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1 失眠的诊断及药物治疗 北京大学第三医院神经内科 张 燕

2 内容 失眠的定义及表现 失眠的分类 失眠的诊断 失眠的药物治疗

3 睡眠 人类生命的 1/3 是在睡眠中度过的, 拥有良好睡眠是健康的保证 失眠是一种常见的生理心理疾患

4 失眠的定义 失眠 : 指患者对睡眠时间和 ( 或 ) 质量不满足并影响日间社会功能的一种主观体验 失眠表现为入睡困难 ( 入睡时间超过 30 min) 睡眠维持障碍 ( 整夜觉醒次数 2 次 ) 早醒 睡眠质量下降和总睡眠时间减少 ( 通常少于 6 h), 同时伴有日间功能障碍

5 失眠的分类 失眠根据病程分为 : 急性失眠 ( 病程 <1 个月 ) 亚急性失眠 ( 病程 1 个月,<6 个月 ) 慢性失眠 ( 病程 6 个月 )

6 失眠的分类 失眠按病因分为 : 原发性失眠 : 通常缺少明确病因, 或在排除可能引起失眠的病因后仍遗留失眠症状 继发性失眠 : 包括由于躯体疾病 精神障碍 药物滥用等引起的失眠, 以及与睡眠呼吸紊乱 睡眠运动障碍等相关的失眠 近年来提出共病性失眠 (comorbid insomnia) 的概念, 用以描述那些同时伴随其他疾病的失眠

7 失眠的诊断 失眠的诊断必须符合以下条件 : 1. 存在以下症状之一 : 入睡困难 睡眠维持障碍 早醒 睡眠质量下降或日常睡眠晨醒后无恢复感 2. 在有条件睡眠且环境适合睡眠的情况下仍然出现上述症状

8 失眠的诊断 3. 患者主诉至少下述 1 种与睡眠相关的日间功能损害 : (1) 疲劳或全身不适 ; (2) 注意力 注意维持能力或记忆力减退 ; (3) 学习 工作和 ( 或 ) 社交能力下降 ; (4) 情绪波动或易激惹 ; (5) 日间思睡 ; (6) 兴趣 精力减退 ; (7) 工作或驾驶过程中错误倾向增加 ; (8) 紧张 头痛 头晕, 或与睡眠缺失有关的其他躯体症状 ; (9) 对睡眠过度关注

9 失眠的治疗 ( 一 ) 总体目标 尽可能明确病因, 达到以下目的 : (I) 改善睡眠质量和 ( 或 ) 增加有效睡眠时间 ; (2) 恢复社会功能, 提高患者的生活质量 ; (3) 减少或消除与失眠相关的躯体疾病或与躯体疾病共病的风险 ; (4) 避免药物干预带来的负面效应

10 失眠的治疗 ( 二 ) 干预方式 失眠的干预措施 : 药物治疗和非药物治疗 急性失眠患者宜早期应用药物治疗 亚急性或慢性失眠患者在应用药物治疗的同时应当辅助以心理行为治疗 药物干预仍然占据失眠治疗的主导地位 应强调睡眠健康教育的重要性

11 失眠的药物治疗 临床治疗失眠的药物主要包括 : 苯二氮卓类受体激动剂 (benzodiazepine receptor agonists,bzras) 褪黑素受体激动剂 具有催眠效果的抗抑郁药物 抗组胺药物 ( 如苯海拉明 ) 褪黑素以及缬草提取物虽具有催眠作用, 但现有临床研究证据有限, 不宜作为失眠常规用药 酒精 ( 乙醇 ) 不能用于治疗失眠

12 失眠的药物治疗 BZRAs 1.BZRAs: 分为传统的苯二氮卓类药物 (benzodiazepine drugs,bzds) 和新型非苯二氮卓类药物 (nonbenzodiazepine drugs,non-bzds) BZDs: 可非选择性激动 γ 氨基丁酸受体 A(GABAA) 上不同的 α 亚基, 具有镇静 抗焦虑 肌松和抗惊厥作用 Non-BZDs: 对 GABAA 上的 α1 亚基更具选择性, 主要发挥催眠作用, 以唑吡坦 (zolpidem) 为代表

