²3122² ² 综述 ² 膝关节骨性关节炎非手术治疗的研究进展 朱瑞博 1 颜连启 1,2 孙钰 2 摘要 膝关节骨性关节炎 (KOA) 是一种最常见的膝关节相关的疾病, 是一种影响软骨 软骨下骨 滑膜关节囊 滑液 韧带 半月板和肌肉等结构的以关节和关节软骨破坏为主的退行性疾病, 是与年龄有关的关节病变, 多发于中老年人 主要通过物理疗法 运动疗法 健康教育 药物治疗 自噬疗法 自体富含血小板血浆注射及手术治疗等改变这种关节及关节软骨退变 本文主要以 KOA 的非手术治疗展开综述 关键词 骨关节炎, 膝 ; 药物治疗 Research progress of the treatment of osteoarthritis of the knee Zhu Ruibo 1, Yan Lianqi 1,2, Sun Yu 2. 1 Department of Osteology, Xiangya School of Medicine, Central South University, Changsha 410000, China; 2 Department of Orthopedics, Subei People's Hospital of Jiangsu Province, Yangzhou 225001, China Corresponding author: Yan Lianqi, Email: yanlianqi@126.com Abstract Knee osteoarthritis (KOA) is a most common knee joint related disease that influences cartilage, subchondral bone, synovial membrane of articular capsule, synovial fluid, the meniscus, ligaments and muscles structure, and it is a degenerative disease characterized by joints and articular cartilage damage.koa is an age related joint disease, mainly happens in the elderly. Many treatments, such as physical therapy, exercise therapy, health education, psychological hint treatment, drug therapy, autophagy therapy, autologous platelet rich plasma injection and surgery treatment can change the degeneration of joint and articular cartilage. Key words Osteoarthritis, knee; Pharmaceutical 膝关节骨性关节炎 (knee osteoarthritis,koa) 是一种最常见的关节相关的疾病, 以退行性病理改 变为基础的骨骼肌肉系统疾患 [1] 这种疾病多见于 中老年人群, 是工业化国家人群身体残疾和生活质 量受损的主要原因 KOA 症状多表现为膝盖红肿 痛 上下楼时痛 坐立起行时膝部感酸痛不适等, 严重影响患者的生活质量 也会有患者表现肿胀 弹响 积液等, 影响整个关节, 包括软骨 软骨下 骨 韧带 滑膜关节囊 滑液, 如不及时治疗, 则 会引起关节畸形, 导致残疾 KOA 是老年人残疾的 主要原因之一 [2] 在临床上, 患者可能会出现各种 症状和体征, 包括在休息或与活动时出现关节疼 痛, 夜间疼痛更明显, 关节压痛, 关节活动范围减 少,X 线表现为骨质增生 关节畸形硬化骨扩大和 关节间隙变窄等关节退行性变表现 骨关节炎的治 DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2016.20.028 基金项目 : 国家自然科学基金面上项目 (81371971) 作者单位 :410000 2 苏扬州, 江苏省苏北人民医院骨科 长沙, 中南大学湘雅医学院骨科 1 ;225001 江 通讯作者 : 颜连启,Email: yanlianqi@126.com 疗重点为缓解疼痛, 改善关节活动度, 增加关节的强度, 减少致残疾病 一 