肿 瘤 药 学 2012 年 4 月 第 2 卷 第 2 期 Anti-tumor Pharmacy, April 2012, Vol.2, No.2 肝 硬 化 是 由 一 种 或 多 种 病 因 长 期 反 复 作 用 而 造 成 的 弥 漫 性 肝 损 害 临 床 上 早 期
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- 三清 丛
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1 肿 瘤 药 学 2012 年 4 月 第 2 卷 第 2 期 Anti-tumor Pharmacy, April 2012, Vol.2, No 咪 达 唑 仑 在 肝 硬 化 患 中 的 药 代 动 力 学 的 荟 萃 分 析 循 证 医 学 李 悦 1, 肖 晶 2*, 刘 世 坤 2 ( 1 湖 南 省 宁 乡 县 人 民 医 院, 湖 南 宁 乡,410600; 2 中 南 大 学 药 学 院, 湖 南 长 沙,410013) 摘 要 : 目 的 系 统 评 价 肝 硬 化 对 体 内 咪 达 唑 仑 药 代 动 力 学 的 影 响 方 法 计 算 机 检 索 Cochrane 图 书 馆 临 床 对 照 试 验 数 据 库 PubMed EMbase CBM CNKI 中 文 科 技 期 刊 数 据 库 VIP 和 万 方 数 据 库 等, 检 索 时 间 从 建 库 截 至 2010 年 12 月, 按 纳 入 排 除 标 准 选 择 文 献, 评 价 质 量 在 按 测 量 指 标 和 干 预 措 施 进 行 亚 组 分 析 后, 对 同 质 研 究 进 行 Meta 分 析 结 果 1 静 脉 注 射 咪 达 唑 仑, 试 验 组 ( 肝 硬 化 患 ) 的 清 除 率 低 于 对 照 组 ( 肝 功 能 正 常 的 患 或 健 康 受 试 ); 口 服 咪 达 唑 仑, 试 验 组 与 对 照 组 的 清 除 率 无 显 著 差 异 2 静 脉 注 射 咪 达 唑 仑, 试 验 组 的 半 衰 期 大 于 对 照 组 ; 口 服 咪 达 唑 仑, 试 验 组 与 对 照 组 的 清 除 率 无 显 著 差 异 3 口 服 咪 达 唑 仑 后, 试 验 组 与 对 照 组 的 最 高 血 药 浓 度 无 显 著 差 异 4 静 脉 注 射 咪 达 唑 仑, 试 验 组 与 对 照 组 的 表 观 分 布 容 积 无 显 著 差 异 结 论 现 有 研 究 结 果 显 示, 肝 硬 化 对 静 脉 注 射 咪 达 唑 仑 的 清 除 率 与 半 衰 期 可 能 有 影 响, 肝 硬 化 削 弱 了 患 对 咪 达 唑 仑 的 代 谢 能 力 ; 肝 硬 化 对 口 服 咪 达 唑 仑 的 清 除 率 与 半 衰 期 影 响 不 大 但 本 系 统 评 价 所 纳 入 的 文 献 多 为 小 样 本 研 究, 且 用 药 剂 量 不 同, 因 此 无 法 进 行 总 体 的 效 应 合 并 分 析, 上 述 结 论 尚 需 更 多 高 质 量 研 究 的 支 持 关 键 词 : 咪 达 唑 仑 ; 肝 硬 化 ; 药 代 动 力 学 ;META 分 析 中 图 分 类 号 :R 文 献 标 识 码 :A 文 章 编 号 : (2012) Pharmacokinetics of Midazolam in Patients with Cirrhosis: Meta-analysis Li Yue 1, Xiao Jing 2*, Liu Shikun 2 ( 1 The People s hospital of Ningxiang County, Ningxiang, Hunan, ; 2 The pharmaceutical college of Central South University, Changsha, Hunan, ) Abstract: Objective To evaluate the effects of cirrhosis on pharmacokinetics of midazolam in vivo. Methods We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials(CCTR), PubMed, EMbase, CBM, CNKI, VIP, and Wanfang database up to Dce The methodological quality assessment and data extraction of the included