16 专题笔谈 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2015 年第 7 卷第 3 期 2015 ADA/EASD 以患者为中心 2 型糖尿病高血糖管理立场声明解读 2 型糖尿病胰岛素的合理使用 叶山东 ( 安徽省立医院内分泌科, 合肥 230001) 自 1922 年胰岛素用于临床治疗糖尿病以来, 挽救了无数患者的生命, 改善了患者的代谢控制, 显著延长了患者的寿命, 提高了生活质量 胰岛素的发现改变了糖尿病患者的命运, 也改变了糖尿病学史 正是由于胰岛素的问世, 使得在 1956 年首个口服降糖药物出现前, 胰岛素成为挽救 2 型糖尿病患者生命的唯一选择 胰岛素是目前降血糖作用最强和使用经验最丰富的药物, 在既往的治疗建议中, 对生活方式干预和二甲双胍联合治疗不能达标的患者, 常建议加用 2 种或 3 种甚至 4 种口服抗糖尿病药物, 胰岛素往往被用作三线或四线药物 近年来, 胰岛素的种类越来越多, 其在临床上的应用也越来越广泛, 及时联合或替代 ( 或补充 ) 胰岛素治疗的观点逐渐被接受并被指南 [ 如美国糖尿病学会 (ADA) 和欧洲糖尿病研究协会 (EASD) 立场声明 美国内分泌医师协会 (AACE) 指南和中 华医学会糖尿病学分会 (CDS) 指南等 ] 推荐 [1-7] 本文简要介绍和解读 2015 ADA/EASD 声明有关胰岛素使用的观点, 并将其与 2013 年 AACE 和 CDS 指南中的有关胰岛素使用的观点进行比较 1 2015 ADA/EASD 声明 2013 AACE 指南和 2013 CDS 指南糖尿病降糖治疗流程介绍 ( 图 1 ~ 5) 2 2015 ADA/EASD 声明有关胰岛素的使用及其与 2013 AACE 指南和 2013 CDS 指南的比较 2015 ADA/EASD 声明在有关 2 型糖尿病患者降糖治疗策略中仍继续强调以患者为中心, 重视患 者的参与价值, 生活方式干预和减重是基本措施 ; 综合考虑药物的有效性 安全性 对体重的影响 低血糖的风险和性价比等因素后, 二甲双胍在无禁忌证的前提下仍是首选的一线降糖药物, 在二甲双胍控制血糖不达标的情况下可以联合 1 ~ 2 种其他抗糖尿病药物或胰岛素 [7] 胰岛素是目前降血糖作用最有效的药物, 二甲双胍联合胰岛素在某种程度上是最佳的组合, 二甲双胍可改善胰岛素抵抗, 而外源性胰岛素可以补充糖尿病患者胰岛 β 细胞分泌胰岛素的不足, 解决 2 型糖尿病患者两个最基本的缺陷, 且二甲双胍联合胰岛素可以减少胰岛素增加体重的程度 但由于胰岛素需皮下注射, 患者依从性相对较低, 且存在低血糖风险和体重增加等不利因素, 故建议在使用二甲双胍控制血糖不达标的基础上可以再联合 1 ~ 2 种其他口服抗糖尿病药物或胰高血糖素样肽 -1(GLP-1) 受体激动剂 2015 ADA/EASD 声明建议, 在任何 3 种抗糖尿病药物治疗的情况下, 或患者病程长伴胰岛功能明显衰退的糖尿病患者中, 或经过其他强化治疗血糖仍不达标时, 应及时启动胰岛素治疗 在胰岛素剂型的选择方面, 建议首先启动基础胰岛素 [ 包括低鱼精蛋白锌胰岛素 (NPH) 甘精胰岛素 地特胰岛素和德谷胰岛素, 甘精胰岛素和地特胰岛素相对于 NPH 低血糖发生率降低 ] 基础胰岛素的主要优点在于其使用方便, 低血糖发生率低, 也可以在门诊安全使用, 且剂量调整简单 基础胰岛素以 通讯作者 : 叶山东 E-mail :ysd196406@163.com
中国医学前沿杂志 电子版 2015 年第 7 卷第 3 期 图1 专题笔谈 17 2015 ADA/EASD 声明降糖治疗流程图 [7] 注 HbA1c 糖化血红蛋白 DPP-4 二肽基肽酶 -4 SGLT2 钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 GLP-1 胰高血糖素样肽 -1 ADA 美国 糖尿病学会 降低空腹血糖为主 空腹血糖的降低可以带动餐后 速效胰岛素与中效胰岛素混合而成 预混人胰岛素 血糖的下降和不同程度恢复胰岛 β 细胞对其他抗糖 类似物在餐后血糖控制和夜间低血糖发生风险方面 尿病药物的反应性 尤其是胰岛素促泌剂 进而 稍优于人预混胰岛素 预混胰岛素治疗方案虽稍 促进血糖整体达标 如经联合基础胰岛素和方案的 简单 每天 2 3 次 但该方案固定剂量调整不灵活 优化 餐后血糖和糖化血红蛋白 HbA1c 仍不达 较易出现餐后高血糖和餐前或夜间低血糖 未被推 标 可追加餐时胰岛素 短效胰岛素或速效胰岛素 荐为主要治疗路径 如经预混胰岛素治疗和调整 追加餐时胰岛素虽增加注射次数 但其比较灵活 血糖仍不能安全达标 建议转换为基础胰岛素 餐 剂量易调整 也可考虑改为预混胰岛素 预混人胰 时胰岛素或 GLP-1 受体激动剂 最近有研究显示 岛素和预混人胰岛素类似物 由不同比例的短效或 基础胰岛素联合 GLP-1 受体激动剂较联合餐时胰
