小细胞肺癌综合治疗 从指南到实践 第三军医大学新桥医院 吴国明
小细胞肺癌概述 (1) 全球每年新诊断肺癌患者约 140 万 小细胞肺癌 (SCLC( SCLC) ) 占 13% 近 30 年来 SCLC 的发病率逐年降低 >90% 的 SCLC 患者是曾经或正在吸烟的患者 发病风险与吸烟的持续时间和吸烟强度有关 发达国家中,SCLC, 患者的中位确诊年龄 68 岁 31% 为 70 岁或以上的高龄患者 Puglisi M, et al. BJC 2010; 102:629-638.
小细胞肺癌概述 (2) 疾病特点 进展快, 预后差 早期扩散 对放化疗敏感 易出现耐药 疾病分期 (1) TNM 分期疾病分期 (2) 局限期 广泛期 Jackman DM, et al.lancet 2005; 366: 1385 96. Puglisi M, et al. BJC 2010; 102:629-638.
小细胞肺癌治疗手段 手术化疗放疗支持治疗靶向治疗 ( 尚在探索阶段 ) 目前, 化疗 放疗仍是 SCLC 治疗的主要策略!
SCLC 的手术治疗原则 (1)( 1. 统计显示, 诊断为 Ⅰ 期 (T1/2( T1/2a, a,n0, 0,M 0) 的 SCLC 患者不足 5% 2. 超出 Ⅰ 期病变的患者不能从手术治疗中获益 3. 诊断为 Ⅰ 期的患者必须通过包括胸部及上腹部 CT 骨扫描 头颅 MRI 以及全身 PET 等的 严格评估 NCCN Guideline 2011 for SCLC
SCLC 的手术治疗原则 (2)( 4. 在手术切除之前, 必须进行纵隔镜 超声内镜或其它外科性纵隔探查, 以尽可能排除纵隔淋巴结转移 5. 原发病灶肺叶切除加肺门 纵隔淋巴结清扫术后, 如果淋巴结无转移, 则进行术后全身化疗 ; 如果淋巴结有转移, 则要进行术后全身化疗联合纵隔放疗 6. 由于预防性全脑放疗 (PCI( PCI) ) 能改善完全缓解患者的无疾病生存和总生存, 对于术后辅助化疗后的完全缓解 SCLC 患者进行 PCI 是有积极意义的 NCCN Guideline 2011 for SCLC
SCLC 的化疗原则 (1) 1. 局限期 SCLC 患者的初始化疗, 建议进行 4~6 个周期, 方案如下 : 顺铂 足叶乙甙 顺铂 足叶乙甙 卡铂 足叶乙甙 60mg/m2 120mg/m2 80mg/m2 100mg/m2 AUC5~6 100mg/m2 d1 d1~3 d1 d1~3 d1 d1~3 如果放化疗同步, 推荐采用 EP 方案联合放疗 NCCN Guideline 2011 for SCLC
SCLC 的化疗原则 (2) 2. 广泛期 SCLC 患者的初始化疗, 建议进行 4~6 个周期, 方案如下 : 顺铂 足叶乙甙 75mg/m2 100mg/m2 d1 d1~3 顺铂 足叶乙甙 顺铂 足叶乙甙 卡铂 足叶乙甙 80mg/m2 80mg/m2 25mg/m2 100mg/m2 AUC5~6 100mg/m2 d1 d1~3 d1~3 d1~3 d1 d1~3 顺铂 伊立替康 顺铂 伊立替康 卡铂 伊立替康 60mg/m2 d1 60mg/m2 d1 8 15 30mg/m2 d1 8 65mg/m2 d1 8 AUC5 d1 50mg/m2 d1 8 15 NCCN Guideline 2011 for SCLC
广泛期 SCLC 患者 : 足叶乙甙 vs 伊立替康的荟萃分析 共纳入 6 个随机研究 1476 名患者, 比较了足叶乙甙和伊立替康分别联合铂类治疗广泛期小细胞肺癌患者的 OS, PFS, 反应率和毒性反应 Journal of Thoracic Oncology. 2010, 5 (6):867-873