studies were conducted by two reviewers independently according to the inclusion and exclusion criteria. Meta-analysis was performed for homogeneous studies using RevMan 5.0 software. Results 1In terms of clearance of midazolam, given midazolam intravenously, the clearance of experimental group (cirrhotic patients) was weaker than the control group (patients with normal liver function or healthy subjects); given midazolam orally, no significant difference between the two groups. 2In terms of half-life of midazolam, given midazolam intravenously, the half-life of experimental group (cirrhotic patients) was longer than the control group (patients with normal liver function or healthy subjects); given midazolam orally, no significant difference between the two groups. 3In terms of maximum plasma concentration of midazolam, given midazolam orally, no significant difference between the two groups. 4In terms of apparent volume of distribution, given midazolam intravenously, no significant difference between the two groups. Conclusion Given midazolam intravenously, cirrhosis may affect on the clearance and the half-life of midazolam due to the weakened metabolism. Cirrhosis has less affects on the clearance and the half-life of midazolam when given orally. However, because of the small sample size, more high-quality research is required further to support this finding. Key words: Midazolam; Cirrhosis; Pharmacokinetics; Meta analysis 作 简 介 : 李 悦, 女, 副 主 任 药 师, 研 究 方 向 : 药 学 与 药 理 学 * 通 讯 作 : 肖 晶, 女, 硕 士, 研 究 方 向 : 临 床 药 学 L @126.com
2 肿 瘤 药 学 2012 年 4 月 第 2 卷 第 2 期 Anti-tumor Pharmacy, April 2012, Vol.2, No.2 肝 硬 化 是 由 一 种 或 多 种 病 因 长 期 反 复 作 用 而 造 成 的 弥 漫 性 肝 损 害 临 床 上 早 期 可 无 症 状, 后 期 可 出 现 肝 功 能 减 退 门 脉 高 压 症 和 多 系 统 受 累 的 各 种 表 现, 其 中 尤 以 肝 硬 化 腹 水 为 突 出 表 现, 中 医 根 据 其 腹 大 如 鼓 皮 色 苍 黄 脉 络 暴 露 的 特 征, 称 之 谓 膨 胀 近 年 来 本 病 发 病 率 增 高, 严 重 危 害 人 民 的 [1] 生 命 健 康, 已 引 起 医 学 界 的 广 泛 重 视 人 肝 微 粒 体 中 的 细 胞 色 素 氧 化 酶 P450 是 一 组 由 许 多 同 工 酶 组 成 的 超 基 因 大 家 族, 对 许 多 内 源 性 外 源 性 化 合 物 在 体 内 的 生 物 转 化 有 重 要 