发病机制骨关节炎是一种复杂多因素病因引发的疾病, 老化 遗传倾向 机械应力 肥胖 基础解剖疾病与创伤 绝经期间的妇女骨性关节炎的增加可能部分归因于荷尔蒙因素,KOA 形成的具体发病机制仍然不清楚 但是通过一些学者的实验研究结果表明,KOA 的产生被认为是软骨退行性病变和滑膜继发产生炎症导致的增生及软骨细胞凋亡 [3-4] 白细胞介素 (interleukin,il)-17 以及 IL-22 生成在炎症过程的调节中起着关键作用 [5] KOA 的主要症状是疼痛, 并在活动后疼痛加重 关节软骨发生异位骨化, 软骨细胞出现凋亡, 并在关节出现在初期的无菌性炎症 关节滑膜细胞及软骨细胞在受到非生理条件的外来刺激后会分泌 IL-1, 以 IL-1β 为主 [6-7] IL-1β 与肿瘤坏死因子 α(tnf-α) 联合作用会引起细胞的基质金属蛋白酶 (matrix metalloproteinase, MMPs) 升高, 尤其是 MMP-13, 而 MMP 引起细胞外基质分泌蛋白聚糖等减少, 从而导致软骨退变 [8]
²3123² 二 治疗方法 目前治疗 KOA 的方法有很多, 包括非手术治 疗 手术治疗等 非手术治疗主要包括运动疗法 物理疗法 健康教育 药物治疗 自体富含血小板 血浆注射及自噬疗法 ( 一 ) 非手术治疗 1. 运动疗法 :KOA 轻 中度的患者可通过低强 度关节相关的运动, 使得关节的稳定性得到加强, 来改善膝关节功能, 从而达到缓解疼痛 活动受限 等症状 患者的生活和工作中, 膝关节的运动幅度 起着极其重要的作用, 生物力学相关研究和步态的 分析表明, 只有膝关节有良好的活动度, 才能有更 好的生活质量 [9] 故对 KOA 采取积极有效的治疗方 法是非常必要的 KOA 带来疼痛, 导致进行性日常 活动困难, 身体活动缺乏 由于股四头肌疼痛, 股 四头肌的肌肉无力被认为是 KOA 进展最重要的危 险因素之一 随着年龄的增加, 肌肉的力量相对减 少, 导致其功能受限, 可能造成膝关节软骨变性 [10] 经常运动可以使疼痛得到控制和防止运动的损失, 正确指导如何坐 站 搬运重物和行走对治疗骨性 关节炎有利并且非常重要 [11] 运动有助于加强血液 和淋巴循环能力, 缓解肌肉紧张与镇痛, 提高膝关 节的稳定性 2. 物理疗法 : 物理治疗是通过增强关节局部血 液及淋巴循环, 改善关节功能提高关节活动性 包 括温热疗法 经皮神经电刺激疗法 水浴疗法 脉 [12] [13] 冲波和微波电疗法等 Wang 等研究发现单一 的物理治疗难以获得稳定的疗效, 故单一的物理疗 法并不能够有效提高关节肌力 改善膝活动度 增 强膝关节的稳定性 一般多在运动疗法 ( 有氧运 动如游泳 ) 同时配合使用物理治疗 ( 如超声波检 查法 ) 以取得良好的效果 根据患者病情, 必要 时可两种以上理疗联合应用以提高疗效 物理治 疗能有效地改善关节周围微循环, 减少继发炎症反应发生, 延缓软骨的退变 [14] [15-16] Branco 等研 究表明浴疗法可以通过减轻关节负荷 放松肌肉 来改善关节功能, 浴疗法能舒张血管 增加血流 供应, 去除伤害性元素及自由基, 浸在矿化水中 的身体能够更容易地活动关节, 有利于加强肌肉 的力量 3. 健康教育 : 对患者进行关于加强自我管理的 健康教育, 明确治疗目标, 改变生活方式, 调整活 动量和减轻体重, 进而缓解 KOA 相关疼痛 肥胖能 够增加关节的负重, 影响其活动性及稳定性, 是 KOA 的主要危险因素之一 [17] 这些指导方针强烈建议超重患者减肥并维持体重较轻的水平 健康教育联合运动疗法能够提升患者对 KOA 知识的认识起着积极的作用, 改善成健康的日常行为, 缓解 KOA 症状的严重程度, 从而达到健康的结果 应鼓励 KOA 患者进行运动, 即使没有或仅有较轻的 KOA 症状, 以防止和减少骨关节炎的症状 以健身器材应用和以家庭为基础的运动项目的研究表明之间没有显著差异 ; 这就让患者能够自主根据情况选择对自己来说最适当的方法 [18] 患者应尽量避免过度屈曲膝关节, 不要在睡眠时垫枕头屈膝, 以免导致膝关节屈曲畸形, 不要在半蹲时作左右大幅度摇晃膝关节的动作 通过对 KOA 患者进行健康教育, 提高其目前的生活质量 4. 