18 专题笔谈 中国医学前沿杂志 电子版 2015 年第 7 卷第 3 期 图2 2015 ADA/EASD 声明胰岛素治疗流程图 [7] 注 HbA1c 糖化血红蛋白 GLP-1 胰高血糖素样肽 -1 ADA 美国糖尿病学会
中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2015 年第 7 卷第 3 期 专题笔谈 19 生活方式干预 ( 包括医学辅助减重 ) 起始 HbA1c 7.5% 起始 HbA1c < 7.5% 起始 HbA1c > 9.0% 单药治疗二甲双胍 双药联合 GLP-1 RA 无症状 有症状 GLP-1 RA DPP4-i DPP4-i AG-i SGLT-2 TZD SU/GLN 3 个月后 HbA1c > 6.5%, 加用第二种药 ( 双药联合 ) 双药联合 二甲双胍或其他一线降糖药 TZD SGLT-2 基础胰岛素考来维纶溴隐亭 DR AG-i SU/GLN 如果 3 个月未达标, 可采用三药联合治疗起始 HbA1c > 9.0% 三药联合 GLP-1 RA TZD SGLT-2 DPP4-i 二甲双胍考来维纶或其他溴隐亭 QR 一线降糖药 + 二线降 AG-i 糖药 SU/GLN 双药联合 三药联合 加用或强化胰岛素治疗 胰岛素 ± 口服降糖药 3 个月不达标者, 宜行胰岛素强化治疗 [5,6] 图 3 2013 AACE 指南糖尿病降糖治疗流程流程 注 :GLP-1 RA : 胰高血糖素样肽 -1 受体激动剂 ;DPP4-i : 二肽基肽酶 -4 抑制剂 ;AG-i :α- 糖苷酶抑制剂 ;SGLT2 : 钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 ;TZD : 噻唑烷二酮类 ;SU : 磺脲类 ;GLN : 格列奈类 ;AACE : 美国内分泌医师协会 岛素至少在短期观察中是相对安全的, 尤其对超重或肥胖以及没有能力调整胰岛素剂量的患者, 但如果基础胰岛素 + GLP-1 受体激动剂后效果不理想, 应考虑用基础胰岛素 + 餐时胰岛素替代 [7,8] 对某 些胰岛素使用剂量较大 肥胖或高度胰岛素抵抗的患者, 联合钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 -2(SGLT-2) 抑制剂也可能改善血糖控制和降低胰岛素剂量, 胰岛素也可与噻唑烷二酮联合, 改善血糖控制, 减少胰岛素剂量, 但需监测水钠潴留和心脏功能等 2015 ADA/EASD 声明有关胰岛素的使用与 2013 AACE 指南的建议基本原则是一致或相似的, 但 2013 AACE 指南在某些方面更具有可操作性, 尤其是它根据 HbA1c 对 2 型糖尿病患者血糖情况进行了分层, 强调了初诊 2 型糖尿病患者在 HbA1c 9.0% 并伴有临床症状时应早期给予胰岛素强化治疗 ( 联合或不联合其他抗糖尿病药物 ), 有助于快速降低高糖毒性, 恢复或部分恢复胰岛 β 细胞功能 另外, 对起始联合基础胰岛素的起始剂量也根据 HbA1c 水平进行了分层建议, 对 HbA1c < 8.0% 和 8.0% 的患者分别建议不同的 起始剂量 [5] 2015 ADA/EASD 声明有关胰岛素使用与 2013 CDS 指南的建议在某些方面存在一定差异,2013 CDS 指南中二线药物的联合未将胰岛素纳入其中, 且在选择起始胰岛素种类时建议基础胰岛素和预混胰岛素二者皆可, 这可能与中国国情和 2 型糖尿病的特点有关 [4], 如中国预混胰岛素的临床应用时间相对较长, 覆盖面较广 ; 胰岛素起始时间相对较晚 ; 相对西方 2 型糖尿病人群胰岛 β 细胞功能相对较差以及我国饮食习惯 ( 主食以碳水化合物为主, 更易出现餐后血糖 ) 等有关 2013 CDS 指南同时也建议, 对 HbA1c 9.0% 的初诊 2 型糖尿病患者或消瘦型糖尿病患者应尽早启动胰岛素强化治疗 ( 基础胰岛素 + 餐时胰岛素或胰岛素泵或预混胰岛素 ), 也可同时联合其他抗糖尿病药物 [4] 另外, 在胰岛素与口服抗糖尿病药物联合治疗中, 与 2015 ADA/ EASD 声明不同的是,α- 葡萄糖苷酶抑制剂被认为是与胰岛素 ( 尤其是预混胰岛素 ) 联合治疗较好的
20 专题笔谈 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2015 年第 7 卷第 3 期 [5,6] 图 4 2013 AACE 指南胰岛素起始和强化治疗步骤 注 :HbA1c : 糖化血红蛋白 ;FBG : 空腹血糖 ;GLP-1 : 胰高血糖素样肽 -1 ;DPP-4 : 二肽基肽酶 -4 ;NPH : 中性鱼精蛋白锌胰岛素 ; AACE : 美国内分泌医师协会
