / 或心血管抑制 ( 见 药物相互作用 ) 酒精或药物滥用史本品不可用于有酒精或药物滥用史的患者 与改变 CYP3A 活性的药物联用患者合并使用对 CYP3A 活性具有抑制或诱导作用的药物, 其咪达唑仑药代动力学发生改变 因此临床效应和不良反应可能分别被增强或削弱 ( 见 药物相互作用 ) 第 4 页共 10 页
乳糖不耐受本品禁用于患有罕见的遗传性半乳糖不耐受 Lapp 乳糖酶缺乏或葡萄糖 - 半乳糖吸收不良的患者 依赖性使用本品可能产生生理和心理上的依赖 依赖性风险随给药剂量的增加和治疗时间的延长而增加 ; 在具有酒精或药物滥用史的患者中风险更大 戒断戒断症状包括头痛 肌肉疼痛 极度焦虑 紧张, 躁动 意识模糊和易激惹 严重时可能出现以下症状 : 失实感 人格解体 听觉过敏 麻木和手足刺痛感, 对光 噪声和身体接触敏感, 幻觉或惊厥 突然停药后发生戒断现象 / 反弹性失眠的风险较高, 因此建议药物剂量的减少应逐渐进行 ( 见 用法用量 和 注意事项 ) 驾驶和机械操作能力镇静 遗忘 注意力不集中和肌肉功能受损对驾驶和机械操作能力会产生不良影响 如果睡眠时间不足, 警觉性下降的可能性会增加 ( 见 药物相互作用 ) 严禁用于食品和饲料加工 孕妇及哺乳期妇女用药 孕妇目前尚无足够的咪达唑仑用于孕妇的安全性数据 除非无更好选择, 否则应避免在孕期使用苯二氮卓类药物 如果给育龄妇女使用该药物, 应告知病人如果她打算或怀疑已怀孕时, 需告知医生停止使用该药物 据报道, 妊娠期的最后三个月之内使用咪达唑仑或在分娩期间使用大剂量咪达唑仑可导致胎心不齐 新生儿肌张力减退 吸吮力差 体温过低和中度呼吸抑制 此外, 在怀孕后期长期服用苯二氮卓类药物的妇女分娩的婴儿可能形成生理依赖性, 而且可能在出生后出现戒断症状 哺乳期妇女由于咪达唑仑能够进入乳汁, 哺乳期妇女不应服用本品 儿童用药 儿童禁用 ( 见 注意事项 ) 老年用药 老年人用药时应注意监测血压 心肺功能, 以低剂量为宜 ( 见 用法用量 和 注意事项 ) 第 5 页共 10 页
药物相互作用 药代动力学药物相互作用 ( 见 禁忌 和 注意事项 ) 咪达唑仑几乎全部通过细胞色素 P450 3A(CYP3A) 代谢, 因此 CYP3A 调节剂可能会改变咪达唑仑的血药浓度, 从而改变其临床作用 与 CYP3A 抑制剂合用时, 口服咪达唑仑的临床作用增强, 作用持续时间延长, 因此需要减量 反之, 与 CYP3A 诱导剂合用时, 口服咪达唑仑的临床作用减弱, 作用持续时间缩短, 因此需要加量 在使用 CYP3A 调节剂后, 如果发生 CYP3A 诱导作用或不可逆的抑制作用 ( 称为基于抑制作用的机制 ), 对咪达唑仑药代动力学的影响可能会持续数日到数周 CYP3A 调节剂包括克拉霉素 红霉素 HIV 蛋白酶抑制剂 维拉帕米 地尔硫卓 与炔雌醇 / 炔诺孕酮类口服避孕药 ( 基于抑制剂的机制 ) 合并用药期间, 咪达唑仑的暴露水平没有明显改变 CYP3A 抑制剂的分类 CYP3A 抑制剂可以根据其抑制作用的强度以及与口服咪达唑仑合并用药时改变临床作用的重要性分类 : - 非常强效抑制剂 : 咪达唑仑曲线下面积 (AUC 升 ) 高 >10 倍, 血浆药物达峰浓度 (C max ) 升高 >3 倍 此类药物包括酮康唑 伊曲康唑 伏立康唑 HIV 蛋白酶抑制剂, 包括利托那韦增强的蛋白酶抑制剂 口服咪达唑仑禁止与非常强效 CYP3A 抑制剂合并用药 ( 见 禁忌 ) - 强效抑制剂 : 咪达唑仑 AUC 升高 5~10 倍,C max 升高 >3 倍 中效抑制剂 : 咪达唑仑 AUC 升高 2~5,C max 升高 2~3 倍 中效抑制剂包括氟康唑 克拉霉素 泰利霉素 红霉素 地尔硫卓 维拉帕米 奈法唑酮 阿瑞匹坦 tabimoreline 咪达唑仑与强效和中效 CYP3A 抑制剂合并用药必须对患者情况 ( 该情况可能使患者对咪达唑仑潜在的临床副作用尤其敏感 ) 进行认真评价 ( 见 注意事项 ) - 弱效抑制剂 : 咪达唑仑 