作 用 CYP450 代 谢 酶 主 要 在 肝 脏 合 成, 在 肠 肾 肾 上 腺 和 其 他 部 位 也 有 少 量 表 达, 但 以 肝 脏 中 活 性 最 高 其 中 CYP3A 广 泛 参 与 了 临 床 大 多 数 药 物 的 氧 化 代 [2] [3] 谢 Yang 等 已 经 报 道 在 肝 硬 化 患 中, 不 包 括 梗 阻 性 黄 疸,CYP3A4 蛋 白 活 性 和 表 达 均 降 低, [4,5] George 等 也 获 得 了 相 似 的 结 果 咪 哒 唑 仑 (midazolam,mdz) 具 有 抗 焦 虑 镇 静 安 眠 肌 肉 松 弛 抗 惊 厥 作 用 药 理 作 用 特 点 为 作 用 快, 代 谢 灭 活 快, 持 续 时 间 短 用 于 治 疗 各 种 失 眠 症 睡 眠 节 律 障 碍 注 射 剂 用 于 内 窥 镜 检 查 及 手 术 前 给 药 在 体 内 主 要 由 CYP3A 代 谢, 是 评 价 [6] CYP3A 代 谢 活 性 的 常 用 探 针 药 物 体 外 研 究 发 现,MDZ 的 系 统 清 除 率 与 肝 脏 CYP3A 活 性 之 间 有 [7] 着 良 好 的 相 关 性 肝 脏 的 疾 病 状 态 将 影 响 很 多 药 物 的 代 谢, 肝 硬 化 患 的 CYP3A 代 谢 活 性 也 会 因 此 受 到 影 响, 对 咪 达 唑 仑 的 代 谢 与 肝 功 能 正 常 的 人 群 不 同 本 文 在 此 对 咪 达 唑 仑 在 肝 硬 化 患 中 的 药 代 动 力 学 做 一 个 系 统 评 价, 以 期 为 临 床 对 肝 硬 化 患 用 药 提 供 参 考 1 资 料 与 方 法 1.1 纳 入 与 排 除 标 准 文 献 类 型 所 有 临 床 对 照 试 验, 无 论 是 否 采 用 盲 法 研 究 对 象 慢 性 肝 硬 化 患, 性 别 年 龄 种 族 不 限 纳 入 患 标 准 包 括 :1 临 床 确 诊 的 肝 硬 化 患 ;2 不 合 并 肾 病 等 影 响 药 物 代 谢 的 疾 病 ;3 患 长 期 没 有 摄 入 其 他 可 能 诱 导 或 抑 制 药 物 代 谢 酶 的 药 物 试 验 对 照 试 验 组 为 肝 硬 化 患, 对 照 组 为 肝 功 能 正 常 的 患 或 健 康 受 试 结 局 指 标 静 脉 注 射 后 咪 达 唑 仑 的 清 除 率, 咪 达 唑 仑 的 半 衰 期 以 及 咪 达 唑 仑 的 表 观 分 布 容 积 ; 口 服 后 咪 达 唑 仑 的 清 除 率, 咪 达 唑 仑 的 半 衰 期, 以 及 咪 达 唑 仑 的 最 高 血 药 浓 度 1.2 检 索 策 略 电 子 检 索 Cochrane 图 书 馆 临 床 对 照 试 验 资 料 库 CENTRAL PubMed EMbase CBM CNKI 中 文 科 技 期 刊 数 据 库 VIP 万 方 数 据 库 检 索 策 略 采 取 主 题 词 检 索 与 关 键 词 检 索 结 合 的 方 式, 中 文 以 肝 硬 化 / 肝 病 代 谢 / 药 代 动 力 学 P450/CYP3A 咪 达 唑 仑 为 主 题 词 和 关 键 词 进 行 检 索 英 文 以 cirrhosis/liver disease midazolam pharmacokinetics P450/CYP3A 为 主 题 词 和 关 键 词 进 行 检 索 检 索 时 间 从 建 库 截 至 2010 年 12 月 1.3 纳 入 文 献 的 方 法 学 质 量 评 价 由 两 名 评 价 员 独 立 选 择 试 验 提 取 资 料, 并 致 电 原 文 献 作 确 定 试 验 的 具 体 实 施 过 程, 如 遇 分 歧 通 过 讨 论 解 决 采 用 Cochrane Reviewer's Handbook 5.0 随 机 对 照 试 验 的 质 量 评 价 标 准, 由 两 位 研 究 对 每 一 篇 符 合 纳 入 标 准 的 文 献 进 行 方 法 学 质 量 评 价 1.4 统 计 分 析 用 Cochrane 协 作 网 提 供 的 RevMan 5.0 软 件 进 行 Meta 分 析 ; 用 χ 2 验 检 测 异 质 性 来 分 析 纳 入 研 究 的 异 质 性 ; 当 研 究 间 不 存 在 统 计 学 异 质 性 时 (P>0.05), 则 采 用 固 定 效 应 模 型 进 行 荟 萃 分 析 ; 如 研 究 间 存 在 统 计 学 异 质 性 时 (P<0.05), 寻 找 异 质 性 原 因, 如 肝 硬 化 严 重 程 度 剂 量 研 究 质 量 等, 