介绍 预混胰岛素是目前已经确立的 2 型糖尿病的治疗方案之一 然而, 对于如何选择胰岛素起始方案仍然缺乏清晰的实践指南 需要考虑的因素错综复杂 这些包括同时需要控制空腹和餐后血糖使其优化达标 [1] ; 个体化治疗的重要性 ; 由于糖尿病病程进展所导致的胰岛素治疗方案进一步强化的需求 而且, 当患者

Transcription

1 关于 2 型糖尿病患者起始 强化和转换使用预混胰岛素类似物的实践指南 Ted Wu. Bryan Betty. Michelle Downie. Manish Khanolkar. Gary Kilov. Brandon Orr-Walker. Gordon Senator. Greg Fulcher 摘要 背景 : 预混胰岛素类似物是 2 型糖尿病已经确立的治疗方案之一 然而, 对于它的临床使用缺乏简单易行清晰地实践指南, 包括对于需要胰岛素强化治疗的患者如何起始, 如何进行强化治疗, 对于使用基础加餐时方案的患者如何转换等 方法 : 针对 2 型糖尿病患者如何使用澳大利亚及大洋洲地区广泛存在的预混 胰岛素类似物, 成立了独立的专家小组以循证医学证据和自己的经验为基础 形成了专家推荐 结果 : 不论来自于胰岛素起始还是胰岛素强化的研究表明, 没有哪一种胰岛素或胰岛素方案可以在每个结局均获得比较好的获益, 不论采取哪一种方案均可以改善血糖的控制 因此, 每个患者个体的特点和意愿就成为非常重要的因素 该指南主要用于帮助临床医生在起始胰岛素时如何选择预混胰岛素类似物或者基础胰岛素类似物, 以及在需要胰岛素强化治疗时如何使用预混胰岛素类似物 推荐是基于制定剂量 调整剂量, 如何联合其他的非胰岛素降糖药物, 以及其他实践问题, 比如如何将基础餐时胰岛素方案转换为预混胰岛素类似物方案 结论 : 本指南旨在帮助全科和专科医师在临床决策时做出更加有依据的选择, 为他们的 2 型糖尿病患者提供更好的诊治 本指南也重点强调了将患者的个体的特点和患者的意愿纳入考虑因素的重要性, 这样一来使得胰岛素方案的选择能够达到个体化, 正如同血糖控制目标的个体化一样 研究赞助商 : 诺和诺德国际运营 A/S 关键词 : 基础胰岛素, 双时相门冬胰岛素, 双时相赖脯胰岛素, 胰岛素起 始, 胰岛素强化, 预混胰岛素类似物

2 介绍 预混胰岛素是目前已经确立的 2 型糖尿病的治疗方案之一 然而, 对于如何选择胰岛素起始方案仍然缺乏清晰的实践指南 需要考虑的因素错综复杂 这些包括同时需要控制空腹和餐后血糖使其优化达标 [1] ; 个体化治疗的重要性 ; 由于糖尿病病程进展所导致的胰岛素治疗方案进一步强化的需求 而且, 当患者不能很好的依从基础 - 餐时的强化胰岛素治疗方案时, 目前的指南对于如何调整为预混胰岛素的治疗方案也几乎没有任何推荐 随着 2 型糖尿病的患病率越来越高, 治疗患者的重担也逐渐地落到全科医师身上, 他们十分渴望一个清晰明了的胰岛素治疗方案指南 考虑到这一点, 本文的作者们 - 来自于澳大利亚和新西兰地区一组独立的专家小组, 包括内分泌科医师和致力于改变糖尿病的全科医师于 2014 年 2 月在悉尼举行了一个会议 该小组的主要目的是对于以下问题形成指南性的意见 : 预混胰岛素的起始治疗 ; 何时需要将胰岛素治疗方案进行强化 ; 适当时将基础 - 餐时的方案转换为预混胰岛素治疗 方法 专家小组选择集中讨论预混胰岛素类似物, 这样一种 2014 年 2 月在澳大利亚和大洋洲地区广泛存在的胰岛素剂型 : 双相门冬胰岛素, 含有 30% 的可溶性门冬胰岛素和 70% 的精蛋白锌结晶的门冬胰岛素 (BIAsp30), 和双相赖脯胰岛素, 含有 25% 的可溶性赖脯胰岛素和 75% 的精蛋白锌结晶的赖脯胰岛素 ( 赖脯预混 25) 在本文中, 预混胰岛素类似物 包含门冬胰岛素 30 和赖脯胰岛素 25; 预混胰岛素 包含预混人胰岛素和胰岛素类似物, 在引用参考文献时, 该术语也具有同样含义 专家小组的意图是使得指南具体而且可操作, 不光适用于专科医师, 也要适用于全科医师 该指南将尽可能以循证医学为证据来源 然而, 由于治疗方法的证据并不够充分, 有些推荐仅来源于专家们的共识, 并相应的做出了标记 本声明中的指南仅仅涵盖 2 型糖尿病, 并不包括 1 型糖尿病 妊娠糖尿病 成人迟发性自身免疫性糖尿病 终末期肾衰患者 类固醇性糖尿病 该推荐的制定最初是针对澳大利亚和新西兰地区, 但是也可当被推广至全球 该指南并不代表特定国家或地区的处方规定或医疗保险政策 目前对于新型胰岛素组合, 比如德谷胰岛素与门冬胰岛素组合, 或其他新型组合方案, 比如胰