13 失眠的药物治疗 BZRAs (1)BZDs: 种类较多, 如 艾司唑仑 (estazolam) 氟西泮 (flurazepam) 夸西泮 (quazepam) 替马西泮 (temazepam) 三唑仑 (triazolam) 此 5 种药物获美国 FDA 批准用于失眠的治疗 阿普唑仑 (alprazolam) 氯氮卓 (chlordiazepoxide) 地西泮 (diazepam) 劳拉西泮 (lorazepam) 咪哒唑仑 (midazolam) 在国内三唑仑属一类精神药品管理, 不推荐用于失眠的治疗 其他所列 BZDs 均纳入二类精神药品管理

14 失眠的药物治疗 BZRAs (1)BZDs: BZDs 可缩短失眠者的睡眠潜伏期 增加总睡眠时间, 不良反应包括日间困倦 头昏 肌张力减退 跌倒 认知功能减退等 老年患者应用时尤须注意药物的肌松作用和跌倒风险

15 失眠的药物治疗 BZRAs (1)BZDs: 使用中 - 短效 BZDs 治疗失眠时有可能引起反跳性失眠 持续使用 BZDs 后, 在停药时可能会出现戒断症状 对于有物质滥用史的失眠患者需要考虑到潜在的药物滥用风险

16 失眠的药物治疗 BZRAs (1)BZDs: BZDs 禁用于 妊娠或泌乳期妇女 肝肾功能损害者 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者以及重度通气功能缺损者

17 失眠的药物治疗 BZRAs (2)non-BZDs: 具有与 BZDs 类似的催眠疗效 半衰期短, 次日残余效应被最大程度地降低, 一般不产生日间困倦, 产生药物依赖的风险较传统 BZDs 低 治疗失眠安全 有效, 长期使用无显著药物不良反应, 但有可能会在突然停药后发生一过性的失眠反弹

18 失眠的药物治疗 BZRAs (2)non-BZDs: 具有与 BZDs 类似的催眠疗效 唑吡坦 唑吡坦控释剂 (zolpidem-cr) 佐匹克隆 (zopiclone) 右佐匹克隆 (eszopiclone) 扎来普隆 (zaleplon)

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20 失眠的药物治疗 褪黑素和褪黑素受体激动剂 2. 褪黑素和褪黑素受体激动剂 : 褪黑素 : 参与调节睡眠 - 觉醒周期, 可改善时差变化引起的症状 睡眠时相延迟综合征和昼夜节律失调性睡眠障碍, 但由于临床应用尚无一致性结论, 故不建议将褪黑素作为催眠药物来使用

21 失眠的药物治疗 褪黑素受体激动剂 褪黑素受体激动剂 : 可作为不能耐受前述催眠药物患者以及已经发生药物依赖患者的替代 治疗 雷美尔通 (ramelteon): 褪黑素受体 MTl 和 MT2 激动剂, 可缩短睡眠潜伏期 提高睡眠效率 增加总睡眠时间, 可用于治疗以入睡困难为主诉的失眠以及昼夜节律失调性睡眠障碍 对于合并睡眠呼吸障碍的失眠患者安全有效 没有药物依赖性, 不会产生戒断症状, 故已获准长期治疗失眠 特斯美尔通 阿戈美拉汀

22 失眠的药物治疗 褪黑素受体激动剂 褪黑素受体激动剂 : 雷美尔通 特斯美尔通 (Ⅲ 期临床中,tasimelteon) 阿戈美拉汀 (agomelatine): 是褪黑素受体激动剂也是 5- 羟色胺受体拮抗剂, 因此具有抗抑郁和催眠双重作用, 能够改善抑郁障碍相关的失眠, 缩短睡眠潜伏期, 增加睡眠连续性

