绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗临床思考 王 曦 广州珠江宾馆 2010.6.18
辅助内分泌治疗的目的 治疗目的 减少死亡 避免复发 避免因复发而导致的生活质量恶化 Chlebowski R, et al. Breast 2009; S*:S1-S11.
他莫昔芬做到了! 60 50 复发 40 率 (%) 30 20 10 0 15 年的收益为 11.8% (SE 1.3) Logrank 2p<0.00001 26.5 15.1 38.3 对照组 45.0% 5 年三苯氧 24.7 胺组 33.2% 0 5 10 15 随访时间 ( 年 ) 60 50 死亡 40 率 (%) 30 20 10 0 15 年的收益为 9.2% (SE 1.2) Logrank 2p<0.00001 11.9 8.3 25.7 17.8 对照组 34.8% 5 年三苯氧胺组 25.6% 0 5 10 15 随访时间 ( 年 ) EBCTCG. Lancet 2005; 365: 1687-1717
瑞宁得做到了吗?
ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) 研究设计 1996.7 月 -2000.3 月 21 个国家 381 个中心共入组 9366 例患者 阿那曲唑 1mg po.qd + 安慰剂 (n=3125) 绝经后浸润性乳腺癌患者手术 ± 放疗 ± 化疗 (20%) R 随访 他莫昔芬 20mg po.qd + 安慰剂 (n=3116) 主要研究终点 无病生存期 安全性 / 耐受性 次要研究终点 对侧乳腺癌的发生率 至复发 / 远处复发时间 生存期 The ATAC Trialists' Group. Lancet 2002; 359:2131-2139. The ATAC Trialists' Group, Lancet Oncol 2004. The ATAC Trialists' Group, Lancet Oncol 2008; 9:45-53.
ATAC100 月 : 瑞宁得显著延长 DFS DFS 事件概率 (%) 30 25 20 15 10 5 他莫昔芬阿那曲唑 HR=0.85 95%CI=0.76-0.94 P=0.003 16.4% 13.9% 29.9% 25.8% 0 2.5% 4.1% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 ( 年 ) 5 年治疗期内 治疗后随访期 The ATAC Trialists' Group, Lancet Oncol 2008; 9:45-53.
ATAC100 月 : 瑞宁得显著降低复发风险 (TTR) HR = 0.76,95% CI 0.67-0.87,P = 0.0001 HR+ 患者 (%) 30 25 20 15 10 5 0 他莫昔芬阿那曲唑 治疗期间 绝对获益 21.8% 12.5% 17.0% 9.7% 治疗后的随访期 2.8% 4.8% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 时间 ( 年 ) The ATAC Trialists' Group, Lancet Oncol 2008; 9:45-53.
ATAC100 月 : 瑞宁得显著降低远处复发风险 (TTDR) HR+ 患者 (%) 30 25 20 15 10 5 0 他莫昔芬瑞宁得 HR=0.84,95% CI 0.72-0.97,P = 0.022 治疗期间 15.6% 9.1% 13.2% 7.8% 绝对获益 1.3% 2.4% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 随访时间 ( 年 ) 治疗后的随访期 The ATAC Trialists' Group, Lancet Oncol 2008; 9:45-53.
ATAC100 月 : 瑞宁得显著对侧乳腺癌事件风险 Hazard ratio= 0.60,95% CI 0.42-0.87, P = 0.0004 HR+ 患者 (%) 5 4 3 2 1 0 他莫昔芬瑞宁得 治疗期间 1.8% 1.0% 治疗后的随访期 4.2% 2.5% 绝对获益 0.8% 1.7% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 时间 ( 年 ) The ATAC Trialists' Group, Lancet Oncol 2008; 9:45-53.
OS 瑞宁得做到了吗?
HR+ 患者 (%) 30 25 20 15 10 5 0 ATAC100 月 :OS 瑞宁得与他莫昔芬相似 Hazard ratio= 0.97,95% CI 0.86-1.11, P = 0.70 他莫昔芬瑞宁得 治疗期间 治疗后的随访期 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 时间 ( 年 ) The ATAC Trialists' Group, Lancet Oncol 2008; 9:45-53.; Data On file.
键数剂关NSABP-14 研究 :10 年随访显著延长 OS B-14 TAM 安慰剂 OS TAM 显著长于安慰 据随访复发风险对照组复发率 10 年 50% ~40% Fisher B, et al. J Natl Cancer Inst 1996; 88:1529-1542.