3 岛素和肠促胰素组合尚缺乏循证医学来做出相应推荐 因此, 随着将来证据 的积累, 该指南将会有进一步的更新或修改 应当注意的是, 指南所做的各种推荐主旨希望对临床有所帮助, 但并不代表 所有的建议是必须的 本文以之前所发表的临床研究为依据, 与本文作者所做的以人体或动物为研 究对象的任何新研究无关 结果 目前的指南 之前的关于 2 型糖尿病的指南对于所有患者所制定的血糖控制目标是固定的 最新的来自于一些学术团体比如美国糖尿病学会 (ADA) 欧洲糖尿病学会 (EASD) 和国际糖尿病联盟 (IDF) 已经形成了 以患者为中心 的诊治理念 这样一个理念是指根据每一个糖尿病患者个体的需求 意愿和耐受程度来制定糖尿病的控制目标 [2,3] 这样的理念逐渐被广泛接受 目前仍然建议对于大部分患者血糖控制目标是一致的, 如表 1, 但是同时也应当考虑到个体化的目标 选择一个合适的胰岛素剂型和方案应当考虑患者的具体特点 [5], 而非 以一 应全, 即一种方案可以适应所有的情况 许多指南目前都认识到不论是基 础还是预混胰岛素都可以作为 2 型糖尿病起始或强化胰岛素治疗的选择 ( 表 一 ) 确实, 早相胰岛素的分泌缺失是 2 型糖尿病易感人群最早可以检测到 的 β 细胞功能损失的表现 [9] 因此而导致的餐后高血糖与大血管病变 视网 膜病变和肿瘤等不良事件风险的增加相关 [1] 与基础胰岛素所不同的是, 预 混胰岛素同时控制空腹和餐后血糖, 因此可以很好的针对早相胰岛素的分泌 缺失进行调整从而达到良好的血糖控制 考虑到这一点, 在选择胰岛素起始 方案之前, 通过血糖监测来判断血糖是否有缺陷是非常重要的 值得注意的是 ADA/EASD 申明均强调, 随着糖尿病病程的进展,β 细胞功 能的逐渐衰竭, 转为胰岛素强化治疗的可能性是存在的

4 表 1 根据目前存在的指南对于大部分患者所推荐的血糖控制目标 机构 ADA/EASD [2] ADA [4] IDF [1,3] 美国临床内分泌 [5] 医师学会 澳大利亚糖尿病和国家健康医学 [6] 研究理事会 澳大利亚皇家全 [7] 科医师学会 新西兰指南小组 [8] HbA1c, 总体 (%)/ (mmol/mol) <7.0/<53 <7.0/<53 <7.0/<53 <7.0/<53 7.0/ a/50-55 FPG(mmol/L)/ (mg/dl) <7.2/< /115 如果空腹血糖 / 建议加 1u 胰岛素 / / 未指出 ( 给出调整胰岛素剂量的范围 ) PPG(mmol/L)/ (mg/dl) <10.0/< / / / / 未指出 监测 PPG 的时间 对于使用预混胰岛素的评述 未具体指出 ( 诊断糖尿病为 2 小时 ) 预混胰岛素可能是更加方便但是接受度稍差的胰岛素强化治疗方案 1-2 小时 2 小时 2 小时未指出未指出 预混胰岛素 (OD 或 BID) 可以作为胰岛素起始的方案 [3] 倾向于使用基础胰岛素作为起始, 基础加餐时的方案用于胰岛素强化, 但是预混胰岛素更简单, 对一些患者可能更好 胰岛素起始可以使用基础胰岛素或胰岛素类似物 胰岛素起始可以使用基础胰岛素或预混胰岛素, 通常需要联合口服降糖药物 如果餐后血糖升高且糖化血红蛋白不达标, 可考虑预混胰岛素 根据患者具体情况, 控制目标可以适当调整 ADA 美国糖尿病学会,BID 每日两次,EASD 欧洲糖尿病学会,FPG 空腹血浆葡萄糖,OD 每日一次,PPG 餐后血糖 a 计算百分比值并添加 预混胰岛素类似物起始 强化和转换方案的证据基础 胰岛素起始方案 : 预混胰岛素类似物与基础胰岛素类似物 一个基于大量随机对照的临床研究以及现实世界的观察性研究的数据库表 明, 双时相门冬胰岛素 30 和赖脯胰岛素 25 可以作胰岛素起始和强化的治疗 选择 专家小组对这些研究进行了回顾 [10,11] 一些小样本研究比较了预混胰岛素类似物和基础胰岛素类似物作为胰岛素的 [12-14] 起始治疗 将目前的证据进行系统回顾表明, 预混胰岛素类似物作为一 线的胰岛素治疗方案比基础胰岛素起始具有显著的血糖控制的改善, 但是有 轻微的低血糖和体重增加的风险 一项最近的对于八项比较预混胰岛素类似 物和基础胰岛素类似物作为胰岛素起始治疗临床研究的总结综述指出, 预混 胰岛素类似物可以获得更好的 HbA 1c 的降低 更多体重增加以及低血糖次数