23 失眠的药物治疗 - 抗抑郁药物 3. 抗抑郁药物 : 部分抗抑郁药具有催眠镇静作用, 在失眠伴随抑郁 焦虑心境时应用较为有效 (1) 三环类抗抑郁药物 : 易有中枢神经系统 心血管系统及抗胆碱能等不良反应 阿米替林 : 能缩短睡眠潜伏期 减少睡眠中觉醒 增加睡眠时间 提高睡眠效率, 但其同时减少慢波睡眠, 不同程度减少 REM 睡眠, 且不良反应多, 如抗胆碱能作用引起的口干 心率加快 排尿困难等 不作为失眠的首选药物 多塞平

24 失眠的药物治疗 - 抗抑郁药物 3. 抗抑郁药物 : (1) 三环类抗抑郁药物 : 阿米替林 多塞平 : 小剂量 (3-6mg/d) 因有专一性抗组胺机制可以改善成年和老年慢性失眠患者的睡眠状况, 具有临床耐受性良好, 无戒断效应的特点, 近年来国外已作为失眠治疗的推荐药物之一

25 失眠的药物治疗 - 抗抑郁药物 (2) 选择性 5-HT 再摄取抑制剂 (SSRI): 选择性抑制 5-HT 的再摄取 升高突触间隙 5-HT 含量, 对 M 受体 H1 受体及 α1 肾上腺素能受体亲和力较弱, 对心脏快钠通道也没有亲和性 SSRIs 适用于各种类型和不同程度的抑郁及某些类型神经症

26 失眠的药物治疗 - 抗抑郁药物 (2) 选择性 5-HT 再摄取抑制剂 (SSRI): 主要是氟西汀 帕罗西汀 舍曲林 氟伏沙明 西酞普兰及艾司西酞普兰 禁与单胺氧化酶抑制剂及其他 5-HT 激动剂合用 用药后 2-4 周起效

27 失眠的药物治疗 - 抗抑郁药物 (2) 选择性 5- 羟色胺再摄取抑制剂 (SSRIs): 可通过治疗抑郁和焦虑障碍而改善失眠症状 部分 SSRIs 延长睡眠潜伏期, 增加睡眠中的觉醒, 减少睡眠时间和睡眠效率, 减少慢波睡眠, 可能增加周期性肢体运动和 NREM 睡眠期的眼活动 某些患者在服用时甚至可能加重其失眠症状, 因此, 一般建议 SSRIs 在白天服用

28 失眠的药物治疗 - 抗抑郁药物 (3)5- 羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (SNRIs): 包括文拉法辛和度洛西汀 因可治疗抑郁和焦虑状态而改善失眠 不足之处几乎与 SSRIs 相同 文拉法辛低剂量作用为阻滞 5-HT 再摄取, 与 SSRIs 相当, 中高剂量则同时阻滞 5-HT 与去甲肾上腺素再摄取 ; 药物起效快 (1-2 周 ), 有线性的量效关系, 可获得更高的临床治愈率, 为一线治疗药物, 适用于抑郁伴焦虑者, 对严重 难治性抑郁症疗效好 度洛西汀

29 失眠的药物治疗 - 抗抑郁药物 (3)5- 羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (SNRIs): 文拉法辛 度洛西汀对多巴胺再摄取也有抑制作用, 对肝药酶 CYP2D 6 有中度抑制作用, 能增加经 CYP2D 6 代谢的药物的曲线下面积和血浆峰浓度 主要用于治疗抑郁症, 尤其是伴有躯体症状的抑郁障碍

30 失眠的药物治疗 - 抗抑郁药物 (4) 去甲肾上腺素能及特异性 5-HT 能抗抑郁药 (NaSSA): 可阻断中枢去甲肾上腺素能神经元突触前膜 α2 自身受体和异质受体, 增强去甲肾上腺素及 5-HT 能的传递, 并特异性阻断 5-HT2A 5- HT2C 和 5-HT3 等受体, 对 H1 受体也有一定的亲和力 具有抗抑郁 抗焦虑及改善睡眠作用