若 找 不 到 原 因 则 采 用 随 机 效 应 模 型 进 行 荟 萃 分 析 ; 计 量 资 料 用 加 权 均 数 差 (weighted mean differenee, WMD), 各 效 应 量 均 以 95 % 置 信 区 间 (confidence intervals,ci) 表 示 2 结 果 2.1 文 献 检 索 流 程 及 结 果 初 检 出 37 篇 文 献, 其 中 中 文 3 篇 英 文 34 篇 通 过 阅 读 文 题 和 摘 要, 排 除 内 容 重 复 普 通 综 述 病 例 报 告 动 物 实 验 药 理 学 等 非 临 床 试 验 研 究, 筛 选 出 7 篇 临 床 研 究, 均 为 英 文 文 献 进 一 步 阅 读 全 文, 排 除 非 对 照 试 验 患 疾 病 状 况 及 探 针 药 物 不 符 合 纳 入 标 准 的 文 献 3 [8-11] 篇, 最 终 纳 入 4 篇 研 究, 研 究 地 点 均 在 国 外, 共 计 研 究 例 数 66 例 其 中 试 验 组 ( 肝 硬 化 患 )33 例, 对 照 组 ( 肝 功 能 正 常 的 患 或 健 康 受 试 )33 例
3 肿瘤药学 2012 年 4 月第 2 卷第 2 期 Anti-tumor Pharmacy, April 2012, Vol.2, No 纳入研究特征及方法学质量评价 纳入研究 两组差异有统计学意义 WMD CI 特征及方法学质量评价见表 1 4 篇纳入文献均为 见图 1 其余 1 个研究 9 的清除率 均未注明失访 丢失 脱落病例数 未实施盲法 所 示试验组的清除率低于对照组 两组间有统计学意 有纳入文献均未报告随机分配方案隐藏的方法 具 义 WMD CI 临床对照试验 均不是随机设计 所有纳入文献中 有选择偏倚的中度可能性及测量偏倚的高度可能 以 ml min-1 为单位 没有报告受试体重 结果显 性 此外 有 1 篇文献 11 报告 1 例病死率 没有试 验报告肝癌发生率 表1 纳入研究特征及方法学质量评价 Tab.1 Characteristics of the included studies and methodological quality assessment 研究 例数 试验 试验 组/对 组 照组 对照组 主要检测 指标 随机 化方 盲法 法 A J MACGILCHRIST 7/8 肝硬 肝功能正 分布半衰期 非随 未报 1986 化患 常的消化 消除半衰期 机 告 性溃疡患 清除率 分布 容积 J.-H.TROUVIN /9 肝硬 各门诊随 表观分布容 非随 未报 化患 机选择的 积 清除率 消 机 告 肝功能正 除半衰期 常的患 NAGA CHALASANI 9/9 肝硬 健康志愿 消除半衰期 非随 未报 2001 化患 清除率 最高 机 告 血药浓度 P.J.Pentikainen /7 肝硬 健康志愿 消除半衰期 非随 未报 化患 清除率 最高 机 告 血药浓度 2.3 Meta 分析结果 Meta 分析显示 ①静脉注射 咪达唑仑 试验组 肝硬化患 的清除率低于对照 组 肝功能正常的患或健康受试 口服咪达唑 仑 试验组与对照组的清除率无显著差异 ②静脉 注射咪达唑仑 试验组的半衰期大于对照组 口服 咪达唑仑 试验组与对照组的半衰期无显著差异 ③口服咪达唑仑后 试验组与对照组的最高血药浓 图1 试验组与对照组静脉注射咪达唑仑的清除率的 META分析 文献 Fig.1 Meta analysis on the clearance of midazolam on experimental group and control group when given intravenously 口服咪达唑仑 共纳入 1 个研究 10 报道了 口服咪达唑仑的清除率, 结果显示试验组的清除率 与对照组的差异没有统计学意义 WMD CI 见图 2 图2 试验组与对照组口服咪达唑仑的清除率的META 分析 Fig.2 Meta analysis on the clearance of midazolam on experimental group and control group when given orally 消除半衰期 静脉注射咪达唑仑 共纳入 4 个研究 8-11 报道了静脉注射咪达唑仑的消除半衰期 研究间有 统计学异质性 P < I 2=94 采用随机效 应模型分析 结果显示试验组的消除半衰期高于对 照组 两组差异有统计学意义 WMD CI 见图 3 度无显著差异 ④静脉注射咪达唑仑 试验组与对 照组的表观分布容积无显著差异 清除率 静脉注射咪达唑仑 共纳入 4 个研究 8-11 其中 3 个研究 的清除率以 ml/ min kg 为单 位 或可换算成以 ml/ min kg 为单位 研究间有 统计学异质性 P < I 2=89 采用随机效应 模型分析 结果显示试验组的清除率低于对照组 图3 试验组与对照组静脉注射咪达唑仑的消除半衰期 的META分析 Fig.3 Meta analysis on the elimination half-life of midazolam on experimental group and control group when given intravenously