5 ( 未指出差异的显著程度 ) [15] 作者指出方案的复杂程度 剂量的调节等可 能影响结果因素并未在临床研究中报道 一项近期发表的临床研究比较了门冬胰岛素 30 每日一次 (OD) 和基础胰岛素类似物 ( 甘精胰岛素 OD) 作为 2 型糖尿病患者的胰岛素起始治疗, 即 OnceMix 研究 (ClinicalTrials.gov 注册号,NCT ) [16] 门冬胰岛素 30 组平均的 HbA1c 的降低为 -1.41%(15mmol/mol), 而甘精胰岛素组为 -1.25%(14mmol/mol)( 差值 [95% 可信区间 ]:-0.16%[- 0.30;-0.02] 或者 -2mmol/mol[-3;-0.2];P=0.029) 与甘精胰岛素相比, 门冬胰岛素 30 组晚餐后和睡前的血糖控制更好, 较甘精胰岛素组分别下降了 -0.52mmol/L(P=0.04) 和 -0.78mmol/L(P<0.01) 两组低血糖的风险都很低, 但门冬胰岛素 30 组总体低血糖次数 (6.5 比 4.8 次 / 患者年 ; P=0.034) 和夜间低血糖次数 (1.1 比 0.5 次 / 患者年 ;P=0.003) 稍高 然而, 两组之间 HbA 1c<7% 且没有低血糖患者的比例是一致的 ( 门冬胰岛素 30 组为 20.0%, 甘精胰岛素组为 19.4%) 体重的变化两组之间并没有差异 DURABLE(ClinicalTrials.gov 注册号,NCT ) 在未使用过胰岛素 的患者中比较了赖脯胰岛素 25 每日两次 (BID) 和甘精胰岛素每日一次的治 疗 [17] 赖脯胰岛素 25 组在研究结束的第 24 周时获得了更好的 HbA1c 的降 低 :-1.8 ± 1.3% (-20 ± 14 mmol/mol) 比 -1.7 ± 1.3% (-19 ± 14 mmol/ mol)(p = 0.005) 赖脯胰岛素受试组体重增加更明显 :3.6 ± 4.0 比 2.5 ± 4.0 kg (P<0.0001), 总体低血糖风险更高 (28.0 ± 41.6 比 23.1 ± 40.7 次数 / 患 者年 ;P = 0.007), 但是夜间低血糖风险更低 (8.9 ± 19.3 比 11.4 ± 25.3 次 数 / 患者年 ; P = 0.009) 24 个月的随访研究表明赖脯胰岛素 25 组血糖控制 的持久性更好 [18] 胰岛素强化方案 : 预混胰岛素类似物与基础加餐时胰岛素 ( 或者基础 +) 方案 2011 年发表了一项 meta 分析比较了预混胰岛素类似物和基础餐时胰岛素方案, 基于三项研究 :PREFER 研究 (ClinicalTrials.gov 注册号, NCT ), 比较了门冬胰岛素 30 每日两次与地特胰岛素联合餐时门冬胰岛素 [20] ; 一项研究比较赖脯胰岛素 50( 含 50% 可溶性赖脯胰岛素和 50% 的精蛋白锌结晶化的赖脯胰岛素 ) 每次三次 (TID) 和甘精胰岛素联合赖脯胰岛素每日三次 [21] ; 和 4T 研究的 3 年随访研究, 比较了门冬胰岛素 30 每日 2 次, 门冬胰岛素每日三次, 或者地特胰岛素 OD 或 BID 作为起始方案 [22] 在 4T 研究中, 如果血糖控制不理想, 门冬胰岛素 30 每日 2 次的基础上可以在中餐加用门冬胰岛素, 门冬胰岛素每日三次基础上可以加用睡前基础胰岛素, 基础胰岛素基础上可以加用门冬胰岛素每日 3 次 大部分使用餐时和基础胰岛素的患者转换为基础 - 餐时的治疗 [23] 基于这三项研究, 作者得

6 到如下结论 : 采用基础 - 餐时方案的患者 HbA 1c 达标的可能性更高 ( 风险比 [95% 可信区间 ]: 1.75[1.11; 2.77]), 而两种胰岛素强化方案之间低血糖和体 重增加的风险并没有显著差异 [19] 诠释这样的结论时需要谨慎, 因为该研究 入选的受试者既包括了没有使用过胰岛素的患者, 也包括了在治疗的开始阶 段已经使用基础胰岛素的患者 2011 年之后又发表了一些研究, 在会议举行时一些研究仅有摘要发表 PARADIGM 研究 (ClinicalTrials.gov 注册号, NCT ) 中, 受试者根 据需要采用赖脯胰岛素 25 每日一次, 两次, 三次注射, 与根据需要采用甘 精胰岛素联合赖脯胰岛素每日一到三次注射进行比较 两组之间血糖控制 体重变化 低血糖和注射次数, 胰岛素剂量的增加都是相似的 [24] 一项四期 临床研究 GALAPAGOS 研究 (ClinicalTrials.gov 注册号 NCT ) 比较 了门冬胰岛素 30 每日一次或两次注射, 与甘精胰岛素每日一次注射 ( 可根 据需要联合赖谷胰岛素每日一次注射 )( 基础 + ) 使用门冬胰岛素 30 组, 52.6% 的患者达到 HbA 1c<7%, 而采用基础 + 方案的患者达标率为 43.2%(P = 0.005) 然而低血糖事件在门冬胰岛素 30 组发生率较高, 总体低血糖 2.9 比 1.2 次 / 患者年, 夜间低血糖 1.0 比 0.4 次 / 患者年 ( 两者均 P<0.01) [25] 最后 LanScape 研究 (ClinicalTrials.gov 注册号,NCT ) 比较门冬胰 岛素 30 每日一次注射和甘精胰岛素每日一次注射联合谷赖胰岛素每日一次 主餐前注射 [26] 两种方案 HbA 1c 的降低没有显著差异 总体低血糖两组之间 没有差异, 但是夜间低血糖次数门冬胰岛素 30 组更少 (3.6 比 5.7 次 / 患者年 ;P = 0.02) 最近的一篇综述研究了在基层医院背景之下作为胰岛素强化治疗选择预混胰岛素类似物还是基础 - 餐时方案的影响因素 [27] 该文的作者认为证据并不充分, 而且缺乏直接的比较, 并指出临床研究并不能反映现实世界的患者 他们认为, 全科医生非常了解他们的患者并且能够很好的帮助他们的患者选择合适的方案 ( 比如, 预混的方案或基础 +/ 基础 - 餐时方案 ) 然而, 全科医生需要足够的时间和支持来完成这项任务 从基础 - 餐时胰岛素方案转换为预混方案 从基础 - 餐时方案转换为预混胰岛素类似物是一个相对不常见的临床情况 基础 - 餐时的治疗方案被认为是晚期 2 型糖尿病患者治疗的 金标准, 两 种类型的患者可能需要转换为预混胰岛素类似物每日两次或三次注射的方 案 一种类型是患者不能够或者不愿意应付基础 - 餐时方案的复杂性, 而另 一种情况是, 患者在住院期间开始了基础 - 餐时的治疗方案 ( 根据澳大利亚 糖尿病学会的推荐 [28], 在澳大利亚这是常规方案 ), 但是出院后患者不再需 要这样的治疗方案