药物疗法 : 有效的药物治疗方法用于治疗骨关节炎的目的是控制疼痛 预防延缓稳定或逆转疾病进展 如乙酰氨基酚 ( 扑热息痛 ) 非甾体类抗炎药 透明质酸 ( hyaluronic acid ) 降钙素 ( calcitonin ) 姜黄素 ( Curcumin ) 小檗碱 (Berberine) 丹参 硫酸软骨素 氨基葡萄糖等 (1) 乙酰氨基酚 : 乙酰氨基酚是一种温和有效的减少疼痛的药物, 并能改善功能, 为轻度至中度与骨关节炎相关疼痛的一般性镇痛的首选药物, 能够抑制前列腺素 PGE1 组胺和缓激肽等的合成和释放, 使痛阈得到提高, 从而起到镇痛效果 [19] 然而有数据表明其存在潜在的安全问题和缺乏有效性, 并有增加胃肠道并发症及多脏器衰竭的危险性, 存在潜在的心血管事件风险 [20] (2) 非甾体类抗炎药 : 非甾体类抗炎药分为非选择性与选择性 COX 抑制剂, 疗效优于对乙酰氨基酚 口服非甾体类抗炎药可以减少短期疼痛, 但常规的非甾体抗炎药和乙酰氨基酚类药物一样存在潜在不利影响, 每年有超过 16 500 人在美国由于非甾体类抗炎药相关胃肠道毒性住院和死亡 存在相关的心血管和肾脏风险, 即使有一个更好的安全性 COX-2 抑制剂, 亦存在潜在心血管及胃肠道风险 [20] 建议在使用非甾体类抗炎药同时使用质子泵抑制剂, 尤其是非选择性非甾体抗炎药, 能够显著降低相对和绝对消化不良风险 有报道称, 外用非甾体抗炎药的骨关节炎相关疼痛缓解效果均优于的短期 ( 长达 2 周 ) 安慰剂, 但不如口服非甾体类抗炎药有效 外用消炎药治疗 KOA 的出现, 具有口服非甾体
²3124² 抗炎药处方的疗效, 并减少其胃肠道不良反应 [21] (3) 透明质酸 : 透明质酸又名玻璃酸钠 (sodium hyaluronate), 是一种高分子量的多糖, 透明质酸既 具有生物活性, 又有物理性质, 这是一种普遍存在 的多糖的唯一性 [22] 透明质酸在细胞周围的基质的 身上发现, 广泛分布于各种体液及组织中, 如玻璃 体和关节软骨, 是一种正常的关节滑液, 对关节内 稳态起着重要作用 透明质酸在基质中的主要作用 是保持其粘弹性, 为软骨提供负载保护 骨关节炎 患者的关节内, 内生透明质酸浓度减少, 从而使滑 [23] 膜液的粘弹性减低 Gonzalez-Fuentes 等研究发现 骨关节炎引起疼痛的刺激伤害感受器的神经末梢 位于关节囊 滑膜和软骨下骨, 并非是软骨 透明 质酸抑制软骨细胞凋亡, 高分子量的透明质酸关节 腔内注射可减轻疼痛 临床上用关节腔内注射玻璃 酸钠使得基质的粘弹性恢复并对其起润滑作用, 可 覆盖和保护关节软骨 [24] 我们还可以联合应用鲑鱼 降钙素 吡罗昔康 或肽 - 聚合物或中药等增加关节 内自身的透明质酸含量, 修复已破损的软骨, 缓解 疼痛与防止软骨退变, 并有效改善关节功能 降低 关节残疾的发生率 (4) 降钙素 : 降钙素是一种多肽激素, 通过减 少多肽的消除来延长多肽在关节空间的停留时间, 降低血清钙磷离子浓度和抑制骨吸收, 能够抑制 MMP-13 的活性, 并增加细胞外基质蛋白多糖的合 成, 防止胶原降解 [25] 降钙素是一种已被实验性证 实通过抑制骨流失和软骨退化, 降低 MMP 活性的药 [26] 物, 用于治疗骨关节炎 Mero 等通过鲑鱼降钙素 联合应用透明质酸治疗发现, 鲑鱼降钙素结合透明 质酸能够抑制 MMP-1 3 13 的表达, 是一种骨性 关节炎有效的选择性局部治疗, 又能避免发生潜在 的不良风险 鲑鱼降钙素结合透明质酸有助于减少 轻微病变并有软骨保护作用 口服降钙素降低骨关 节炎软骨与软骨下骨转换 (5) 姜黄素 : 姜黄素是姜黄的活性成分, 姜黄 是具有长期安全使用性的食品 它一直被用作一种 中国传统的抗炎药物, 姜黄素对治疗骨关节炎 2 型糖尿病和血脂异常有益 四氢姜黄素是姜黄素的 主要代谢产物, 四氢姜黄素用于治疗绝经后症状和 骨关节炎, 同样具有抗炎 抗氧化 预防骨性关节 [27] 炎作用 Park 等研究发现四氢姜黄素能够提高葡 萄糖耐量, 这可能间接延缓骨关节炎的长期进展 姜黄素阻止 TNF-α 激活蛋白 -1 p38 和丝裂原活化蛋 [28] 白, 防止细胞凋亡的发生 Shakibaei 等研究发现 姜黄素通过抑制 IL-1β, 促进 Ⅱ 型胶原的表达, 对人 软骨细胞的保护作用 (6) 小檗碱 : 小檗碱又名黄连素, 是存在于植 物的根和几种植物树皮中的生物碱, 是中药黄连的 主要有效成分 小檗碱具有多种药理作用, 包括抗 生素 抗癌 抗炎 最近有关于盐酸小檗碱对骨关节 [29] 炎的治疗效果的报道表明, 小檗碱能阻断刺激鼠软 骨胶原和蛋白多糖释放的 IL-1β, 下调兔软骨 MMPs [30], 从而延缓骨关节炎的发生 软骨细胞凋 亡的增加被认为是骨性关节炎的一个重要病理特 