荟萃分析结果 IP vs EP: OS: (HR 0.81, 95% CI: 0.66 0.99, p = 0.044). 反应率 : (relative risk: 1.10, 95%CI: 1.00 1.21, p = 0.043). PFS: (HR 0.82, 95% CI: 0.64 1.06, p = 0.139). 毒性 :IP: 方案相对于 EP 方案,3-4, 级血液系统毒性更少 ( 贫血, 粒细胞和血小板减少 ); 但呕吐和腹泻更多 荟萃分析结论 : 尽管 PFS 两组相似, 但 IP 方案有更好的 OS 和反应率, 并且血液系统毒性更少,IP, 方案也许能够代替 EP 方案一线治疗广泛期 SCLC IP: 伊立替康 + 顺铂或卡铂 ; EP: 足叶乙甙 + 顺铂或卡铂
SCLC 的化疗原则 (3) 3. 复发后 SCLC 患者的化疗, 方案参考如下 : 2~3 个月内复发,PS, PS0~2 的患者 : 异环磷酰胺, 紫杉醇, 多西紫杉醇, 吉西他滨, 伊立替康, 拓扑替康等化疗 3~6 个月复发的患者 : 首选拓扑替康 (1( 类证据 ), 或伊立替康 \ 紫杉醇 \ 多西紫杉醇 \ 吉西他滨 \ 长春瑞滨, 或足叶乙甙口服, 或环磷酰胺 + 阿霉素 + 长春新碱 (CAV( 方案 ) 化疗 6 个月以上复发患者 : 采用原方案化疗 所有复发患者均可推荐参加临床试验 NCCN Guideline 2011 for SCLC
2011ASCO 关于小细胞肺癌二线治疗的 III 期研究 Randomized phase III trial of amrubicin versus topotecan (Topo)) as second-line treatment for small cell lung cancer (SCLC) 氨柔比星对比拓扑替康作为 SCLC 二线化疗的随机 III 期研究 R. Jotte, J. Von Pawel, D. R. Spigel, et al. ASCO 2011Abs. 7000
研究背景 拓扑替康 (Topo) 在 SCLC 化疗敏感的患者中二线化疗有效 率达 11~31%,, 因此, 在欧洲和美国都获批二线适应症 ; 氨柔比星 (AMR) 是三代蒽环类化疗药, 拓扑异构酶 II 抑制 剂, 在日本获批 SCLC 和 NSCLC 适应症 ; 本研究目的 : 一线铂类敏感或耐药的 SCLC 患者二线应用 氨柔比星对比拓扑替康的有效性与安全性
研究设计 入组标准 (n=637) SCLC 局限期或广泛期 敏感或难治性 ( 一线化疗结束后 90 天进展或 <90 天进展, 且对一线治疗有反应 ) 化疗过 1 周期 ECOG PS 0-1 R 2:1 氨柔比星 IV 40mg/m 2 D1-3, q3w (n=424) 分层因素 敏感性 vs. 难治性 局限期 vs. 广泛期 主要终点 : OS 次要终点 ORR RFS TTP QOL 安全性 Sparse PK 拓扑替康 IV 1.5mg/m 2 D1-5,q3w (n=213)
研究结果 ITT 人群生存曲线 氨柔比星拓扑替康 HR P 值 N/Events 424/336 213/175 mos (months) 7.5 7.8 0.880 0.1701 95%CI 6.8-8.5 6.6-8.5 0.733-1.057
研究结果 分层分析 OS N/Eve nts mos( m) N/Eve nts mos( m) 氨柔比星 225/16 8 95%CI 8.5-10.6 氨柔比星 199/16 8 拓扑替康 117/89 拓扑替康 96/86 HR HR p 值 6.2 5.7 0.766 0.0469 95%CI 5.5-6.7 4.1-7.0 0.589-0.997 p 值 9.2 9.9 0.936 0.6164 8.5-11.5 0.724-1.211
研究结果 PFS 氨柔比星拓扑替康 HR P 值 N/Events 424/367 213/167 mpfs (months) 4.1 3.5 0.802 0.0182 95%CI 3.5-4.3 2.9-4.2 0667-0.965
研究结果 ITT 人群的 RR 氨柔比星 424 N(%) 拓扑替康 213 %(N) Odds Ratio/HR p 值 ORR 31.1(132) 16.9(36) 2.223 0.0001 CR 1.7(7) 0.5(1) PR 29.5(125) 16.4(35) SD 38.9(165) 44.6(95) PD 16.5(70) 20.7(44)