7 关于如何进行这种转换的文献报道非常少 观察性研究 A1chieve 研究 (ClinicalTrials.gov 注册号, NCT ) 中有一个亚组是在口服降糖药物 控制不理想的患者开始或转换为门冬胰岛素 30, 门冬胰岛素或地特胰岛素 治疗 [29] 亚组包含一组患者使用基础 - 餐时方案但是血糖控制仍然不佳, 他 们使用或甘精胰岛素 (n=240) 或 NPH 胰岛素 (n=784) 转换为门冬胰岛素 30, 大部分采用每日两次的注射方案 [30] 在 24 周, 平均 HbA1c 下降大约分 别为 2.5%(27mmol/mol) 和 1.9%(21mmol/mol)( 两组均 P<0.001) 再转换为门冬胰岛素 30 后所报告的总体 主要和夜间低血糖的比例均显著 降低 ( 所有组 P<0.05) 虽然这并非一个随机对照的研究, 但是这个结果提 示, 对于采用基础 - 餐时方案的患者有选择的转换为预混胰岛素类似物治疗 可以让患者获益 作者推测获益可能源自采用门冬胰岛素 30 治疗更加简单 方便从而依从性更好 根据我们的检索, 关于将基础 - 餐时的方案转换为预混胰岛素类似物治疗, 即在 2 型糖尿病患者使用门冬胰岛素 30, 仅在土耳其指南中有推荐并发表, 英语文献中尚未见报道 [31] 这些结果提示患者应当转换为每日两到三次的门冬胰岛素 30 注射方案, 而非进行每日一次的注射方案 从目前已有证据得到结论 从这些不论是起始还是强化胰岛素治疗的临床研究来看, 总体而言更好 HbA 1c 降低的同时均伴有更高的低血糖风险, 且两组之间均伴有体重增加 没有某一种胰岛素或方案对于所有终点均更好 进一步而言, 虽然有些差异达到了统计学显著性, 他们的临床相关性是有限的 显而易见的是不论采取何种方案, 都可以预见更好的血糖控制 所以, 此时往往患者个体的特征和意愿就成为更加重要的因素, 焦点就集中在对于某一个特定的患者选择相对更加适合的方案 包括考虑该患者任何可能提高治疗依从性的特点 选择一个能让患者依从的方案是非常重要的 正如胰岛素治疗依从性不佳与 不良的结局相关 [32,33] ; 相反, 良好的依从性与改善的临床结局相关 [34] 对 于依从性的讨论已经超出了本指南的讨论范畴 然而, 总体而言对于降糖治 疗的依从性 ( 不一定是针对胰岛素 ) 的研究表明, 影响依从性的因素包括 : 患者对于治疗方案本身及其获益或不良反应的理解程度 药物的价格 治疗 方案的复杂程度和药物使用的频率和时间 [35,36] 一项研究表明, 依从性的 主要预测因素为患者对于治疗负担的评级, 随着注射次数的增加患者所认为 的治疗负担也越重 [37] 对于需要将基础 - 餐时方案转换为预混胰岛素治疗的证据尚匮乏

8 推荐 在基层医疗机构使用预混胰岛素类似物作为胰岛素起始治疗 为患者做好胰岛素治疗的准备 患者对于起始胰岛素治疗存在多种顾虑 : 对于低血糖或体重增加的恐惧 ; 认 为胰岛素治疗标志着他朝着更严重的并发症走去, 比如失明 截肢或肾衰 ; 对于血糖监测需要的抵抗 ; 认为胰岛素治疗意味着自我的失败 减少患者的 这些恐惧是非常重要的 [38,39] 为患者制定个体化的 HbA 1c 目标也是非常重要 如果目标设定的过低, 患者就有可能为了避免低血糖而忽略胰岛素, 然而却 以血糖控制不佳作为代价 为患者选择最适合的胰岛素方案为患者制定胰岛素起始的方案时, 需要考虑的是 2 型糖尿病病情的长期进展以及可能需要强化胰岛素治疗等因素 患者处理强化治疗的能力可能影响胰岛素起始方案的选择 图一总结了患者的特点, 这些特点可以帮助决定患者是适合基础胰岛素还是适合预混胰岛素类似物 所选择的方案应当对所描述的特点总体而言具有最高的匹配度 年龄并未在图一中显示, 因为大脑的功能和脆弱的程度相对于物理的年龄而言更重要 如果预期寿命较短, 将来需要强化治疗的可能性则并不重要了 剂量, 调整和监测 以预混胰岛素类似物作为胰岛素起始方案时, 如何设定剂量并调整请见 方 框 1 考虑胰岛素起始 支持预混 >3mmol/L (>54mg/dL) 否是是 餐后的血糖增加情况如何? 如果需要强化治疗, 患者是否可能处理好基础 - 餐时方案? 是否存在某一餐或两餐进食大量的碳水化合物? 患者的生活方式是否可预知的 ( 比如进食的方式, 工作时间 )? 支持基础 <1mmol/L (18mg/dL) 是否否