征, 抗凋亡是一种新的骨性关节炎治疗靶点 有证 据表明, 小檗碱具有某些抗凋亡作用细胞系的性 质 例如, 小檗碱的抗骨髓间充质干细胞凋亡 [31] 鼠关节软骨细胞和大鼠骨关节炎模型中, 一定浓度的 盐酸小檗碱通过激活 Akt/p70S6K/S6 信号通路 [32], 促 进细胞的存活和 IL-1β 刺激产生基质, 改善软骨退 变, 从而保护关节软骨损伤 因此, 小檗碱具有软 骨保护作用, 是值得考虑的一个骨关节炎治疗剂 (7) 丹参 : 丹参是一种具有很好的活血化瘀作 用的中药, 在临床已经应用了很长时间, 被广泛应 用于治疗心肌梗死 心绞痛等心脑血管疾病 丹参 具有抗氧化 抗炎 扩血管 降压 抗凝, 抗菌 [33] 抗癌作用 Bai 等通过测试丹参对诱导兔股骨内 侧髁软骨骨性关节炎的组织学影响发现丹参具有 防止关节软骨退变的抗氧化作用 由于丹参的抗氧 化活性, 可以作为初始阶段的骨性关节炎的补充治 疗, 防止关节软骨进一步的变性 5. 自噬疗法 : 自噬是一种在营养缺乏的条件下 维持细胞内稳态的机制, 自噬有预防 改善甚至治 疗疾病 ( 包括感染 癌症 神经退行性疾病 衰老及 心脏病 ) 的功能 正常成人关节软骨细胞自噬也存在 细胞内环境的稳定 自噬蛋白如自噬相关基因 5 (Atg-5) BCN1(Beclin 1 自噬相关 ), 与微管相关 蛋白 1 免疫球蛋白 3(MAP1LC3) 多在关节软骨表浅 层中表达,MAP1LC3 少在深层软骨区软骨细胞表 达 在早期阶段的骨性关节炎, 自噬可能是一种适 应性反应, 避免软骨细胞死亡 自噬被认为是一种 适应性应激反应的发展, 自噬的失败可能导致进一步 的软骨退变, 进而导致骨关节炎的发生 低氧 (hypoxia) 能诱发关节软骨内自噬的发生 [34] 雷帕霉素 (rapamycin) 是一种特定的 mtor 激 酶 ( 这种激酶参与了骨性关节炎软骨细胞的死亡 )
²3125² 抑制剂, 调节自噬的激活 [35] 短期治疗与糖皮质激 素也可以激活自噬, 而长期暴露于糖皮质激素则增 加细胞凋亡 雷帕霉素增强自噬, 可以保护软骨细 胞免于长期暴露于糖皮质激素 最近, 一项研究表 [36] 明, 氨基葡萄糖在有效的骨性关节炎动物模型中 同样能抑制 mtor, 具有抗炎和软骨合成代谢的作 用, 影响在体外和体内调节细胞自噬途径的分子靶 点, 具有与雷帕霉素类似的作用 6. 自体富含血小板血浆注射 : 富血小板血浆注 射是一种简单 成本低 微创的方法, 是治疗退行 性病变的生物学方法, 激活一个从血液中获得的天 然浓缩物自体调节生长因子, 能够抑制软骨的损伤 [37] 与破坏 Kon 等发现在年轻的 活跃的和低程度 软骨破坏的骨性关节炎患者中, 自体富血小板血浆 注射比注射透明质酸在疼痛症状减轻和关节功能 恢复中显示更长的疗效, 取得了更好的结果 在更 退化的关节软骨退变和在更坏结果的老年患者中 同样有治疗意义 ( 二 ) 手术治疗 适用于经非手术治疗症状不能缓解的 KOA, 采 用全膝关节置换或膝关节镜等手术治疗, 使患者达 到长期的关节功能恢复, 保证患者生活质量 三 小结 KOA 是一种以关节及关节软骨退行性变为主 的慢性疾病, 治疗方法多种多样, 我们应当根据患 者的实际情况选择合理的治疗方法, 如药物治疗结 合运动疗法, 理疗结合运动疗法等多种方法联合治 疗达到最理想的治疗效果, 减少关节残疾的发生, 提高 KOA 患者的生活质量 自噬等新兴疗法亦可作 为治疗的选择, 有待进一步研究 参考文献 [1] Litwic A, Edwards MH, Dennison EM, et al. Epidemiology and burden of osteoarthritis[j]. Br Med Bull, 2013, 105(1): 185-199. [2] Huétink K, Stoel B C, Watt I, et al. Identification of factors associated with the development of knee osteoarthritis in a young to middle-aged cohort of patients with knee complaints[j]. Clin Rheumatol, 2015, 34(10): 1769-1779. [3] Hwang HS, Kim HA. Chondrocyte Apoptosis in the Pathogenesis of