31 失眠的药物治疗 - 抗抑郁药物 (4) 去甲肾上腺素能及特异性 5-HT 能抗抑郁药 (NaSSA): 此类药物的抗抑郁作用与其他抗抑郁药相当或更优, 起效快 (1 周内 ) 抗抑郁谱广 耐受性好, 同时有抗焦虑和改善睡眠作用等特点 代表药物 : 米氮平 15-30mg/d 能缓解失眠症状 不良反应是嗜睡 食欲和体重增加, 长期应用可引起糖代谢紊乱

32 失眠的药物治疗 - 抗抑郁药物 (5)5-HT 受体拮抗和再摄取抑制剂 (SARI) 代表药物 : 曲唑酮和奈法唑酮 小剂量曲唑酮 (25-100mg/d) 具有镇静效果, 可以用于治疗失眠和催眠药物停药后的失眠反弹 曲唑酮可能与阴茎勃起 体位性低血压有关 奈法唑酮肝脏毒性相对较大

33 失眠的药物治疗 - 抗抑郁药物 (6) 抗抑郁药物与 BZRAs 联合应用 : 慢性失眠常与抑郁症状同时存在, 在应用抗抑郁药物治疗的开始阶段, 同时联合使用短效 BZRAs 有益于尽快改善失眠症状, 提高患者依从性 例如 : 唑吡坦和部分 SSRIs 联用可以快速缓解失眠症状, 提高生活质量, 同时协同改善抑郁和焦虑症状

34 失眠的药物治疗 具体建议 4. 药物治疗的具体建议 : 关键在于把握获益与风险的平衡 在选择干预药物时需要考虑症状的针对性 既往用药反应 患者一般状况 当前用药的相互作用 药物不良反应以及现患的其他疾病 在遵循治疗原则的同时还需兼顾个体化原则

35 失眠的药物治疗 具体建议 (1) 给药方式 : BZRAs 一般在夜间睡前给药, 每晚服用 1 次, 称之为药物连续治疗 慢性失眠患者, 从安全角度和服药的依从性方面考虑, 提倡 non-bzds 药物间歇治疗, 即每周选择数晚服药而不是连续每晚用药 推荐间歇给药的频率为每周 3-5 次

36 失眠的药物治疗 具体建议 (1) 给药方式 : 应由患者根据睡眠需求 按需 服用 (Ⅱ 级推荐 ) 按需 的具体决策可参考如下标准 : 1 预期入睡困难时 : 上床睡眠前 5-10min 服用 ; 2 根据夜间睡眠需求 : 上床后 30min 仍不能入睡时服用 ;

37 失眠的药物治疗 具体建议 (1) 给药方式 : 应由患者根据睡眠需求 按需 服用 (Ⅱ 级推荐 ) 按需 的具体决策可参考如下标准 : 3 夜间醒来无法再次入睡, 且距预期起床时间大于 5h, 可服用 ( 仅适合使用短半衰期药物 ); 4 根据白天活动的需求 ( 次日有重要工作或事务时 ), 于睡前服用

38 失眠的药物治疗 具体建议 (1) 给药方式 : 具有催眠作用的抗抑郁药物和褪黑素受体激动剂于睡前服用 抗抑郁剂一般不采用间歇给药或按需用药的方式 褪黑素受体激动剂是否可以间歇给药或按需服用有待进一步研究

39 失眠的药物治疗 具体建议 (2) 疗程 : 根据患者情况调整剂量和维持时间 小于 4 周的药物干预可选择连续治疗 超过 4 周的药物干预需重新评估 必要时变更干预方案或者根据患者睡眠改善状况适时采用间歇治疗 (Ⅱ 级推荐 )

40 失眠的药物治疗 具体建议 (3) 变更药物 : 换药指征包括 : 1 推荐的治疗剂量无效 ; 2 产生耐受性 ; 3 不良反应严重 ; 4 与治疗其他疾病的药物有相互作用 ; 5 使用超过 6 个月 ; 6 高危人群 ( 有成瘾史的患者 )