9 考虑将来胰岛素强化 支持预混倾向于更少的注射次数倾向于更少的监测频率差 患者对于注射次数的倾向患者对于自我血糖监测的意愿患者注射的能力 ( 比如, 认知能力, 手的灵巧程度, 对于陪护人员的需要 ) 支持基础对于更多的注射次数不在意对于更加频繁的血糖监测不在意好 图 1 当决定是使用预混胰岛素类似物还是基础胰岛素作为胰岛素起始方案时需要考虑 的患者的因素 ( 基于共识 ) 本图包括了短期需要考虑的因素, 还有其他一些将来强 化治疗时是采用基础 - 餐时方案还是采用预混胰岛素类似物方案的决定因素 方框 1: 以每日一次注射预混胰岛素类似物作为胰岛素起始治疗剂量设定与调整 ( 基于共识 ) 当选择一个胰岛素剂量或者进行剂量调整时, 应关注安全性和方便性 在一日三餐中碳水化合物摄入最多的一餐 ( 通常为晚餐 ) 餐前即刻或者开始进餐后不久进行预混胰岛素类似物一次注射作为起始 可以使用 单位作为起始并进行后续调整 每周调整剂量 1-2 次, 每次增加 2 个单位, 直到患者达标 [ 以最低的餐前血糖作为目标, 目标为 <7mmol/L(<126mg/dL), 但是血糖值不应 <4mmol/L(<72mg/dL)], 或者患者出现低血糖 ( 参见剂量调整表格 ) 如果自我监测血糖均在目标范围内, 应当停止剂量上调 如果血糖 <4mmol/L(<72mg/dL) 或出现低血糖, 下调 2 个单位 如果低血糖仍然持续出现, 患者应当与医生或护士当面处理 剂量调整 最低的餐前血糖水平 下一次剂量如何调整 7.0mmol/L( 126mg/dL) +2 单位 mmol/L(73-124mg/dL) 0 单位 4.0 mmol/l( 72mg/dL) -2 单位

10 在调整剂量时, 使用最近 3 次自我血糖监测 (SMBG) 的最低值 ( 餐前, 距上一次注射至少 8h) 来决定是否需要调整剂量 如果注射的剂量达到 个单位, 考虑可以增加一次注射以分担较高的单次剂量 嘱咐患者定期至医院就诊 尤其是在增加胰岛素剂量 (>1 单位 /Kg 每天 ) 的同时自我血糖监测仍然不能达到或者靠近目标值, 应当很好的回顾治疗方案 需要考虑的因素包括患者的饮食 胰岛素治疗的依从性 注射技巧和注射部位 使用其他的降糖药物 当使用预混胰岛素类似物作为起始胰岛素方案时, 关于其他降糖药物的使用 指导请参见 方框 2 方框 2: 其他降糖药物的使用 ( 基于共识 ) 所有用药方案均受制于当地的医疗保险政策 二甲双胍应当继续使用, 除非患者不能耐受或者存在禁忌 ( 比如患者出现肾功能不全 ) 如果预混胰岛素每日一次注射治疗可以考虑继续使用磺脲类药物, 然而磺脲类药物的给药时间, 应当和预混胰岛素给药时间错开 如果患者使用预混胰岛素每日两次时, 应当停用磺脲类药物 二肽基肽酶 4 抑制剂 / 钠葡萄糖共同转运体 2 抑制剂 /α- 葡萄糖苷酶抑制剂可以和胰岛素继续联用 噻唑烷二酮类 : 该类药物和胰岛素联用可能会加重水肿 胰高血糖素样肽 -1 激动剂可以具有节省胰岛素的作用, 可以使用 在胰岛素起始时, 需要考虑将除了二甲双胍之外的非胰岛素药物减量 在基层医院的背景下采用预混胰岛素类似物每日两次强化胰岛素治疗 本指南覆盖了从预混胰岛素类似物每日一次注射或者基础胰岛素到预混胰岛 素类似物每日 2 次的强化治疗 本指南并不包括强化治疗方案的其他选择 若需要考虑二线的胰岛素治疗方案的选择, 请参见 Barnett 和他的同事发表 的文章 [40]

11 何时强化胰岛素的强化治疗和起始治疗同样重要 经常回顾正确的剂量调整是非常重要的, 需要保证当患者在血糖控制不佳时及时调整剂量, 而非继续使用起始的剂量 当患者的血糖持续 3-6 月仍然不能达到所设定的个体化目标, 同时也找不到其他可以逆转的影响血糖的原因, 比如类固醇的使用或者饮食的依从性较差时, 则需要进行强化治疗 当餐后 2 小时血糖超过 10mmol/ L(180mg/dL) 同时餐后减餐前血糖的差值 3mmol/L( 54mg/dL), 或者预混胰岛素类似物的每次注射剂量达到 单位时, 应当进行胰岛素强化治疗 转换的实践指南目前已经存在将基础胰岛素或预混胰岛素类似物每日一次注射方案转换为强化胰岛素治疗方案的实践指南 [41] 方框 3 和图 2 和 3 就是节选自该参考文献 当采用预混胰岛素类似物每日两次的强化方案时, 如何调整剂量和监测请参考之前起始治疗的指南 ( 方框 1 ) 基础胰岛素每日一次或者每日两次注射 HbA 1c 7-8% (53-64 mmol/mol) HbA 1c >8% (>64 mmol/mol) FPG>7mmol/L (>126 mg/dl) FPG 4-7mmol/L ( mg/dl) 调整基础胰岛素用量直到 FPG<7mmol/L (<126 mg/dl) 转换为预混胰岛素类似物每日两次注射 图 2 将基础胰岛素每日一次或者每日两次注射 ( 类似物或人胰岛素 ) 转换为预混胰岛 [41] 素类似物每日两次注射治疗的流程图 根据进行适当修改