Osteoarthritis[J]. Int J Mol Sci, 2015, 16(11): 26035-26054. [4] Temple-Wong MM, Ren S, Quach P, et al. Hyaluronan concentration and size distribution in human knee synovial fluid: variations with age and cartilage degeneration[j]. Arthritis Res Ther, 2016, 18: 18. [5] Deligne C, Casulli S, Pigenet A, et al. Differential expression of interleukin-17 and interleukin-22 in inflamed and non-inflamed synovium from osteoarthritis patients[j]. Osteoarthritis Cartilage, 2015, 23(11): 1843-1852. [6] Henrotin Y, Clutterbuck AD, Lodwig EM, et al. Biological actions of curcumin on articular chondrocytes-osteoarthritis and Cartilage[J]. Osteoarthritis Cartilage, 2010, 18(2): 141-149. [7] Shakibaei M, John T, Schulze-Tanzil G, et al. Suppression of NF-kappaB activation by curcumin leads to inhibition of expression of cyclo-oxygenase-2 and matrix metalloproteinase-9 in human articular chondrocytes: Implications for the treatment of osteoarthritis [J]. Biochem Pharmacol, 2007, 73(9): 1434-1445. [8] Yamamoto K, Okano H, Miyagawa W, et al. MMP-13 is constitutively produced in human chondrocytes and co-endocytosed with ADAMTS-5 and TIMP-3 by the endocytic receptor LRP1[J]. Matrix Biol, 2016. pii: S0945-053X(16)30031-2. doi: 10.1016/ j.matbio.2016.03.007. [9] Hildebrand KA, Zhang M, Hart DA. Joint capsule mast cells and neuropeptides are increased within four weeks of injury and remain elevated in chronic stages of posttraumatic contractures[j]. J Orthop Res, 2008, 26(10): 1313-1319. [10] Carvalho NA, Bittar ST, Pinto FR, et al. Manual for guided home exercises for osteoarthritis of the knee[j]. Clinics, 2010, 65(8): 775-780. [11] Glass NA, Torner JC, Law LA, et al. The relationship between quadriceps muscle weakness and worsening of knee pain in the MOST cohort: a 5-year longitudinal study[j]. Osteoarthritis Cartilage, 2013, 21(9): 1154-1159. [12] Fukuda TY, Alves da Cunha R, Fukuda VO, et al. Pulsed shortwave treatment