结论 ITT 人群的 OS 无显著差异 ( 氨柔比星 7.5 月 vs. 拓扑替康 7.8 月,HR0.880,p=0.1701) 所有次要终点都支持氨柔比星组 ORR(31.1% vs. 16.9%,p=0.0001) mpfs(4.1m vs. 3.5m,HR=0.802,p=0.0182) 难治性 SCLC 患者氨柔比星组 OS 改善 ( 氨柔比星 6.2m vs. 拓扑替康 5.7m,HR0.766,p=0.0469) 氨柔比星的毒性在可接受范围内 感染增加 输血减少 无明显累积心脏毒性
SCLC 的放疗原则 局限期 SCLC 患者的放疗 1.5Gy,, 每日 2 次, 中间间隔至少 6 小时以上的超分割放疗, 总剂量 45Gy; ; 或 2.0Gy,, 每日 1 次的常规分割放疗, 总剂量 60~70Gy 推荐放疗与化疗同步进行, 或者至少在化疗 1~2 个周期后立即介入放疗 放疗靶区必须基于放疗时 CT 扫描图像来勾画, 放疗剂量必须经过非均一性校正来确定 三维适形放疗或 IMRT 技术应是推荐使用的选择, 如果采用 IMRT 放疗, 则四维图像采集以保证肿瘤移位控制在 1CM 范围内 NCCN Guideline 2011 for SCLC
何为最适放疗时机? 尽早同步化放疗 : 在开始含铂方案化疗 30 天内予以胸部放疗可将五年生存率由 14% 提高至 20% 放疗时间不宜过长 : 如果从放疗开始至放疗结束的时间 <30 天, 可获得更佳的长期生存 J Clin Oncol 2006; 24: 1057 63. Lancet. 2011 May 10. van Meerbeeck JP.
最适的放疗剂量与分割 每日 2 次胸部照射既可减少对正常组织的损伤, 又可使肿瘤细胞在照射期再次进入治疗更敏感的细胞周期 45-54 54 Gy 胸部放疗同步化疗为安全剂量 最佳放疗剂量及分割方案仍待探讨 推荐 45 Gy 每日 2 次 3 周, 或 50~60 Gy 每日 1 次 5~6 周 Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 79, No. 4, pp. 998 1003, 2011. Lung Cancer. 2010 Aug;69(2):133-40. 22
SCLC 的支持治疗原则 戒烟, 如果放化疗的同时不戒烟, 将显著减少患者临床获益 放疗的同时, 不推荐应用粒细胞集落刺激因子 (GCSF)) 或粒细胞巨核细胞集落刺激因子 (GMCSF( GMCSF) 病理性抗利尿激素综合症的处理, 包括限制水分摄入 电解质供给 demeclocycline 及抗肿瘤治疗 库欣综合症的处理 : 考虑应用 ketoconazole 治疗, 在抗肿瘤治疗之前应得到很好控制 NCCN Guideline 2011 for SCLC
小细胞肺癌靶向治疗的研究 (1) 作者 靶向药物 联合方案 目标患者 分期 样本大小 RR OS/PFS( 月 ) 结论 Sandler 2007 Ready 2007 贝伐单抗 顺铂 / 依托泊苷伊立替康 / 顺铂 LD, 未治疗 LD, 未治疗 II II 64 72 OR 69% CR 3% PR 71% 6 月 PFS: 33% OS:11.7 情况好转主要终点未达到 Pujol 2007 沙利度胺 PCDE LD; PCDE 2 缓解后 III 119 - OS: 11.7/8.7 (NS) 沙利度胺不能提高生存率 Lee 2009 沙利度胺 卡铂 / 依托泊苷 ED 和 LD, 未治疗 III 724 - OS: 10.2/10.5 (NS) 沙利度胺不能提高生存率 RR: 缓解率 ;PR: 部分缓解率 ;SD: 病情稳定 ;OS: 总生存 ;PD: 疾病进展 ;LD: 局限期 ; ED: 广泛期 ;PFS: 无进展生存 ;CR: 完全缓解 ;PCDE: 依托泊甙 + 顺铂和环磷酰胺 +40- 表阿霉素 ;OR: 总缓解率 ; Puglisi M, et al. BJC 2010; 102:629-638.