4 肿瘤药学 2012 年 4 月第 2 卷第 2 期 Anti-tumor Pharmacy, April 2012, Vol.2, No 口服咪达唑仑 共纳入 1 个研究 11 报道 3 讨论 了口服咪达唑仑的消除半衰期 结果显示试验组的 咪达唑仑是一种新型含眯唑环的苯二氮卓类 清除率与对照组的差异没有统计学意义 WMD 药物 BZ 它不仅具有 BZ 所共有的抗焦虑 催眠 CI 见图 4 抗惊厥 肌松和顺行性遗忘作用 由于其还具有水 溶性 消除半衰期短 起效快 局部刺激小 无蓄积 作用 无残留效应 安全限宽及治疗指数高等特点 目前广泛应用于麻醉领域 咪达唑仑静脉应用无 疼痛不适 且无耐药性和蓄积中毒征兆 可通过适 图4 试验组与对照组口服咪达唑仑的消除半衰期的 META分析 Fig.4 Meta analysis on the elimination half-life of midazolam on experimental group and control group when given orally 当调节药物剂量而达到相应的镇静水平 1 它在 临床上的常见用途有麻醉前用药 全麻诱导和维 持 无痛胃镜检查中的应用 混合芬太尼在局部麻 最高血药浓度 共纳入 2 个研究 报道 醉中应用 纤维支气管镜 FOB 清醒插管时的应用 学异质性 P = I 2=92 采用随机效应模 药物代谢动力学特点密切相关 不管以何种途径进 组的差异没有统计学意义 WMD CI 酶代谢 其代谢产物主要是羟基化后与葡萄糖醛酸 了口服咪达唑仑的最高血药浓度 研究间有统计 型分析 结果显示试验组的最高血药浓度与对照 见图 5 等 2 咪达唑仑的药物效应不仅取决于剂量 还与 入体内 咪达唑仑均通过肝脏微粒体混合功能氧化 结合经肾脏排出体外 部分以原形从尿和粪便中排 出 3 肝硬化是常见的肝脏慢性疾病 可导致患 肝功能损害 继而影响咪达唑仑的药效以及用药安 全 所以 研究肝硬化患体内咪达唑仑的药代动 力学具有重大的临床意义 本 META 分析结果显示 静脉注射咪达唑仑 图5 试验组与对照组口服咪达唑仑的最高血药浓度的 META分析 Fig.5 Meta analysis on the highest blood concentration of experimental group and control group when given midazolam orally 表观分布容积 共纳入 3 个研究 报道 了静脉注射咪达唑仑的最高血药浓度 研究间有统 计学异质性 P < I =90 采用随机效应 2 模型分析 结果显示试验组的最高血药浓度与对照 组的差异没有统计学意义 WMD CI 见图 6 时 肝硬化患与肝功能正常的受试体内咪达唑 仑的清除率 半衰期均有显著性差异 肝硬化患 组的清除率较低 半衰期较长 表明肝硬化患对 咪达唑仑的代谢能力减弱 而两的表观分布容 积没有显著性差异 表明肝硬化对咪达唑仑在体内 的分布程度没有显著影响 肝硬化患与肝功能 正常的受试口服咪达唑仑后 两组的清除率 半 衰期以及最高血药浓度均没有显著性差异 可能是 由于口服时 咪达唑仑先经胃肠道吸收 受到肠道 内 CYP3A 的代谢 WANDEL 等 12 报道 口服咪达 唑仑有很强的首过消除效应 并且肠道吸收明显 因此肝硬化对口服咪达唑仑的代谢可能没有明显 的影响 由于本文分析的是咪达唑仑在肝硬化患与 图6 试验组与对照组静脉注射咪达唑仑的表观分布容 积的META分析 Fig.6 Meta analysis on the apparent volume of distribution of midazolam on experimental group and control group when given intravenously 肝功能正常人群的药代动力学 所以纳入文献不存 在随机设计的方法 并且试验的样本量小 某些指 标只有一篇文献报告 各试验的咪达唑仑摄入剂量 下转第 160 页