AUC 升高 1.25~2 倍,C max 升高 1.25~2 倍 以下药物和草药属于此类 : 泊沙康唑 罗红霉素 西米替丁 雷尼替丁 氟伏沙明 比卡鲁胺 丙哌维林 葡萄柚汁 紫松果菊 白毛茛 咪达唑仑与 CYP3A 弱效抑制剂合并用药通常不会导致咪达唑仑临床作用的相关改变 诱导 CYP3A 的药物如果患者接受咪达唑仑与 CYP3A 诱导剂合并用药, 可能需要增加咪达唑仑的剂量, 特别是当咪达唑仑与 CYP3A 强效诱导剂合并用药时 已知的 CYP3A 强效诱导剂包括 : 利福平 卡马西平和苯妥英 CYP3A 中效抑制剂包括依非韦仑和圣约翰草 第 6 页共 10 页
药效学药物相互作用咪达唑仑与其他镇静剂 / 催眠剂同时服用可能会导致镇静 / 催眠作用增强 此类镇静剂 / 催眠剂包括 : 酒精 阿片制剂 / 类罂粟碱 ( 当其作为镇痛药 镇咳药或替代疗法使用时 ) 抗精神病药物 作为抗焦虑药或催眠药使用的其他苯二氮卓类 巴比妥类 丙泊酚 氯胺酮 依托咪酯 ; 镇静类抗抑郁药, 抗组胺类药物和中枢降压药 咪达唑仑使吸入麻醉剂的最低肺泡浓度 (MAC) 降低 咪达唑仑与包括酒精在内的任何中枢抑制剂合用时, 可能增强如镇静和心脏 - 呼吸功能抑制等副作用 应避免酒精和咪达唑仑合并用药 ( 见 注意事项 ) 其他中枢神经系统抑制剂 ( 包括酒精 ) 的注意事项请参见 药物过量 提高警觉性 / 记忆力的药物, 如乙酰胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱可逆转咪达唑仑的催眠作用 与此类似,250mg 咖啡因可部分逆转咪达唑仑的镇静作用 药物过量 症状苯二氮卓类常会引起睡意 共济失调 构音不良和眼球震颤 如果单独用药, 本品过量很少会危及生命, 但可能会引起反射消失 呼吸暂停 肌张力低 低血压 心脏呼吸功能抑制, 及少数患者可能发生昏迷 如果发生昏迷, 一般会持续数小时并可能延长和周期性发作, 尤其对于老年患者而言 在患有呼吸系统疾病的患者中呼吸抑制作用更加严重 苯二氮卓类会增加其他中枢神经抑制剂的作用, 包括酒精 处理监测患者的生命体征, 根据患者的临床状况采取支持治疗 特别是, 患者可能需要针对心脏 - 呼吸功能抑制作用或中枢神经系统作用的对症治疗 如果是口服给药, 可采取适当方法阻止进一步吸收, 比如在给药后 1~2 小时内使用活性炭 如果采用活性炭, 必须对嗜睡患者给予气道保护 如果发生混合性吞食, 可考虑洗胃, 但是不可作为常规措施 如果中枢神经系统受到严重抑制, 可考虑使用氟马西尼 (Anexate ), 一种苯二氮卓抑制剂 该药物必须在严密监测下使用 氟马西尼的半衰期短 ( 约 1 小时 ), 因此需要在药效减退后对用药患者进行监测 如同时使用降低癫痫阈值的药物 ( 如三环类抗抑郁药 ), 应用氟马西尼需非常谨慎 关于氟马西尼正确用药的更多信息, 请参阅其使用说明书 药理毒理 药理作用本品是一种催眠剂, 起效快, 作用时间短 它还具有抗焦虑 催眠 抗惊厥和肌肉松弛作用 单次和 / 或多次给药后, 本品对心理运动功能有损伤, 但是对血流动力学的影响极小 第 7 页共 10 页
和其他苯二氮卓类药物一样, 本品主要通过拮抗中枢神经系统内的 γ- 氨基丁酸受体 (GABAA) 发挥作用 该假说认为苯二氮卓类并不直接激活 γ- 氨基丁酸受体, 但需要内源性配体 ( 如 GABA) 发挥作用 毒理研究毒理学研究证实, 本品用药剂量范围大, 即使超过推荐剂量 100 倍亦安全 临床未见胚胎毒性, 畸变和诱导突变的报道 药代动力学 吸收咪达唑仑口服后吸收迅速 完全 由于首过效应明显, 口服咪达唑仑的绝对生物利用度为 30%~70% 在口服剂量 7.5~20mg 范围内, 咪达唑仑的药代动力学呈线性 单次服用本品 15mg, 血药浓度 1 小时后达到峰值 70~120ng/ml 食物可使咪达唑仑的吸收速率下降, 达峰时间延迟约 1 小时 吸收半衰期为 5~20 分钟 分布咪达唑仑在组织中的分布非常迅速, 