in women with knee osteoarthritis: a multicenter, randomized, placebo-controlled clinical trial[j]. Phys Ther, 2011, 91(7): 1009-1017. [13] Wang SY, Olson-Kellogg B, Shamliyan TA, et al. Physical therapy interventions for knee pain secondary to osteoarthritis: a systematic review[j]. Ann Intern Med, 2012, 157(9): 632-644. [14] Barten DJJ, Swinkels LC, Dorsman SA, et al. Treatment of hip/knee osteoarthritis in Dutch general practice and physical therapy practice: an observational study[j]. Bmc Family Practice, 2015, 16(1): 1-8. [15] Branco M, Rêgo NN, Silva PH, et al. Bath thermal waters in the treatment of knee osteoarthritis: a randomized controlled clinical trial[j]. Eur J Phys Rehabil Med, 2016, 52(4): 422-430. [16] Şahin-Onat Ş, Taşoğlu, zişler Z, et al. Balneotherapy in the Treatment of Knee Osteoarthritis: A Controlled Study[J]. Turkish J Rheumatol, 2015, 30(4). [17] Musumeci G, Loreto C, Imbesi R, et al. Advantages of exercise in rehabilitation, treatment and prevention of altered morphological features in knee osteoarthritis. A narrative review[j]. Histol Histopathol, 2014, 29(6): 707-719. [18] Piyakhachornrot N, Aree-Ue S, Putwatana P, et al. Impact of an integrated health education and exercise program in middle-aged Thai adults with osteoarthritis of the knee[j]. Orthopaedic Nursing, 2011, 30(2): 134-142. [19] Machado GC, Maher CG, Ferreira PH, et al. Efficacy and safety of paracetamol for spinal pain and osteoarthritis: systematic review and meta-analysis of randomised placebo controlled trials[j]. BMJ, 2015, 350: h1225. [20] Yu SP, Hunter DJ. Emerging drugs for the treatment of knee osteoarthritis[j]. Expert Opin Emerg Drugs, 2015, 20(3): 361-378. [21] Argoff CE. Recent developments in the treatment of osteoarthritis with NSAIDs[J]. Curr Med Res Opin, 2011, 27(7): 1315-1327. [22] Burdick JA, Prestwich GD. Hyaluronic acid hydrogels for
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