12 方框 3: 将基础胰岛素 [ 每日一次或每日两次 ] 或者预混胰岛素类似物 每日一次注射转换为预混胰岛素每日两次注射 ( 基于共识 ) 的实践指南 [41] 根据适当修改 从基础转换 :1:1 的总剂量转换为预混胰岛素类似物 将总剂量按 照 50/50 分到早餐前和晚餐前 从预混胰岛素类似物每日一次注射转换 : 将总剂量 50/50 分到早餐 和晚餐 餐前即可获开始进餐后不久给予预混胰岛素类似物 调整剂量每周一次或两次 ( 参见 方框 1 ) 先调整晚餐前剂量, 再调整早餐前剂量 如 方框 3 中所示, 总剂量通常按照 50/50 平均分配到早餐前喝晚餐前 然而, 这样的方式还应根据患者具体的进餐情况而有所变化, 尤其是对于那些早餐 吃得较少而中餐是作为主餐的患者 [42] 如果磺脲类药物还在继续使用, 在转换到强化方案预混胰岛素类似物每日两 次注射方案时应当停用 当决定停用其他非胰岛素降糖药物时, 也需要考虑 到患者的意愿比如价格和药片的数量等 预混胰岛素类似物每日一次注射 ( 晚餐 ) a FPG 4-7mmol/L ( mg/dl) FPG>7mmol/L (>126 mg/dl) HbA 1c >7% (>53 mmol/mol) 调整预混胰岛素剂量直到 FPG<7mmol/L(<126mg/dL) 如果在上调剂量阶段出现显著的低血糖 增加另外一针注射 b ( 比如, 强化为预混胰岛素类似物每日两次注射 ) 图 3 将预混胰岛素每日一次注射转换为每日两次注射强化治疗的简易流程图 根据参 [41] 考文献修改 a 以晚餐为例 早餐前注射也是可以的, 但是此时应当监测晚餐前血糖 b 将每日一次的总剂量按 50/50 分为早餐前和晚餐前注射

13 如果患者是从基础胰岛素类似物转换过来, 需要教育患者在使用预混胰岛素 时需要将其中的精蛋白锌摇匀再使用, 同时应当注意餐时使用 对于已经在使用预混胰岛素类似物每日两次注射方案患者的进一步强化 由于不良的血糖控制, 有时需要使用预混胰岛素类似物每日三次注射的方案, 但是这种方案比预混胰岛素每日一次注射或者每日两次注射要少见 根据专 家小组成员的经验, 让患者从每日两次注射转换为每日三次比从每日一次注 射转换为每日两次困难得多 ; 患者必须能够愿意接受足够的血糖监测次数 如果患者在使用预混胰岛素类似物每日两次注射治疗效果不满意时, 应考虑 将患者转诊至专科医师 ; 或者参考目前的指南进行强化 [41] 不论是门冬胰岛素 30 或者是赖脯胰岛素 25 中短效和中长效胰岛素的比例对 大部分患者都是适合的 不同比例的预混胰岛素, 比如 50% 可溶性速效胰 岛素 /50% 精蛋白锌胰岛素也是可以获得的, 可以用于那些有特殊需求的患 者 ( 比如患者 PPG 很高或者有低血糖的问题 ) 对于强化使用更高比例的预 混胰岛素类似物, 请参照发表的指南 [43] 在基层医疗机构从基础 - 餐时转换为预混胰岛素类似物治疗 实践指南 : 慢性治疗失败并非所有使用基础 - 餐时方案的患者能够获得长期成功的血糖控制 这其中的原因有很多, 通过教育, 这样的方案可以奏效 而对于另一部分患者, 转换为预混胰岛素类似物可能是正确的 比如一些患者不愿意或不能够处理这种方案的复杂性, 或者他们曾经适用这种基础 - 餐时的方案, 但是他们的环境发生了变化 还有一些可能认为碳水化合物计算 剂量调整 需要频繁的监测很困难, 或者不愿使用两种不同的胰岛素注射装置 到目前为止, 虽然很多专科的内分泌医师都有类似的经验, 但是关于这种类型的转换发表的研究证据较少 我们不建议以某一个具体的 HbA 1c 的切点作为转换的标准 当我们发现患者不能或不愿意继续使用基础 - 餐时方案, 或者患者虽然在使用基础 - 餐时方案, 也获得了一些正确的指导和足够的教育, 但是他们的 HbA 1c 仍持续不达标时, 我们可以建议患者改为预混胰岛素类似物方案 默认转换为预混胰岛素每日两次注射而非每日次注射, 我们建议的转换的方 发以及剂量调整请见 方框 4 如果患者是从类似物的基础 - 餐时方案转 换过来, 需要教育患者应当混匀加了精蛋白锌的胰岛素, 这一点很重要

14 方框 4: 从基础 - 餐时转换为预混胰岛素类似物的剂量调整流程 ( 基于共识 ) 总体指南 : 剂量调整应当适合患者的个体需求 本指南并不能推翻临床的判断和经验 减少所有胰岛素总剂量的 20-30% 然后将总剂量 50/50 作为预混胰岛素类似物早晚餐时的起始剂量 需要考虑特殊的进餐方式, 来调整初始剂量的比例 每周一次或两次调整剂量 ( 参见 方框 1 ) 先调整晚餐前剂量, 再调整早餐前剂量 安全是关键 : 可以缓慢进行 实践指南 : 患者从医院出院一些住院患者在住院期间可能使用了基础 - 餐时的方案以提供治疗的灵活性, 但是这样的方案通常在出院后并不需要 在这种情况下, 可以转换为预混胰岛素类似物 对于这样的患者, 保守一点是很重要的, 因为患者的胰岛素需求量可能和住 院期间相比有巨大的差异 出院的计划很重要, 专家的参与才能令人满意 具体调整指南, 请参见 方框 4 结论 本文的主要目的在于为 2 型糖尿病患者提供一个简便易行的预混胰岛素类似 物起始和强化的指南 已经发表的临床研究清晰地表明, 正确的使用任何胰岛素方案都可以获得 HbA 1c 的降低, 但是血糖控制的越低, 副作用的风险也越高 因此患者个体的特这和意愿则更加重要 正如同血糖控制目标应当个体化一样, 胰岛素方案的选择也应当考虑患者个体化的需求 我们提供的图表 ( 图 1), 可以帮助临床医生在预混胰岛素类似物和基础胰 岛素之间做出正确的选择来起始胰岛素 选择的关键在于, 当需要进行强化 治疗时, 应考虑患者处理预混胰岛素类似物或者基础 - 餐时方案的能力 指南的内容包括剂量的设定 调整以及非胰岛素降糖药物的联合使用问题, 以及其他起始和强化胰岛素治疗相关的实际问题 我们也提供了特殊情况下