5 肿 瘤 药 学 2012 年 4 月 第 2 卷 第 2 期 Anti-tumor Pharmacy, April 2012, Vol.2, No.2 摘 译 丙 咪 嗪 蓝 联 合 阿 霉 素 降 低 神 经 胶 质 瘤 侵 袭 性 加 强 化 疗 效 果 研 究 曾 勇 摘 译 ( 湖 南 省 肿 瘤 医 院 药 学 部, 湖 南 长 沙,410013) 摘 要 : 神 经 胶 质 瘤 的 高 侵 袭 性 是 导 致 临 床 化 疗 效 果 欠 佳 的 最 主 要 原 因 胶 质 瘤 细 胞 向 正 常 组 织 的 侵 润 在 限 制 化 疗 药 物 疗 效 发 挥 的 同 时 也 增 加 了 外 科 手 术 的 复 杂 性 基 于 以 上 背 景 本 次 研 究 提 出 降 低 肿 瘤 细 胞 的 侵 袭 性 可 以 增 加 化 疗 效 果 的 设 想 体 外 研 究 发 现 丙 咪 嗪 蓝 可 以 通 过 抑 制 肿 瘤 细 胞 中 NADPH 氧 化 酶 介 导 的 氧 自 由 基 产 生 并 调 节 肌 动 蛋 白 的 表 达 来 降 低 侵 袭 性 作 使 用 一 种 具 有 人 脑 肿 瘤 关 键 性 特 征 的 侵 袭 型 胶 质 瘤 大 鼠 作 为 动 物 模 型, 使 用 丙 咪 嗪 蓝 脂 质 体 后, 大 鼠 的 肿 瘤 组 织 更 为 密 实 以 丙 咪 嗪 脂 质 体 结 合 阿 霉 素 治 疗 作 为 实 验 组, 单 独 使 用 阿 霉 素 治 疗 作 为 对 照 组, 结 果 发 现 实 验 组 大 鼠 存 活 时 间 均 超 过 180 天, 其 有 效 比 例 明 显 高 于 对 照 组 (33%) 本 次 研 究 的 结 果 对 于 结 合 丙 咪 嗪 与 阿 霉 素 治 疗 神 经 胶 质 瘤 的 治 疗 模 式 探 讨 提 供 了 极 其 重 要 的 理 论 支 持 原 文 作 :Jeffifer M. Munson, Levi Fried, Sydney A. Rowson, Michael Y. Bonner, Lohitash Karumbaiah, Begona Diaz, Sara A. Courtneidge, Ulla G. Knaus, Daniel J. Brat, Jack L. Arbiser, Ravi V. Bellamkonda. 科 学 - 转 化 医 学, 2012, 127(4): 127ra36. 作 简 介 : 曾 勇, 男, 湖 南 省 肿 瘤 医 院 药 学 部 valzeng@yahoo.com.cn 上 接 第 156 页 有 所 不 同, 这 些 都 将 影 响 结 果 的 强 度 在 今 后 的 工 作 中, 应 进 一 步 开 展 更 多 高 质 量 研 究, 更 精 确 的 分 析 肝 硬 化 对 咪 达 唑 仑 等 药 物 代 谢 的 影 响, 从 而 指 导 临 床 调 整 咪 达 唑 仑 等 药 物 在 肝 硬 化 患 身 上 应 用 时 的 方 法 与 剂 量 参 考 文 献 [1] 巴 依 尔, 王 光 耀. 中 医 药 治 疗 肝 硬 化 的 研 究 进 展 [J]. 中 国 误 诊 学 杂 志, 2009, 9(3): [2] Kostrubsky VE, Ramachandran V, Venkataramanan R, et al. The use of human hepatocyte cultures to study the induction of cytochrome P-450[J]. Drug Mwtab Dispos, 1999, 27(8): [3] Yang LQ, Li SJ, Cao YF, et al. Different alterations of cytochrome P450 3A4 isoform and its gene expression in livers of patients with chronic liver diseases [J]. World J Gastroenterol, 2003, 9 (2): [4] George J, Murraym, Byth K, et al. Differential alterations of cytochrome P450 proteins in livers from patients with severe chronic liver disease[j]. Hepatology, 1995, 21(1): [5] George J, Liddle C, Murray M, et al. Pre-translational regulation of cytochrome P450 genes is responsible for disease specific changes