DDFS 的改善先于 OS 的改善 Trial Summary of Results Median FU (y) DDFS: rate, % (p) OS: rate, % (p) B-13 MF > no CT 8 16 76 vs 69 (0.03) 82 vs 77 (0.06) 74 vs 65 (0.03) B-14 tam > placebo 4 10 94 vs 91 (0.0005) 76 vs 67 (<0.0001) 93 vs 92 (0.3) 80 vs 76 (0.02) B-19 CMF > MF 5 13 84 vs 77 (0.004) 88 vs 85 (0.06) 82 vs 74 (0.01) MF = methotrexate-fluorouracil; AC = doxorubicin-cyclophosphamide; CMF = cyclophosphamide-methotrexate-fluorouracil; P = paclitaxel; T = trastuzumab; BCIRG = Breast Cancer International Research Group; TAC = docetaxel-ac; FAC = florouracil-ac. Bonadonna et al. N Engl J Med. 1995;332:901; Fisher et al. N Engl J Med. 1989;320:479; J Natl Cancer Inst. 1996;88:1529; J Clin Oncol. 1996;14:1982; J Natl Cancer Inst. 2004;96:1823; J Clin Oncol. 1990;8:1005; J Natl Cancer Inst. 1997;89:1673; Martin et al. N Engl J Med. 2005;352:2302; Romond et al. N Engl J Med. 2005;353:1673.
键数无显著差异关ATAC 研究 :9 年随访未显著延长 OS ATAC 瑞宁得 三苯氧胺 OS 据随访复发风险对照组复发率 9 年 23% ~22%
ATAC100 月 : 各治疗组的死亡数 (ITT) 病人数 (%) 死亡原因总死亡数复发后死亡数复发之外的死亡数心血管疾病脑血管疾病第二种非乳腺原发癌其它 阿那曲唑 (n = 3125) 629 (20) 350 (11) 279 (9) 67 (2) 25 (1) 84 (3) 103 (3) 三苯氧胺 (n = 3116) 624 (20) 382 (12) 242 (8) 66 (2) 29 (1) 60 (2) 87 (3) The ATAC Trialists' Group, Lancet Oncol 2008; 9:45-53.
死亡原因的分析 :ATAC100 月 事件数 280 260 240 220 200 HR=1.09 95%CI: 0.89-1.33 227 瑞宁得 208 TAM 非乳腺癌死亡 HR=0.89 95%CI: 0.74-1.08 245 瑞宁得 269 TAM 乳腺癌死亡 Chlebowski R, et al. Breast 2009; S*:S1-S11.
ATAC 结果对临床实践带来怎样的改变?
美国医生处方的改变
什么是绝经后受体阳性乳腺癌辅助内分泌治疗的有效药物 AI 的地位 TAM 的地位 找寻适合人群的亚组
什么是绝经后受体阳性乳腺癌辅助内分泌治疗最佳策略?
现有辅助内分泌治疗的策略 起始 (Upfront) ATAC BIG1-98 TEAM R AI 5Y TAM 5Y 序贯 / 换药 (Sequence/Switch) IES ABCSG 8 ARNO R TAM 2-3Y AI 2-3Y TAM 2-3Y 延续 (Extend) MA 17 ABCSG6a TAM 5Y R AI 安慰剂
最关键的问题 起始 vs. 序贯 (Upfront vs. Sequence)
起始来曲唑 vs. 两种序贯方案 (BIG 1-98 研究 : 中位随访 71 个月 ) 手 分层因素研究中心 R 他莫昔芬来曲唑 N=911 N=917 N=1828 98-00 化疗 ( 新辅助 / 辅助 ) - 曾接受过 他莫昔芬 N=1548 8010* 术 - 未接受过 - 同时接受过 R 来曲唑他莫昔芬 来曲唑 N=1546 N=1548 N=6182 99-03 来曲唑 他莫昔芬 N=1540 0 2 5 年 评估的可信区间设定为 99% * ITT: 除 18 例未签署知情同意术和未接受任何治疗的患者外 Mouridsen H et al, presented at 31th San Antonio Breast Cancer Symposium
BIG 1-98:T L vs. L 100 80 DFS 事件概率 (%) 60 40 5 年 DFS L T L 20 L 87.9% T L 86.2% 0 0 1 2 3 4 5 6 时间 ( 年 ) Mouridsen H, et al. Oral presentation at 31th SABCS 2008.