活方式干预 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2015 年第 7 卷第 3 期 专题笔谈 21 如血糖控制不达标 (HbA1C 7.0%) 则进入下一步治疗 主要治疗路径 备选治疗路径 二甲双胍 α- 糖苷酶抑制剂 / 胰岛素促泌剂 一线药物治疗生二线药物治疗胰岛素促泌剂 /α- 糖苷酶抑制剂 / 二肽基肽酶 Ⅳ 抑制剂 / 噻唑烷二酮类三线药物治疗基础胰岛素 / 胰岛素促泌剂 /α- 糖苷酶抑制剂 / 二肽基肽酶 Ⅳ 抑制每日 1 ~ 2 次预混胰岛素剂 / 噻唑烷二酮类 / 胰高血糖素样肽 1 受体激动剂四线药物治疗 二甲双胍仍为一线首选 取消二 / 三线的备选路径 充分考虑药物卫生经济学 疗效和安全性等方面的临床证据以及我国国情 基础胰岛素 + 餐时胰岛素 / 每日 3 次预混胰岛素类似物 基础胰岛素 / 每日 1 ~ 2 次预混胰岛素类似物 [4] 图 5 2013 CDS 指南降糖治疗指南 注 : 蓝色路径是根据药物卫生经济学 疗效和安全性等方面的临床证据以及我国国情等因素权衡考虑后推荐的主要药物治疗路径, 与国际上大部分糖尿病指南建议的药物治疗路径相似 橙色路径为与蓝色路径相应的备选路径 ;HbA1c : 糖化血红蛋白 ;CDS : 中华医学会糖尿病学分会 药物之一, 其可以 消峰去谷, 弥补预混胰岛素的不足, 同时减少胰岛素剂量 总之, 胰岛素是目前应用时间最长, 使用经验最丰富, 降血糖最有效的药物, 临床应参照指南, 根据患者的具体情况及时启动胰岛素治疗, 并不断调整优化方案, 使患者血糖早期安全平稳达标, 预防或延缓糖尿病并发症的发生, 提高患者生活质量, 延长寿命 参考文献 [1] Rodbard HW, Blonde L, Braithwaite SS, et al. American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the management of diabetes mellitus[j]. Endocr Pratt, 2007, 13(Suppl l):1-68. [2] Jehinger PS, Davidson JA, Blonde L, et al. Road maps to achieve glycemic control in type 2 diabetes mellitas: ACE/ AACE Diabetes Road Map Task Force[J]. Endocr Pract, 2007, 13(3):260-268. [3] 中华医学会糖尿病学分会. 中国 2 型糖尿病防治指南 (2007 年版 )[J]. 中华医学杂志,2008,88(18):1224-1245. [4] 中华医学会糖尿病学分会. 中国 2 型糖尿病防治指南 (2013 年版 )[J]. 中华糖尿病杂志,2014,6(7):447-498. [5] Tamez-Pérez HE, Proskauer-Peña SL, Hernndez-Coria MI, et al. AACE comprehensive diabetes management algorithm 2013[J]. Endocr Pract, 2013, 19(4):736-737. [6] Bailey T. Options for combination therapy in type 2 diabetes: comparison of the ADA/EASD position statement and AACE / ACE algorithm[j]. Am J Med, 2013, 126(9:Suppl 1):S10-20. [7] Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach :update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes[J]. Diabetes Care, 2015, 38(1):140-149. [8] Meneghini LF. Intensifying insulin therapy: what options are available to patients with type 2 diabetes?[j]. Am J Med, 2013, 126(9 Suppl 1):S28-S37. 收稿日期 :2015-02-08