41 失眠的药物治疗 具体建议 (4) 终止治疗 : 当患者感觉能够自我控制睡眠时, 可考虑逐渐停药 如失眠与其他疾病或生活事件相关, 当病因去除后, 也应考虑停用镇静催眠药物

42 失眠的药物治疗 具体建议 (4) 终止治疗 : 推荐的停药原则 : 1 避免突然终止药物治疗, 减少失眠反弹 (Ⅱ 级推荐 ); 2 停药应逐步减停, 有时需要数周至数月, 如在停药过程中出现严重或持续的精神症状, 应对患者进行重新评估 (Ⅱ 级推荐 ); 3 常用的减量方法为逐步减少夜间用药量和 ( 或 ) 变更连续治疗为间歇治疗 (Ⅲ 级推荐 )

43 失眠的药物治疗 具体建议 (5) 药物治疗无效时的处理 : 部分失眠患者对药物治疗反应有限, 或者是仅能获得一过性睡眠改善 一些失眠患者同时罹患多种疾病, 多种药物同时应用存在药物交互反应, 干扰治疗效果 当规范的药物治疗无法获得满意效果时, 推荐将认知行为干预作为添加或替代的治疗手段 (I 级推荐 )

44 失眠的药物治疗 具体建议 (6) 推荐的失眠药物治疗策略 (5-8 可视为序贯方案 ): 1 失眠继发于或伴发于其他疾病时, 应同时治疗原发或伴发疾病 ; 2 药物治疗的同时应当帮助患者建立健康的睡眠习惯 ;

45 失眠的药物治疗 具体建议 (6) 推荐的失眠药物治疗策略 (5-8 可视为序贯方案 ): 3 药物治疗开始后应监测并评估患者的治疗反应 长期 难治性失眠应在专科医生指导下用药 ; 4 如具备条件, 应在药物干预的同时进行认知行为治疗 (I 级推荐 );

46 失眠的药物治疗 具体建议 (6) 推荐的失眠药物治疗策略 : 5 原发性失眠首选短效 BZRAs, 如唑吡坦 佐匹克隆 右佐匹克隆和扎来普隆 (Ⅱ 级推荐 ); 6 如首选药物无效或无法依从, 更换为另一种短, 中效的 BZRAs 或者褪黑素受体激动剂 (Ⅱ 级推荐 ); 7 添加具有镇静作用的抗抑郁药物 ( 如多塞平 曲唑酮 米氮平或帕罗西汀等 ), 尤其适用于伴随焦虑和抑郁症状的失眠患者 (Ⅱ 级推荐 );

47 失眠的药物治疗 具体建议 (6) 推荐的失眠药物治疗策略 : 8BZRAs 或褪黑素受体激动剂可以与抗抑郁剂联合应用 (Ⅱ 级推荐 ); 9 老年患者推荐应用 non-bzds 药物或褪黑素受体激动剂 (Ⅱ 级推荐 );

48 失眠的药物治疗 具体建议 (6) 推荐的失眠药物治疗策略 : 10 抗组胺药物 抗过敏药物以及其他辅助睡眠的非处方药不宜用于慢性失眠的治疗 ; ⑾ 对于长期应用镇静催眠药物的慢性失眠患者, 不提倡药物连续治疗, 建议采用间歇治疗或按需治疗的服药方式, 同时建议每 4 周进行 1 次评估 (Ⅲ 级推荐 )

49 特殊类型失眠患者的药物治疗 5. 特殊类型失眠患者的药物治疗 : (1) 老年患者 : 首选非药物治疗手段 当针对原发疾病的治疗不能缓解失眠症状或者无法依从非药物治疗时, 可以考虑药物治疗 推荐使用 non-bzds 或褪黑素受体激动剂 (Ⅱ 级推荐 )