15 需要将基础 - 餐时方案转换为预混胰岛素类似物方案时操作的流程 ( 方框 4 ) 不论何种情况, 安全是关键, 胰岛素剂量的上调应当缓慢进行 专家小组希望通过本指南中的推荐, 尤其是给出的具体的剂量设定方法和目 标值, 能够帮助临床医师更好的为他们的 2 型糖尿病患者提供优质的治疗 附录 The meeting was supported by Novo Nordisk Region IO A/S. The article processing charges for this publication were funded by Novo Nordisk Region IO A/S. The recommendations, and the evidence base used to formulate them, are not restricted to any one company s products, and the authors take full responsibility for the contents of the article. The article was reviewed by Novo Nordisk for medical accuracy. The authors warmly thank Alana Philips, Novo Nordisk Australia, for the initial concept and for her support in the development of the guidelines. The authors are also very grateful to Dr. Se an Barklie, Tauranga, New Zealand, and Clinical Associate Professor Mark Kennedy, Department of General Practice, University of Melbourne, Australia, for reading and providing critical review comments on a draft of the manuscript. Writing and editorial support were provided by Watermeadow Medical (supported by Novo Nordisk). All named authors meet the International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) criteria for authorship for this manuscript, take responsibility for the integrity of the work as a whole, and have given final approval for the version to be published. Conflict of interest. T. Wu has received support from Novo Nordisk, MSD, Eli Lilly, Novartis, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Sanofi-Aventis, and GlaxoSmithKline. He has been a consultant for Novo Nordisk, Sanofi, Eli Lilly, MSD, Bristol-Myers Squibb, Takeda, and Roche, and a paid instructor with Janssen-Cilag, Novartis, Eli Lilly, and MSD. B. Betty has been a paid instructor with Novo Nordisk. M. Downie has received honoraria as a speaker for Novo Nordisk, Novartis, and Sanofi. G. Kilov has been a member of an advisory board for Novo Nordisk, Sanofi, Novartis, Lilly, and Takeda, and received payment for the provision of peerto-peer education for Novo Nordisk, Sanofi, Novartis, Lilly, Takeda, and MSD. G. Fulcher has received research support from Novo Nordisk, and been a paid consultant for Amgen, Boehringer Ingelheim, Janssen, MSD, Novo Nordisk, Sanofi-Aventis, and Novartis. M. Khanolkar, B. Orr-Walker, and G. Senator have no conflicts of interest to declare. Compliance with ethics guidelines. This article is based on previously conducted studies and does not involve any new studies of human or animal subjects performed by any of the authors. Author contributions. Chair of expert panel meeting and final arbiter on the content of the guidelines: T. Wu. Participation in expert panel meeting and discussion of content: all authors. Critical revision of article: all authors. Approval of article: all authors. Open Access. This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Noncommercial License which permits any noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author(s) and the source are credited.

16 参考文献 1. International Diabetes Federation Guideline for management of postmeal glucose in diabetes. Available from: guidelinemanagement-postmeal-glucose-diabetes. Accessed Sept Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012;35: International Diabetes Federation. Global guideline for type 2 diabetes. Available from: Accessed Sept American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care. 2014;37(Suppl 1):S Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al. American Association of Clinical Endocrinologists comprehensive diabetes management algorithm 2013 consensus statement. Endocr Pract. 2013;19(Suppl 2): Colagiuri S, Dickinson S, Girgis S, Colagiuri R. National evidence based guideline for blood glucose control in type 2 diabetes. Canberra: Diabetes Australia and the National Health and Medical Research Council; Royal Australian College of General Practitioners and Diabetes Australia. General practice management of type 2 diabetes Melbourne: Royal Australian College of General Practitioners; Available from: UPdated%20GP%20guidelines.pdf. Accessed Sept New Zealand Guidelines Group. Management of type 2 diabetes. In: New Zealand primary care handbook rd ed. Wellington: New Zealand Guidelines Group; Available from: Accessed Sept Polonsky KS, Given BD, Hirsch LJ, et al. Abnormal patterns of insulin secretion in non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1988;318: Liebl A, Prusty V, Valensi P, et al. Ten years of experience with biphasic insulin aspart 30. Drugs. 2012;30: Giugliano D, Ceriello A, Razzoli E, Esposito K. Defining the role of insulin lispro in the management of postprandial hyperglycaemia in patients with type 2 diabetes mellitus. Clin Drug Investig. 2008;28: Ilag LL, Kerr L, Malone JK, Tan MH. Prandial premixed insulin analogue regimens versus basal insulin analogue regimens in the management of type 2 diabetes: an evidence-based comparison. Clin Ther. 2007;29: Qayyum R, Bolen S, Maruthur N, et al. Systematic review: comparative effectiveness and safety of premixed insulin analogues in type 2 diabetes. Ann Intern Med. 2008;149: Lasserson DS, Glasziou P, Perera R, Holman RR, Farmer AJ. Optimal insulin regimens in type 2 diabetes mellitus: systematic review and metaanalyses. Diabetologia. 2009;52: Vaag A, Lund S. Insulin initiation in patients with type 2 diabetes mellitus: treatment guidelines, clinical evidence and patterns of use of basal vs premixed insulin analogues. Eur J Endocrinol. 2012;166: Strojek K, Bebakar WM, Khutsoane DT, et al. Once-daily initiation with biphasic insulin aspart 30 versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with oral drugs: an open-label, multinational RCT. Curr Med Res Opin. 2009;25: Buse JB, Wolffenbuttel BH, Herman WH, et al. The DURAbility of Basal versus Lispro mix 75/25 insulin Efficacy (DURABLE) trial 24-week results: safety and efficacy of insulin lispro mix 75/25 versus insulin glargine added to oral antihyperglycemic drugs in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2009;32: Buse JB, Wolffenbuttel BH, Herman WH, et al. The DURAbility of Basal versus Lispro mix 75/25 insulin Efficacy (DURABLE) trial: comparing the durability of lispro mix 75/25 and glargine. Diabetes Care. 2011;34: Giugliano D, Maiorino MI, Bellastella G, Chiodini P, Ceriello A, Esposito K. Efficacy of insulin analogs in achieving the hemoglobin A1c target of < 7% in type 2 diabetes: meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Care. 2011;34: Liebl A, Prager R, Binz K, et al. Comparison of insulin analogue regimens in people with type 2 diabetes mellitus in the PREFER Study: a randomized controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2009;11: Rosenstock J, Ahmann AJ, Colon G, Scism-Bacon J, Jiang H, Martin S. Advancing insulin therapy in type 2 diabetes previously treated with glargine plus oral agents: prandial premixed (insulin lispro protamine suspension/lispro) versus basal/bolus (glargine/lispro) therapy. Diabetes Care. 2008;31: Holman RR, Thorne KI, Farmer AJ, et al. Addition of biphasic, prandial, or basal insulin to oral therapy in type 2 diabetes. N Engl J Med.