RR: 缓解率 ;PR: 部分缓解率 ;SD: 病情稳定 ;OS: 总生存 ;PD: 疾病进展 ; LD: 早期 ; ED: 广泛期 ;PFS: 无进展生存 ;CR: 完全缓解 ;NS: 差别无显著意义 ;PCI: 预防性头颅照射 ;TRT: 胸部放射治疗 ; Puglisi M, et al. BJC 2010; 102:629-638. 小细胞肺癌靶向治疗的研究 (2) 作者 靶向药物 联合方案 目标患者 分期 样本大小 RR OS/PFS ( 月 ) 结论 Arnold 2007 凡德他尼 (ZD6474) - ED 和 LD, 未治疗若一线治疗无 PD, 铂类治疗 ( 和 PCI/TRT) II 107 - PFS 和 OS NS 维持治疗无疗效 Spigel 2007 伊马替尼 卡铂 / 伊立替康 LD; 未治疗 II 68 PR 66% 5.4/8.4 单独化疗疗效无提高
Picoplation 联合最佳支持治疗 (BSC)( 与 BSC 比较治疗一线铂类化疗 6 个月内进展的复发或进展 SCLC 随机 Ⅲ 期临床试验 (SPEAR TRIAL) 一线治疗 180d 复发 / 进展 SCLC 随机 2:1 Picoplatin IV +BSC BSC 主要终点总生存 主要终点 :OS: 次要终点 :ORR: DCR TTP 和 PFS. 共 401 例病人按照 2:1 比例随机, 吡铂 150 mg/m2 静注, 每 3 周重复. 研究在 15 个国家开展. 2010 ASCO abstr 7002
Picoplatin Picoplatin 是新一代铂类化疗物, 在设计上能够克服铂类耐药 临床前的数据显示 Picoplatin 能克服经铂类为基础化疗药物处理的小细胞肺癌株的耐药 两个独立的 Ⅱ 期临床试验证实了 Picoplatin 二线治疗经一线铂类为基础治疗复发的 SCLC 有生存获益
研究结果 次要终点疾病控制 TTP 和 PFS 显示有统计学意义, 支持 Picoplatin 组 主要终点 OS 未达到 后续 BSC 组应用化疗较多, 可能和后续治疗不均衡有关 Picoplatin 组在下列情况下显示生存获益 无后续化疗,N=273, N=273;p=0.0345;HR=0.73 一线治疗后在 45 天内出现复发 / 耐药,N=294, N=294; p=0.0173,hr=0.713 Picoplatin 在二线治疗显示对特定人群有生存获益
TNM 分期 Ⅰ 期 ( 非常局限期 ) 手术切除 辅助化疗 小细胞肺癌治疗策略 预防性脑照射? Ⅱ-Ⅲ 期 ( 局限期 ) 适合同步放化疗? Ⅳ 期 ( 广泛期 ) 适合化疗? 是 否 是化疗否 同步放化疗 预防性脑照射诱导治疗后无进展者 序贯放化疗 预防性脑照射诱导治疗后无进展者 支持治疗 + 姑息放疗 预防性脑照射诱导治疗后无进展者 支持治疗 + 姑息放疗 对于伴有严重合并症 体能状态较差或神经认知功能受损者, 应谨慎使用预防性脑照射 Lancet. 2011 May 10. van Meerbeeck JP