50 特殊类型失眠患者的药物治疗 (1) 老年患者 : 必需使用 BZDs 药物时需谨慎. 若发生共济失调 意识模糊 反常运动 幻觉 呼吸抑制时需立即停药并妥善处理, 注意服用 BZDs 引起的肌张力降低可产生跌倒等意外伤害 治疗剂量应从最小有效剂量开始, 短期应用或采用间歇疗法, 不主张大剂量给药, 用药过程中需密切观察药物不良反应

51 特殊类型失眠患者的药物治疗 (2) 妊娠期及哺乳期患者 : 妊娠期妇女使用镇静催眠药物的安全性缺乏资料, 由于唑吡坦在动物实验中没有致畸作用, 必要时可以短期服用 (IV 级推荐 ) 哺乳期应用镇静催眠药物及抗抑郁剂需谨慎, 避免药物通过乳汁影响婴儿, 推荐采用非药物干预手段治疗失眠 (I 级推荐 )

52 特殊类型失眠患者的药物治疗 (3) 围绝经期和绝经期患者 : 应首先鉴别和处理此年龄组中影响睡眠的常见疾病, 如抑郁障碍 焦虑障碍和睡眠呼吸暂停综合征等, 依据症状和激素水平给予必要的激素替代治疗, 此部分患者的失眠症状处理与普通成人相同

53 特殊类型失眠患者的药物治疗 (4) 伴有呼吸系统疾病患者 : BZDs 由于其呼吸抑制等不良反应, 慢性阻塞性肺病 (COPD) 睡眠呼吸暂停低通气综合征患者中慎用 non-bzds 受体选择性强, 次晨残余作用发生率低, 使用唑吡坦和佐匹克隆治疗稳定期的轻 中度 COPD 的失眠患者尚未发现有呼吸功能不良反应的报道, 但扎来普隆对伴呼吸系统疾病失眠患者的疗效尚未确定

54 特殊类型失眠患者的药物治疗 (4) 伴有呼吸系统疾病患者 : 老年睡眠呼吸暂停患者可以失眠为主诉, 复杂性睡眠呼吸紊乱者增多, 单用唑吡坦等短效促眠药物可以减少中枢性睡眠呼吸暂停的发生, 在无创呼吸机治疗的同时应用可提高顺应性, 减少诱发阻塞型睡眠呼吸暂停的可能 对高碳酸血症明显的 COPD 急性加重期 限制性通气功能障碍失代偿期的患者禁用 BZDs, 必要时可在机械通气支持 ( 有创或无创 ) 的同时应用并密切监护

55 特殊类型失眠患者的药物治疗 (4) 伴有呼吸系统疾病患者 : 褪黑素受体激动剂雷美尔通可用于治疗睡眠呼吸障碍合并失眠的患者, 但需要进一步的研究

56 特殊类型失眠患者的药物治疗 (5) 共病精神障碍患者 : 应由精神科执业医师按专科原则治疗和控制原发病, 同时治疗失眠症状

57 特殊类型失眠患者的药物治疗 (5) 共病精神障碍患者 : 抑郁障碍常与失眠共病, 不可孤立治疗以免进入恶性循环的困境, 推荐的组合治疗方法包括 : 1CBT-I 治疗失眠的同时应用具有催眠作用的抗抑郁刺 ( 如多塞平 阿米替林 米氮平或帕罗西汀等 ); 2 抗抑郁剂 ( 单药或组合 ) 加镇静催眠药物 ( 如 non-bzds 药物或褪黑素受体激动剂 ) (III 级推荐 )

58 特殊类型失眠患者的药物治疗 (5) 共病精神障碍患者 : 需要注意抗抑郁药物和催眠药物的使用有可能加重睡眠呼吸暂停综合征和周期性腿动 焦虑障碍患者存在失眠时, 以抗焦虑药物为主, 必要时在睡前加用镇静催眠药物 精神分裂症患者存在失眠时, 应选择抗精神病药物治疗为主, 必要情况下可辅以镇静催眠药物治疗失眠

59 失眠的治疗 ( 四 ) 失眠的心理行为治疗 ( 五 ) 失眠的综合干预 ( 六 ) 传统中医学治疗

60 Sleep Well Live Well

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