BIG 1-98:L T vs. L 100 DFS 事件概率 (%) 80 60 40 20 5 年 DFS L 87.9% L T 87.6% L L T 0 0 1 2 3 4 5 6 时间 ( 年 ) Mouridsen H, et al. Oral presentation at 31th SABCS 2008.
2007 St.Gallen 投票结果 60% 53% 40% 31% 专家投票结果 20% 16% 0% 起始序贯弃权 St. Gallen Breast Cancer Congress, Switzerland, 2009.
2009 St.Gallen 投票结果 : 起始 AI 是 首选 80% 70% 60% 专家投票结果 40% 20% 15% 15% 0% 起始序贯弃权 St. Gallen Breast Cancer Congress, Switzerland, 2009.
什么是辅助内分泌治疗的合适治疗持续时间
关于辅助内分泌治疗的持续时间 : 已知的 目前 AI 的疗效与安全性的研究时间局限于 5 年 绝经后女性接受他莫昔芬治疗后 5 年, 继续使用 AI 可减少复发风险 Chlebowski R, et al. Breast 2009; S*:S1-S11.
内分泌延续治疗的研究设计 : 已有结果的研究 Chlebowski R, et al. Breast 2009; S*:S1-S11.
ABCSG 6a 研究 [5 年 TAM] 3 年阿那曲唑 vs. 安慰剂 中位随访 62.3 个月 复发概率 (%) 25 20 15 10 5 阿那曲唑 3 年组 (n=387) 安慰剂组 (n=456) HR=0.62 (95% CI 0.40-0.96) P=0.031 远处转移概率 (%) 25 20 15 10 5 阿那曲唑 3 年组 (n=387) 安慰剂组 (n=456) HR=0.53 (95% CI 0.29-0.96) P=0.034 0 0 0 12 24 36 48 60 72 0 12 24 36 48 60 72 时间 ( 月 ) 时间 ( 月 ) 安慰剂 (n=466) 阿那曲唑 (n=386) HR (95%CI) P 全组,% 12.2 7.8 0.62 (0.40-0.96) 0.031 局部区域,% 3.2 2.6 0.79 (0.36-1.76) 0.564 远处转移,% 7.5 4.1 0.53 (0.29-0.96) 0.034 对侧乳腺癌,% 2.4 1.6 0.67 (0.25-1.80) 0.422 Jakez R, et al. J Natl Cancer Inst 2007; 99:1845-1853.
Chlebowski R, et al. Breast 2009; S*:S1-S11. 辅助内分泌持续治疗时间 : 未知的
瑞宁得是否存在延续效应?
延续效应的定义 The carry-over benefit for adjuvant therapy is defined as the ability of a treatment to continue to decrease recurrence rates after intervention. Chlebowski R, et al. Breast 2009; S*:S1-S11.
他莫昔芬的延续效应 复发率 (%) 60 50 40 30 对照组 5 年他莫昔芬 15 年获益 11.8% (SE 1.3) Log-rank 2p<0.00001 26.5 38.3 24.7 45.0 33.2 20 15.1 10 延续效应无延续效应 0 +2.2% -1.8% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 11.4% 时间 ( 年 ) 13.6% 11.8% Chlebowski R, et al. Breast 2009; S*:S1-S11.
瑞宁得的延续效应 ( 中位随访 100 个月 ) DFS 事件概率 (%) 30 25 20 15 10 5 他莫昔芬阿那曲唑 HR=0.85 95%CI=0.76-0.94 P=0.003 16.4% 13.9% 29.9% 25.8% 0 2.5% 4.1% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 ( 年 ) 5 年治疗期内 治疗后随访期 The ATAC Trialists' Group, Lancet Oncol 2008; 9:45-53.
CYP2D6 个体化辅助内分泌治疗?
Association between CYP2D6 genotype and outcome under tamoxifen therapy Europe 8 studies (N = 1298) Asia 4 studies (N = 304) 3 show association (HR > 1.0) 2 suggest association (HR > 1.0 but broad CI) 5 do not find association 3 show association 1 does not find association INCONSISTENT RESULTS! Of note: most studies relate to the adjuvant setting J.M. Hoskins et al, Nat Rev cancer, August 2009 vol 9
CYP2D6, Tamoxifen and clinical practice Among «opinion leaders» Consensus on the avoidance of pharmacologic inhibitors of CYP2D6 No consensus on CYP2D6 genotyping
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