of individual P450 enzymes among patients with cirrhosis[j]. B iochem Pharm acol, 1995, 49(7): [6] Du Y, Zhu RH, Su F L. Effect of oleanolic acid on CYP1A2,CYP2E1 and CYP3A4 activity in healthy subjects[j]. Chin Pharm J, 2008, 43(14): [7] Thummel K E, Shen D D, Podoll T D, et al. Use of midazolam as a human cytochrome P450 3A probe:Ⅰ. In vitroin vivo correlations in liver transplant patients [J]. J Pharmacol Exp Ther, 1994, 271(1): [8] A J Macgil Christ, G G Birnie, A Cook, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of intravenous midazolam in patients with severe alcoholic cirrhosis[j]. Gut,1986, 27(2): [9] J.-H. Trouvin, R. Farinotti, J.-P. Haberer, et al. Pharmacokinetics of midazolam in anaesthetized cirrhotic patients[j]. Br.J. Anaesth, 1988, 60(7): [10] Naga Chalasani J. Christopher Gorski, Nil Esh H. Patel, et al. Hepatic and intestinal cytochrome p450 3a activity in cirrhosis:effects of transjugular intrahepatic portosystemic shunts[j]. HEPATOLOGY, 2001, 34(6): [11] P.J.Pentikainen, L.Valisalmi, J.-J. Himberg, et al. Pharmacokinetics of midazolam following intravenous and oral administration in patients with chronic liver disease and in healthy subjects[j]. J Clin Pharmacol, 1989, 29: [12] 程 平 瑞, 江 伟 航, 董 静 毅, 等. 纤 维 支 气 管 镜 清 醒 插 管 时 不 同 剂 量 瑞 芬 太 尼 复 合 咪 达 唑 仑 的 效 果 [J]. 中 华 麻 醉 学 杂 志, 2007, 27(6): [13] 黄 春 苹. 咪 达 唑 仑 的 临 床 应 用 现 状 [J]. 山 西 医 药 杂 志, 2009, 38(12): [14] 肖 少 华. 小 剂 量 咪 达 唑 仑 用 于 围 术 期 镇 静 [J]. 医 学 综 述, 2005, 11(6): [15] C. Wandel, R. H. Bocker, H. Bocker, et al. Relationship between hepatic cytochrome p450 3a content and activity and the disposition of midazolam administered orally[j]. Drug metabolism and disposition[j]. 1998, 26(2): 收 稿 日 期 :
1600 1000 40 50 2030 2000 采 取 行 动 的 机 会 90% 开 拓 成 功 的 道 路 2
简 略 版 本 :2015 3 10 2016 2021 全 球 卫 生 部 门 病 毒 性 肝 炎 战 略 2016 2021 2015 3 12 2012 2010 2014 2015 2016 2021 140 55% 35% 5 15% 5 20% 2.4 1.3 1.5 1 1600 1000 40 50 2030 2000 采 取 行 动 的 机 会 90% 开 拓 成 功 的 道 路
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