多数情况下分布相不明显, 或在口服给药后 1~2 小时内分布基本完成 稳态时的分布容积为 0.7~1.2L/kg 血浆蛋白结合率为 96~98% 所结合的血浆蛋白主要是白蛋白 微量的咪达唑仑能缓慢进入脑脊液 在人体中, 有证据表明咪达唑仑能缓慢透过胎盘进入胎儿血液循环 人类乳汁中可见少量的咪达唑仑 代谢咪达唑仑通过生物转化的方式几乎能完全消除 不到 1% 的药物在尿中以原药形式存在 咪达唑仑被细胞色素酶 P450,CYP3A 同工酶羟基化 同工酶 CYP3A4 和 CYP3A5 都积极参与咪达唑仑的肝内氧化代谢 咪达唑仑产生两种主要氧化代谢产物 :1 - 羟基咪达唑仑 ( 也称为 α- 羟基咪达唑仑 ) 和 4 - 羟基咪达唑仑 1 - 羟基咪达唑仑是尿液和血浆中的主要代谢产物 60~80% 的药物被葡萄糖醛酸化, 以 1 - 羟基咪达唑仑结合物的形式从尿中排出 1 - 羟基咪达唑仑的血浆浓度可达母体化合物的 30~50% 1 - 羟基咪达唑仑具有药理活性, 对口服咪达唑仑药理作用的贡献较大 ( 约 34%) 之前的研究没有证据表明咪达唑仑的氧化代谢具有临床相关的遗传多态性 排泄对于健康青年志愿者, 消除半衰期为 1.5~2.5 小时 每天服药一次, 咪达唑仑不会在体内产生蓄积 咪达唑仑重复给药不会诱导产生药物代谢酶 1 - 羟基咪达唑仑的清除半衰期小于 1 小时 第 8 页共 10 页
特殊人群药代动力学老年人与青年男性受试者相比,60 岁以上的老年男性受试者中咪达唑仑的清除半衰期显著延长 2.5 倍 老年男性受试者中咪达唑仑的总体清除率显著降低, 口服片剂的生物利用度显著增加 但是与青年女性受试者相比, 老年女性受试者未见明显差异 肝功能不全患者慢性肝病 ( 包括肝硬化晚期 ) 患者中, 咪达唑仑的药代动力学有显著改变 特别是与对照组相比, 肝硬化患者因肝脏清除率下降, 其口服咪达唑仑的清除半衰期延长, 绝对生物利用度显著增加 肾功能不全患者慢性肾功能衰竭患者中, 咪达唑仑的药代动力学没有改变 但是, 在严重慢性肾功能衰竭患者中, 主要代谢产物 1 - 羟基咪达唑仑葡萄糖醛酸结合物 ( 经肾脏排泄 ) 会在体内蓄积 这种蓄积作用可导致镇静作用持续时间延长 因此, 肾功能不全患者应慎用咪达唑仑口服制剂 肥胖患者肥胖患者中, 咪达唑仑的分布容积增加 因此, 与非肥胖患者相比, 肥胖患者的咪达唑仑平均清除半衰期更长 ( 分别为 5.9 小时和 2.3 小时 ) 与非肥胖患者相比, 肥胖患者口服咪达唑仑片剂的生物利用度没有差异 贮藏 常温下 ( 不超过 30 ) 在原包装盒内避光保存 请置于儿童接触不到处 包装 铝塑包装 10 片 / 盒,100 片 / 盒 有效期 60 个月 执行标准 JM20090004 批准文号 进口药品注册证号 :H20100310 精神药品进口准许证号 : 生产企业 第 9 页共 10 页
公司名称 :Roche Pharma (Schweiz) Ltd. 地 址 :Schoenmattstrasse 2, 4153 Reinach, Switzerland 生产厂 :F. Hoffmann-La Roche Ltd. 地 址 :Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland 包装厂 :F. Hoffmann-La Roche Ltd. 地 址 :Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Switzerland 国内联系方式 : 上海罗氏制药有限公司 地 址 : 上海市龙东大道 1100 号 邮政编码 :201203 电话号码 :(021) 28922888 传真号码 :(021) 50801800 免费咨询电话 :800-820-8780 由于说明书更新较快, 如需参阅最新批准的中文说明书, 请访问罗氏中国网站 : http://www.roche.com.cn 第 10 页共 10 页