17 2007;357: Holman RR, Farmer AJ, Davies MJ, et al. Three-year efficacy of complex insulin regimens in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009;361: Bowering K, Reed VA, Felicio JS, Landry J, Ji L, Oliveira J. A study comparing insulin lispro mix 25 with glargine plus lispro therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control on oral anti-hyperglycaemic medication: results of the PARADIGM study. Diabet Med. 2012;29:e Aschner P, Sethi B, Gomez-Peralta F, et al. Glargine vs. premixed insulin for management of type 2 diabetes patients failing oral antidiabetic drugs: the GALAPAGOS study. Diabetes. 2013;62(Suppl 1):A Vora J, Cohen N, Evans M, Hockey A, Speight J, Whately-Smith C. Glycemic control and treatment satisfaction in type 2 diabetes: basal plus compared with biphasic insulin in the LANSCAPE trial. Diabetes. 2013;62(Suppl 1A):LB Mosenzon O, Raz I. Intensification of insulin therapy for type 2 diabetic patients in primary care: basal bolus regimen versus premix insulin analogs. When and for whom? Diabetes Care. 2013;36(Suppl 2):S Australian Diabetes Society. Guidelines for routine glucose control in hospital. Sydney: Australian Diabetes Society; com.au/documents/adsguidelinesforroutineglucosecontrolinhospitalfinal2012_000.pdf. Accessed June Home P, Naggar NE, Khamseh M, et al. An observational non-interventional study of people with diabetes beginning or changed to insulin analogue therapy in non-western countries: the A1chieve study. Diabetes Res Clin Pract. 2011;94: Dieuzeide G, Chuang LM, Almaghamsi A, Zilov A, Chen JW, Lavalle-Gonza lez FJ. Safety and effectiveness of biphasic insulin aspart 30 in people with type 2 diabetes switching from basal bolus insulin regimens in the A1chieve study. Prim Care Diabetes. 2014;8: Akalın S, Araz M, Balcı MK, et al. Biphasic insulin analogues in type 2 diabetes: expert panel recommendations. Turk Jem. 2011;15: Randløv J, Poulsen JU. How much do forgotten insulin injections matter to hemoglobin A1c in people with diabetes? A simulation study.j Diabetes Sci Technol. 2008;2: Currie CJ, Peyrot M, Morgan CL, et al. The impact of treatment noncompliance on mortality in people with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2012;35: Wei W, Pan C, Xie L, Baser O. Real-world insulin treatment persistence among patients with type 2 diabetes. Endocr Pract. 2014;20: Rubin RR. Adherence to pharmacologic therapy in patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Med. 2005;118(Suppl 5A):27S 34S. 36. Nau DP. Recommendations for improving adherence to type 2 diabetes mellitus therapy focus on optimizing oral and non-insulin therapies. Am J Manag Care. 2012;18(3 Suppl):S Vijan S, Hayward RA, Ronis DL, Hofer TP. Brief report: the burden of diabetes therapy: implications for the design of effective patient-centered treatment regimens. J Gen Intern Med. 2005;20: Polonsky WH, Fisher L, Guzman S, Villa-Caballero L, Edelman SV. Psychological insulin resistance in patients with type 2 diabetes: the scope of the problem. Diabetes Care. 2005;28: Haque M, Emerson SH, Dennison CR, Navsa M, Levitt NS. Barriers to initiating insulin therapy in patients with type 2 diabetes mellitus in publicsector primary health care centres in Cape Town. S Afr Med J. 2005;95: Barnett A, Begg A, Dyson P, Feher M, Hamilton S, Munro N. Insulin for type 2 diabetes: choosing a second-line insulin regimen. Int J Clin Pract. 2008;62: Unnikrishnan AG, Tibaldi J, Hadley-Brown M, et al. Practical guidance on intensification of insulin therapy with BIAsp 30: a consensus statement. Int J Clin Pract. 2009;63: Giugliano D, Tracz M, Shah S, et al. Initiation and gradual intensification of premixed insulin lispro therapy versus basal ± mealtime insulin in patients with type 2 diabetes eating light breakfasts. Diabetes Care. 2014;37: Brito M, Ligthelm RJ, Boemi M, et al. Intensifying existing premix therapy (BIAsp 30) with BIAsp 50 and BIAsp 70: a consensus statement. Indian J Endocrinol Metab. 2011;15: