PROGRESS IN PHARMACEUTICAL SCIENCES 2016,40 (11):811-817 811 非小细胞肺癌分子靶向药物治疗的研究进展 徐晓燕 1 解卫平 2 孙晓如 3 黄普文 1* 1. 南京医科大学第一附属医院肿瘤内科 江苏 南京 210029 2. 南京医科大学第一附属医院呼吸与危重症医学科 江苏 南京 210029 3. 江 苏省计划生育科学技术研究所, 江苏 南京 210036 [ 摘要 ] 非小细胞肺癌 NSCLC 为最常见的肺癌病理类型 约占肺癌总数的 85% 大多数肺癌患者在确诊时已属晚期 失去手术机会 保守治疗成为其重要治疗手段 但晚期肺癌患者的预后仍不理想 近年来 分子靶向治疗在肿瘤治疗领域取得重要进展 亦有研究显示 其在 NSCLC 的临床实践中发挥显著疗效 除表皮生长因子受体 EGFR 和间变淋巴瘤激酶 ALK 等主要基因突变之外 血管内皮生 长因子 VEGF ROS1 c-met RET K-RAS BRAF 也是目前 NSCLC 分子靶向治疗的相关靶点 综述 NSCLC 分子靶向药物治疗 的研究进展 旨在为该疾病的治疗提供参考 [ 关键词 ] 非小细胞肺癌 分子靶向治疗 表皮生长因子受体 间变淋巴瘤激酶 [ 中图分类号 ] R734.2 R979.1 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] 1001-5094 2016 11-0811-07 The Latest Advance in Molecular Targeted Therapy for Non-small Cell Lung Cancer XU Xiaoyan1, XIE Weiping2, SUN Xiaoru3, HUANG Puwen1 (1. Department of Oncology, The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210029, China; 2. Department of Respiratory and Critical Care Medicine, The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210029, China; 3. Jiangsu Institute of Planned Parenthood Research, Nanjing 210036, China) [Abstract] Non-small cell lung cancer(nsclc) is the most common pathological type of lung cancer, which accounts for about 85% of cases. Unfortunately, most patients do not have the chance to do surgery because diagnosis is always confirmed at late stage. Although conservative treatment is available as an important measure, the prognosis of advanced NSCLC patients is still unsatisfactory. In recent years, molecular targeted therapies have achieved great progress in tumor therapy and played an essential role in the clinical treatment of NSCLC. In addition to epidermal growth factor receptor(egfr) and anaplastic lymphoma kinase(alk), other targets involved in the targeted therapies for NSCLC include vascular endothelial growth factor(vegf), ROS1, MET, RET, K-RAS and BRAF. The paper reviewed the advance in molecular targeted therapy for NSCLC, so as to provide reference for its treatment. [Key words] non-small cell lung cancer; molecular targeted therapy; EGFR; ALK 肺癌是目前世界上最常见的恶性肿瘤之一 其发病 [1] 法 分子靶向治疗因其针对特定的分子和基因靶点 率和死亡率均呈上升态势 尤其是在发展中国家 更具选择性 高效性 低毒性的特点而备受关注 多项 据 统 计 2012 年 全 球 有 超 过 160 万 人 死 于 肺 癌 其 研究表明 分子靶向治疗在 NSCLC 的临床实践中同样 中 85% 为 非 小 细 胞 肺 癌 non-small cell lung cancer 具有显著疗效 除表皮生长因子受体 epidermal growth [2] NSCLC 目前 肺癌的主要治疗方法包括手术 化疗 factor receptor EGFR 和间变淋巴瘤激酶 anaplastic 放疗及分子靶向治疗 大多数肺癌患者在确诊时已失 lymphoma kinase ALK 等 主 要 基 因 突 变 之 外 血 [3] 去手术机会 保守治疗成为其重要治疗手段 过去几 管 内 皮 生 长 因 子 vascular endothelial growth factor 十年 肺癌的治疗取得较大进展 但目前似乎到达了 VEGF ROS1 c-met RET K-RAS BRAF 也是目 一个平台期 晚期肺癌患者的中位生存期约为 8~10 个 前 NSCLC 分子靶向治疗的相关靶点 [5] 本文就 NSCLC 月 且预后仍不理想 [4] 近年来 一种新型肿瘤治疗方 分子靶向药物治疗的研究进展作一综述 旨在为该疾 病的治疗提供新思路 接受日期 2016-08-30 * 通讯作者 黄普文 主任医师 副教授 硕士生导师 研究方向 恶性增殖机制及肿瘤防治研究 Tel 025-68136393 E-mail huangpuwen@hotmail.com 2016 年 11 月 第 40 卷 第 11 期 1 表皮生长因子受体及其靶向药物 EGFR 是酪氨酸激酶受体 ErbB 家族的主要成员 该家族包括 ErbB1 EGFR 或称 HER1 ErbB2 HER2 Prog Pharm Sci Nov. 2016 Vol. 40 No. 11
812 徐晓燕, 等 : 非小细胞肺癌分子靶向药物治疗的研究进展 ErbB3(HER3) 及 ErbB4(HER4) EGFR 由胞外配 体结合域 α - 螺旋跨膜域 胞内酪氨酸激酶结构域及 包含自身磷酸化位点的羧基终端区域所构成 EGFR 的 内源性配体主要包括表皮生长因子 (epidermal growth factor,egf) 转化生长因子 -α(transforming growth factor - α,tgf - α) 肝素结合表皮生长因子 (heparin - binding EGF,HB - EGF) 双调蛋白 (amphiregulin, AREG) 细胞调节素 (betacellulin,btc) 和上皮调 节蛋白 (epiregulin,ereg) 等 当配体与受体结合后, 引起 EGFR 二聚化, 激活细胞内蛋白质酪氨酸激酶活性, 导致酪氨酸残基发生自身磷酸化, 招募相关信号蛋白, 引起下游 ERK/MAPK PI3K/Akt 和 JNK 信号通路的激活, 从而调节肿瘤细胞的增殖 存活 分化 转移和肿瘤 新生血管的形成 [6] 因此, 针对 EGFR 的靶向治疗可抑 制下游信号通路的传导, 达到抑制肿瘤生长和分化的作 用 50% 亚裔 NSCLC 患者中可检测到 EGFR 突变, 其中 90% 为 19 号外显子缺失 21 号外显子替换突变 [7] 目 前针对肺癌 EGFR 的分子靶向药物主要有两大类 : 小分 子酪氨酸激酶抑制剂 (tyrosine kinase inhibitors,tki) 和单克隆抗体 1.1 第一代单靶点可逆 EGFR - TKI EGFR 酪氨酸激酶抑制剂主要通过竞争性结合受体 ATP, 抑制 EGFR 胞内酪氨酸激酶的去磷酸化过程, 从而抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭 第一代单靶点可逆 EGFR - TKI 主要包括吉非替尼 (gefitinib) 厄洛替尼 (erlotinib) 和埃克替尼 (icotinib) 1.1.1 吉非替尼吉非替尼是第一个获得美国 FDA 批准 用于治疗 NSCLC 的小分子 EGFR - TKI 目前吉非替尼 主要应用于一线化疗失败的晚期 NSCLC 的二 三线 治疗及 EGFR 突变晚期 NSCLC 的一线治疗 一项 Ⅰ 期 临床试验表明, 吉非替尼的最佳剂量范围为 250~500 mg d -1, 且已通过剂量安全耐受性试验 [8] 一项针对 吉非替尼作为一线治疗 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者 ( 亚 裔 无吸烟史 肺腺癌 ) 的 Ⅲ 期临床试验 (IPASS) 中, 受试者分为两组, 一组予吉非替尼治疗, 另一组予卡铂 / 紫杉醇化疗 结果显示,EGFR 突变患者中吉非替尼组 的疗效明显优于化疗组, 两组的无进展生存期 (PFS) 分别为 9.5 和 6.3 个月 (HR=0.48,P=0.001), 客观缓 解率 (ORR) 分别为 71.2% 和 47.3%(P=0.000 1) [9] 可见, 对于亚裔 无吸烟史 肺腺癌, 同时具有 EGFR 敏感突变的晚期 NSCLC 患者, 吉非替尼治疗的有效率 较高 据统计, 约 40% 的晚期 NSCLC 患者发生脑转移, 其中位生存期约为 3~6 个月 对 40 例晚期 NSCLC 放化 疗后脑转移的患者口服吉非替尼进行治疗, 结果显示, 吉非替尼治疗组的 PFS 为 9 个月, 总生存期 (OS) 为 15 个月, 提示吉非替尼对 NSCLC 伴脑转移患者具有一 定疗效 [10] 痤疮样皮疹和腹泻是吉非替尼常见的不良 反应 [11] 1.1.2 厄洛替尼厄洛替尼是一种合成的喹唑啉类小分 子可逆 EGFR - TKI 2004 年美国 FDA 批准厄洛替尼 用于治疗晚期 NSCLC 患者,2006 年该药进入中国市 场 多项临床试验结果表明, 厄洛替尼可有效延长晚 期 NSCLC 患者的生存期 一项在中国开展的 Ⅳ 期临床 试验 (TRUST - China) 显示, 通过给放化疗失败未经手 术治疗的 ⅢB 期或 Ⅳ 期 NSCLC 患者口服厄洛替尼 (150 mg d -1 ), 其缓解率 (RR) 和疾病控制率 (DCR) 分别为 24.7% 和 75.3%, 中位 PFS 为 6.4 个月,OS 为 15.4 个月 ; 其中, 不吸烟的肺腺癌患者的中位 PFS 和 OS 分别为 10.2 和 18.9 个月 [12] 可见, 厄洛替尼在中 国晚期 NSCLC 患者的治疗中具有一定的有效性和安全 性, 其中亚裔 不吸烟 女性肺腺癌患者是其最好的 临床受益者 1.1.3 埃克替尼埃克替尼是我国第一个具有自主知识 产权的口服小分子 EGFR - TKI, 对 EGFR 突变的 NSCLC 患者表现出明显的抗瘤活性 Ⅲ 期临床研究显示, 埃克 替尼常见的毒副作用为皮疹和腹泻, 其发生率低于吉 非替尼 (61% vs 70%,P=0.046) [13] 与吉非替尼 厄 洛替尼相比, 埃克替尼在化学结构 作用机制及临床 疗效方面大致相仿, 但其半衰期更短 [14] 1.2 第二代广谱不可逆 EGFR - TKI 第一代 EGFR - TKI 易出现耐药现象, 究其原因可能 与受体结构发生改变引起非共价结合的可逆性相关 [15] 第二代 EGFR - TKI 主要为不可逆酪氨酸激酶抑制剂, 其 活性基团与受体以共价方式结合, 亲和力较高, 与可 逆性 EGFR - TKI 相比, 具有更好的选择性和稳定性, 在 一定程度上能延缓耐药的发生, 其代表药物为阿法替 Prog Pharm Sci Nov. 2016 Vol. 40 No. 11 2016 年 11 月第 40 卷第 11 期
徐晓燕, 等 : 非小细胞肺癌分子靶向药物治疗的研究进展 813 尼 (afatinib) 阿法替尼于 2013 年 7 月经美国 FDA 批准上市, 通 过共价结合 ErbB1 ErbB2 和 ErbB4, 抑制表皮生长因 子二聚化状态, 阻断下游信号通路的传导, 具有抑制肿 瘤生长的作用 LUX - Lung1 临床试验表明, 与安慰剂组 相比, 阿法替尼组能更好地改善肺癌相关症状, 如咳嗽 呼吸困难等, 延缓疾病进展 [16] LUX - Lung3 Ⅲ 期临床试 验表明, 在有 EGFR 突变的晚期 NSCLC 患者中, 阿法替 尼组与化疗组 ( 顺铂 + 培美曲塞 ) 的中位 PFS 存在显著 差异, 分别为 11.1 和 6.7 个月 (HR=0.49;95% 可信区间, 0.37~0.65;P=0.001) [17] 以上临床试验结果表明, 阿法 替尼能显著延长晚期 NSCLC 患者的生存期, 同时提高 缓解率, 改善生活质量 1.3 第三代不可逆多重 EGFR - TKI 吉非替尼 厄洛替尼作为晚期 NSCLC 患者的有效 治疗手段, 尽管疗效确切, 但多数患者在用药 1 年内会 产生耐药现象 早期研究发现, 约 60% 的相关耐药患 者存在 T790M 突变 [18] 因此, 积极克服 EGFR - TKI 耐 药现象成为亟待解决的问题 第三代 EGFR - TKI 主要针 对特异性靶向 T790M 耐药突变, 主要包括 AZD9291 和 CO - 1686 1.3.1 AZD9291 AZD9291 结构上不同于第一 二代 TKI, 是一种不可逆的选择性激酶抑制剂, 主要作用于 EGFR - T790M 突变, 是目前唯一通过 FDA 批准用于治 疗晚期 NSCLC 患者 T790M 突变的 EGFR 酪氨酸激酶 抑制剂 [19] 临床研究表明,AZD9291 对获得性耐药的 T790M 阳性突变的 NSCLC 患者具有明显疗效, 其 RR 为 61% [20] AZD9291 引起的皮疹和胃肠道反应较其他 EGFR - TKI 更小, 具有更高的安全性 AZD9291 为晚 期非小细胞肺癌 EGFR - TKI 耐药患者提供了新的治疗 选择 1.3.2 CO - 1686 CO - 1686 是另一种新型口服不可逆的选 择性 EGFR - TKI, 主要针对外显子 19 缺失 L858R 和 T790M 突变 2014 年 5 月美国 FDA 授予 CO - 1686 突破 性疗法认定, 作为一种单药疗法, 用于携带 T790M 的 EGFR 突变 NSCLC 的二线治疗 携带 EGFR 突变 NSCLC 的肿瘤异种移植和转基因模型实验显示,CO - 1686 治疗 组的肿瘤体积明显缩小 [21] 一项关于 CO - 1686 治疗对 第一 二代 EGFR - TKI 耐药的晚期 NSCLC 患者的 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验显示,T790M 阳性突变患者的 ORR 为 59% (95% 可信区间,0.45~0.73), 无 T790M 突变患者的 ORR 为 29%(95% 可信区间,0.08~0.51) [19] 提示, CO - 1686 对于 T790M 突变的晚期 NSCLC 患者具有一 定的抗瘤活性 CO - 1686 选择性较高, 对没有发生突 变的 EGFR 阻断作用较弱, 因此由其引起的皮疹 服 泻等不良反应少, 主要的副作用包括高血糖和 QT 间 期延长 [22] 1.4 EGFR 单克隆抗体 与 EGF TGF - α 等胞内配体相比, 单克隆抗体与 EGFR 的亲和力更强, 其主要作用于胞外区, 通过与胞 内配体竞争性结合受体 EGFR, 抑制自身磷酸化过程, 阻断受体介导的多种信号通路的传导, 抑制肿瘤细胞 的生长 与传统的细胞毒药物相比, 单克隆抗体具有 特异性强 生物利用度高 不良反应小等优势 目前 EGFR 单克隆抗体主要包括西妥昔单抗 (cetuximab) 和 帕尼单抗 (panitumumab) 1.4.1 西妥昔单抗西妥昔单抗是一种抗 EGFR 的新型人 鼠嵌合型 IgG1 单克隆抗体, 通过竞争性结合 EGFR, 阻止受体二聚化 自身磷酸化, 阻断信号传导, 抑制 受体功能 此外, 西妥昔单抗还可通过介导免疫反应 发挥抗肿瘤作用 2004 年西妥昔单抗被美国 FDA 批准 用于治疗晚期结直肠癌 早期的临床试验表明, 在奥 沙利铂联合氟尿嘧啶治疗无效的转移性结直肠患者中, 伊立替康联合西妥昔单抗组比伊立替康单药组疗效更 好 [23] 一项 Ⅲ 期研究 (FLEX) 显示, 西妥昔单抗联合 化疗可显著延长晚期 NSCLC 患者的总生存期 [24] 同时, 对于头颈部鳞癌放疗联合西妥昔单抗治疗也有显著疗 效 [25] 西妥昔单抗引起的相关副作用主要包括痤疮样 皮疹 偶然性腹泻 罕见的输液反应及肺间质纤维化等 1.4.2 帕尼单抗帕尼单抗是一种抗 EGFR 重组全人源性 IgG2 单克隆抗体, 通过与 EGFR 的胞外区结合, 抑制 受体磷酸化, 阻断下游信号通路 2006 年帕尼单抗已 被美国 FDA 批准用于转移性结直肠癌的单药治疗和联 合化疗 研究表明, 帕尼单抗可通过受体内化而使细 胞表面的 EGFR 下调, 诱导细胞凋亡 自噬, 抑制血 管生成等, 进而抑制肿瘤细胞增殖 皮疹 低镁血症 2016 年 11 月第 40 卷第 11 期 Prog Pharm Sci Nov. 2016 Vol. 40 No. 11
814 徐晓燕, 等 : 非小细胞肺癌分子靶向药物治疗的研究进展 输液反应是帕尼单抗的主要不良反应 由于帕尼单抗 的全人源性属性, 引起输液反应较西妥昔单抗少见 (3% vs 14%) [26] 2 间变淋巴瘤激酶及其靶向药物 ALK 是胰岛素样受体酪氨酸激酶家族 (RTK) 成员, ALK 基因重排是 NSCLC 的肿瘤驱动基因, 其中棘皮动 物微管相关类蛋白 4(EML4) 与 ALK 的融合基因是其 最常见的类型 多项研究表明,EML4 - ALK 融合基因 在 NSCLC 的发生发展中起重要作用 EML4 基因片段 能使融合基因的产物发生二聚化, 同时激活 ALK 基因 的膜内催化区域, 导致细胞癌变 约 3%~7% 的 NSCLC 患者中存在 ALK 基因重排, 且以年轻 不吸烟或少量 吸烟的肺腺癌患者为主 [27] ALK 基因具有排他性, 在 EGFR K - RAS 野生型 NSCLC 患者中,ALK 融合基因 阳性率达 25% [28] 常见的 ALK 抑制剂包括克唑替尼 (crizotinib) 色瑞替尼 (ceritinib,ldk378) 阿雷 替尼 (alectinib,ch5424802) 等 2.1 第一代 ALK 抑制剂 第一代 ALK 融合基因抑制剂是一种竞争性 ATP 抑 制剂, 可竞争性抑制 ATP 与 ALK 结合, 阻断下游信号 通路的激活, 从而抑制肿瘤细胞的增殖 克唑替尼是一种口服小分子 ATP 竞争性 ALK 基因 抑制剂, 同时可阻断 c - MET 和 ROS1 的信号转导 [29] 2011 年克唑替尼获美国 FDA 批准用于治疗 ALK 阳性的 晚期 NSCLC,2013 年其在中国上市 [28] 克唑替尼也是 第一个应用于临床的 ALK 基因抑制剂 一项 Ⅲ 期临床 试验纳入 347 例 ALK 阳性 一线含铂方案化疗无效的 晚期 NSCLC 患者, 随机分为克唑替尼组 (250 mg) 和 化疗组 ( 培美曲塞或多西他赛 ), 结果显示两组中位 PFS 分别为 7.7 和 3.0 个月,RR 分别为 65% 和 20%, 克唑替尼组疗效明显优于化疗组 ; 与化疗组相比, 克唑 替尼组能更好地减少肺癌症状, 改善生活质量 ; 克唑替 尼的主要不良反应包括视觉障碍 转氨酶升高及恶心呕 吐等胃肠道反应, 与化疗相比, 克唑替尼的毒副反应小, 患者耐受性好 [30] 2.2 第二代 ALK 抑制剂 尽管 ALK 抑制剂使晚期 NSCLC 患者获益明显, 但 在用药 1 年后常出现耐药现象, 且脑转移常见 获得 性耐药通常与 EML4 - ALK 融合基因的扩增和二次突变 相关, 主要包括 C1156Y 和 L1196M 的突变 其他 ALK 相关信号通路的激活也会导致克唑替尼耐药 [31] 第二 代 ALK 抑制剂能够抑制 ALK 激酶区的继发性耐药突变, 从而克服克唑替尼耐药 2.2.1 色瑞替尼色瑞替尼是一种新型选择性小分子 ATP 竞争性第二代 ALK 基因抑制剂, 不仅针对 ALK 基因阳 性 NSCLC, 且对存在 C1156Y 突变的 NSCLC 也具有一 定疗效 一项国际多中心的 Ⅰ 期研究显示,163 例 ALK 阳性 克唑替尼治疗后进展的晚期 NSCLC 患者予以色 瑞替尼口服, 其 ORR 为 54.6%, 中位缓解时间为 7.4 个月 [32] 提示, 色瑞替尼对克唑替尼耐药的 ALK 阳性 患者的有效率较高 2014 年美国 FDA 批准色瑞替尼用 于 ALK 融合基因阳性的晚期 NSCLC 患者 ( 克唑替尼治 疗进展或无法耐受 ) 的治疗 色瑞替尼的副作用包括 腹泻 呕吐 脱水 肝酶升高 低血磷 [33] 2.2.2 阿雷替尼阿雷替尼是一种强效选择性 ALK 基因 抑制剂, 其效力比克唑替尼强 5 倍 阿雷替尼主要作用 于 ALK 和 ALK 酪氨酸激酶区 L1196M, 因此, 对克唑 替尼耐药的 ALK 阳性 NSCLC 具有显著疗效 一项全球 性单臂开放的 Ⅱ 期临床研究表明, ALK 阳性 克唑替 尼治疗无效或一线含铂方案化疗无效的晚期 NSCLC 患 者经阿雷替尼 (600 mg) 口服治疗, 其 ORR 为 50%, DCR 为 79%; 对于有中枢神经系统复发转移的患者其 ORR 为 57%, 完全缓解 (CR) 率为 27%, 缓解持续 时间为 10.3 个月 [34] 可见, 阿雷替尼对 ALK 阳性的 NSCLC 疗效显著, 且中枢神经系统复发转移患者也可 获益 阿雷替尼常见不良反应包括肌痛 (17%) 便秘 (15%) 疲乏 (14%) 等 3 其他靶向治疗策略 [34] 3.1 血管内皮生长因子及其靶向药物 VEGF 作为一种重要的促血管生成因子, 是正常组 织或肿瘤组织中血管生成的主要调控者 在 NSCLC 的 靶向治疗中, 抗肿瘤血管生成药物是目前研究的热点, 如贝伐珠单抗 (bevacizumab) 血管内皮抑素等 贝 伐珠单抗是一种重组抗人 VEGF 单克隆抗体, 通过与 VEGF 特异性结合, 抑制 VEGF 与 VEGF 受体 (VEGFR) 结合, 阻断下游信号通路的传导, 进而抑制肿瘤血管的 Prog Pharm Sci Nov. 2016 Vol. 40 No. 11 2016 年 11 月第 40 卷第 11 期
徐晓燕, 等 : 非小细胞肺癌分子靶向药物治疗的研究进展 815 生成 在肺癌人群中开展的 Ⅲ 期临床研究表明, 化疗 ( 卡铂 + 紫杉醇 ) 联合贝伐珠单抗组与单用化疗组相 比,PFS 分别为 6.2 和 4.5 个月,OS 分别为 12.3 和 10.3 个月, 贝伐珠单抗联合化疗能显著提高治疗的有效率 ; 贝伐珠单抗引发的不良反应主要为肺出血 肺栓塞等 [5] 基于这些研究结果, 很多国家采用贝伐珠单抗联合化 疗治疗 NSCLC 血管内皮抑素 ( 恩度,YH - 16) 是一种 内源性抗血管生成因子, 作用于新生内皮细胞, 发挥 抗血管生成作用 恩度是首个我国自主研发的新型重 组人血管内皮抑素, 在 NSCLC 的靶向治疗中具有良好 的应用前景 [35] 3.2 ROS1 及其靶向药物 ROS1 是 NSCLC 中的一种原癌基因, 与 ALK 同 属 RTK 家族成员 2007 年首次在 NSCLC 患者中发现 ROS1 基因重排 ROS1 通过基因重排产生融合蛋白, 驱 动肿瘤细胞增殖 近期研究表明, 在约 0.9%~1.7%NSCLC 患者中可检测到 ROS1 重排 ROS1 与 ALK 在结构上存 在一定的同源性, 故可应用 ALK 抑制剂来治疗 ROS1 重排的 NSCLC PROFILE 1001 临床试验显示, 克唑替 尼治疗 50 例 ROS1 重排的 NSCLC 患者的 ORR 为 66% (95% 可信区间 :0.51~0.79),2 例达完全缓解 [36] 2016 年 3 月美国 FDA 批准克唑替尼用于治疗 ROS1 重 排的晚期转移性 NSCLC 3.3 c - MET 及其靶向药物 c - MET 是一类原癌基因, 也是 NSCLC 的驱动基因 之一, 其编码的蛋白产物为肝细胞因子 (HGF) 的受体 HGF 与 c - MET 编码产物结合后可激活一系列跨膜信号 通路, 在细胞的增殖 分化 迁移 血管新生过程中 发挥重要作用 c - MET 扩增 基因重排 突变会导致 HGF/MET 通路的异常激活,HGF 和 c - MET 的高表达与 肿瘤的侵袭性和预后不良相关 [37] 克唑替尼为 ALK 和 c - MET 的双重酪氨酸激酶抑制剂, 也是首个被批准应用 的 c - MET 抑制剂, 其抗癌疗效好, 且耐受性良好 卡 博替尼 (cabozantinib) 是一种多激酶抑制剂, 通过抑 制 c - MET VEGFR 酪氨酸激酶受体 (KIT) RET ROS1 等激酶活性, 抑制肿瘤血管生成, 促进肿瘤细胞 凋亡, 减少转移风险 一项 Ⅱ 期试验显示, 卡博替尼治 疗晚期 NSCLC 患者的 RR 为 10%, 中位 PFS 为 4.2 个月, 其不良反应主要包括疲乏 腹泻 恶心 呕吐 手足 综合征等 [38] 3.4 RET 及其靶向药物 原癌基因 RET 的编码产物为受体酪氨酸激酶, 受 体与配体结合后引起自身磷酸化, 激活下游信号通路 RET 基因能与多种基因发生融合, 形成融合基因, 逃 脱细胞正常的调控机制, 促进肿瘤发生 研究显示, RET 基因突变可引发多发性内分泌腺瘤和甲状腺髓样 癌 [37] 约 1%~2% 的 NSCLC 患者中可检测到 RET 融 合基因 目前临床上尚无选择性 RET 抑制剂, 应用多 激酶抑制剂也能阻断 RET 下游信号通路的传导, 抑制 肿瘤细胞的增殖 近期一项 Ⅱ 期研究显示, 对于存在 RET 基因重排的肺腺癌患者口服卡博替尼 (60 mg) 治疗, 其部分缓解率为 33%, 中位生存期为 7 个月 [37] 提示, 卡博替尼对 RET 融合基因阳性的 NSCLC 患者有效 目 前其他作用于 RET 融合基因的多激酶抑制剂有待进一 步研究探索 3.5 K - RAS 及其靶向药物 K - RAS 是 EGFR 信号转导的下游因子,K - RAS 突 变可激活 RAF/MEK/ERK 信号通路 K - RAS 突变与肺 癌的不良预后和 EGFR - TKI 耐药相关 约 25% 肺腺癌 患者中可检测到 K - RAS 突变 曲美替尼 (trametinib) 为一种口服 可逆性 高选择性 MEK1/2 抑制剂, 对存 在 K - RAS 突变的 NSCLC 患者具有一定抗肿瘤活性 一 项 Ⅱ 期临床试验中,129 例一线铂类化疗失败的 K - RAS 突变 NSCLC 患者随机分为曲美替尼组 (2 mg) 和多西 他赛组, 结果显示两者的 PFS 无明显差异 (12 周 vs 11 周 ); 曲美替尼组的不良反应较多西他赛组更多, 主 要为皮疹 腹泻 恶心 高血压和呼吸困难 [39] 目前 MEK 抑制剂曲美替尼用于 K - RAS 突变的 NSCLC 患者 的有效性和安全性还有待进一步研究 3.6 BRAF 及其靶向药物 BRAF 是 NSCLC 的另一驱动基因, 与 RAS 同为 RAS/RAF/MEK/ERK 信号通路的上游调节因子 BRAF 在 MAPK 信号传导过程中发挥重要作用,BRAF 基因突 变可导致下游信号传导发生紊乱, 影响细胞增殖 分化 BRAF 突变以 V600E 最常见, 约 1%~2% 肺腺癌患者中 可检测到 BRAF 基因突变 目前, 两种 BRAF 抑制剂达 2016 年 11 月第 40 卷第 11 期 Prog Pharm Sci Nov. 2016 Vol. 40 No. 11
816 徐晓燕, 等 : 非小细胞肺癌分子靶向药物治疗的研究进展 拉菲尼 (dabrafenib) 和维罗非尼 (vemurafenib) 已被 批准应用于 BRAF 突变的恶性黑色素瘤的治疗 一项 Ⅱ 期临床研究表明, 达拉菲尼 (150 mg) 治疗 BRAF 突变 的晚期 NSCLC 的总 RR 为 32%, 中位缓解持续时间为 12 个月 [37] 另一项类似的关于维罗非尼治疗 BRAF 突 变的 NSCLC 的 Ⅱ 期试验结果显示,RR 为 42%, 中位 缓解持续时间为 7.3 个月 [40] 近期研究表明, 达拉菲尼 联合 MEK 抑制剂曲美替尼治疗 BRAF V600E 突变的晚 期 NSCLC, 能提高治疗效果, 且延缓耐药 4 结语分子靶向药物以其高效性 低毒性为晚期 NSCLC 的治疗开辟了新的途径, 放化疗已不再是其唯一治疗手段 晚期 NSCLC 患者可通过检测驱动基因, 选择针对突变基因的靶向药物, 实施精准治疗 改善预后 但目前一些分子靶向药物仍处于临床试验阶段, 其疗效尚未得到一致的认可 同时随着肺癌患者新的耐药问题的不断出现, 研发新型分子靶向药物并对其疗效及安全性作进一步确证将成为该领域未来发展的主要方向 [ 参考文献 ] [1] Guo Y, Zeng H, Zheng R, et al. The association between lung cancer incidence and ambient air pollution in China: a spatiotemporal adenocarcinoma metastatic to the brain[j]. Lung Cancer, 2007, 57(3): 359-364. analysis[j]. Environ Res, 2016, 144(Pt A): 60-65. [11] van Zandwijk N. Tolerability of gefitinib in patients receiving treatment [2] Didkowska J, Wojciechowska U, Manczuk M, et al. Lung cancer in everyday clinical practice[j]. Br J Cancer, 2003, 89(Suppl 2): S9-S14. epidemiology: contemporary and future challenges worldwide[j]. Ann Transl Med, 2016, 4(8): 150. [12] Huang Y, Zhang L, Shi Y, et al. Efficacy of erlotinib in previously treated patients with advanced non-small cell lung cancer: analysis of [3] Lemjabbar-Alaoui H, Hassan O U, Yang Y W, et al. Lung cancer: biology and treatment options[j]. Biochim Biophys Acta, 2015, 1856(2): the Chinese subpopulation in the TRUST study[j]. Jpn J Clin Oncol, 2015, 45(6): 569-575. 189-210. [13] Shi Y, Zhang L, Liu X, et al. Icotinib versus gefitinib in previously [4] Kumarakulasinghe N B, van Zanwijk N, Soo R A. Molecular targeted treated advanced non-small-cell lung cancer(icogen): a randomised, therapy in the treatment of advanced stage non-small cell lung double-blind phase 3 non-inferiority trial[j]. Lancet Oncol, 2013, cancer(nsclc)[j]. Respirology, 2015, 20(3): 370-378. 14(10): 953-961. [5] Boolell V, Alamgeer M, Watkins D N, et al. The evolution of therapies [14] Camidge D R. Icotinib: kick-starting the Chinese anticancer drug in non-small cell lung cancer[j]. Cancers(Basel), 2015, 7(3): 1815- industry[j]. Lancet Oncol, 2013, 14(10): 913-914. 1846. [15] Castellanos E H, Horn L. Generations of epidermal growth factor [6] Makki N, Thiel K W, Miller F J Jr. The epidermal growth factor receptor receptor tyrosine kinase inhibitors: perils and progress[j]. Curr Treat and its ligands in cardiovascular disease[j]. Int J Mol Sci, 2013, 14(10): Options Oncol, 2015, 16(10): 51. 20597-20613. [16] Kumar A, Petri E T, Halmos B, et al. Structure and clinical relevance of [7] Hirsch F R, Bunn P A Jr. EGFR testing in lung cancer is ready for prime the epidermal growth factor receptor in human cancer[j]. J Clin Oncol, time[j]. Lancet Oncol, 2009, 10(5): 432-433. 2008, 26(10): 1742-1751. [8] Hirsh V, Cadranel J, Cong X J, et al. Symptom and quality of life benefit [17] Sequist L V, Yang J C, Yamamoto N, et al. Phase III study of of afatinib in advanced non-small-cell lung cancer patients previously afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung treated with erlotinib or gefitinib: results of a randomized phase IIb/III adenocarcinoma with EGFR mutations[j]. J Clin Oncol, 2013, 31(27): trial (LUX-Lung 1)[J]. J Thorac Oncol, 2013, 8(2): 229-237. 3327-3334. [9] Li M J, He Q, Li M, et al. Role of gefitinib in the targeted treatment of [18] Lee Y, Lee G K, Hwang J A, et al. Clinical likelihood of sporadic non-small-cell lung cancer in Chinese patients[j]. Onco Targets Ther, primary EGFR T790M mutation in EGFR-mutant lung cancer[j]. Clin 2016, 9: 1291-1302. Lung Cancer, 2015, 16(1): 46-50. [10] Wu C, Li Y L, Wang Z M, et al. Gefitinib as palliative therapy for lung [19] Wang S, Cang S, Liu D. Third-generation inhibitors targeting EGFR Prog Pharm Sci Nov. 2016 Vol. 40 No. 11 2016 年 11 月第 40 卷第 11 期
徐晓燕, 等 : 非小细胞肺癌分子靶向药物治疗的研究进展 817 T790M mutation in advanced non-small cell lung cancer[j]. J Hematol Oncol, 2016, 9: 34. [31] Katayama R, Khan T M, Benes C, et al. Therapeutic strategies to overcome crizotinib resistance in non-small cell lung cancers harboring [20] Janne P A, Yang J C, Kim D W, et al. AZD9291 in EGFR inhibitorresistant non-small-cell lung cancer[j]. N Engl J Med, 2015, 372(18): the fusion oncogene EML4-ALK[J]. Proc Natl Acad Sci, 2011, 108(18): 7535-7540. 1689-1699. [32] Li S, Qi X, Huang Y, et al. Ceritinib (LDK378): a potent alternative to [21] Walter A O, Sjin R T, Haringsma H J, et al. Discovery of a mutantselective covalent inhibitor of EGFR that overcomes T790M-mediated crizotinib for ALK-rearranged non-small-cell lung cancer[j]. Clin Lung Cancer, 2015, 16(2): 86-91. resistance in NSCLC[J]. Cancer Discov, 2013, 3(12): 1404-1415. [33] Anon. Ceritinib gains FDA approval for lung cancer[j]. Cancer Discov, [22] Mouncey P R, Power G S, Coats T J. Early, goal-directed resuscitation 2014, 4(7): 753-754. for septic shock[j]. N Engl J Med, 2015, 373(6): 577-578. [34] Ou S H, Ahn J S, De Petris L, et al. Alectinib in crizotinib-refractory [23] Li X X, Liang L, Huang L Y, et al. Standard chemotherapy with cetuximab for treatment of colorectal cancer[j]. World J Gastroenterol, ALK-rearranged non-small-cell lung cancer: a phase II global study[j]. J Clin Oncol, 2016, 34(7): 661-668. 2015, 21(22): 7022-7035. [35] Yang X, Wang D, Zhong Z, et al. The comparison of clinical effect [24] Pirker R, Pereira J R, Szczesna A, et al. Cetuximab plus chemotherapy of Rh-endostar on retreated non-small cell lung cancer and colorectal cancer[j]. Chin J Lung Cancer, 2009, 12(11): 1184-1187. in patients with advanced non-small-cell lung cancer(flex): an openlabel randomised phase III trial[j]. Lancet, 2009, 373(9674): 1525-1531. [36] Kazandjian D, Blumenthal G M, Luo L, et al. Benefit-Risk summary of [25] Bonner J A, Harari P M, Giralt J, et al. Radiotherapy plus cetuximab for crizotinib for the treatment of patients with ROS1 alteration-positive, squamous-cell carcinoma of the head and neck[j]. N Engl J Med, 2006, metastatic non-small cell lung cancer[j]. Oncologist, 2016, 21(8): 974-354(6): 567-578. 980. [26] Tay R Y, Wong R, Hawkes E A. Treatment of metastatic colorectal [37] Desai A, Menon S P, Dy G K. Alterations in genes other than EGFR/ cancer: focus on panitumumab[j]. Cancer Manag Res, 2015, 7: 189-198. ALK/ROS1 in non-small cell lung cancer: trials and treatment [27] Awad M M, Shaw A T. ALK inhibitors in non-small cell lung cancer: options[j]. Cancer Biol Med, 2016, 13(1): 77-86. crizotinib and beyond[j]. Clin Adv Hematol Oncol, 2014, 12(7): 429- [38] Gozdzik-Spychalska J, Szyszka-Barth K, Spychalski L, et al. C-MET 439. inhibitors in the treatment of lung cancer[j]. Curr Treat Options Oncol, [28] Zhang X C, Lu S, Zhang L, et al. Consensus on diagnosis for ALK 2014, 15(4): 670-682. positive non-small cell lung cancer in China, the 2013 version[j]. Chin J [39] Blumenschein G R Jr, Smit E F, Planchard D, et al. A randomized Pathol, 2013, 42(6): 402-406. phase II study of the MEK1/MEK2 inhibitor trametinib(gsk1120212) [29] Sahu A, Prabhash K, Noronha V, et al. Crizotinib: a comprehensive compared with docetaxel in KRAS-mutant advanced non-small-cell review[j]. South Asian J Cancer, 2013, 2(2): 91-97. lung cancer (NSCLC)dagger[J]. Ann Oncol, 2015, 26(5): 894-901. [30] Shaw A T, Kim D W, Nakagawa K, et al. Crizotinib versus [40] Hyman D M, Puzanov I, Subbiah V, et al. Vemurafenib in multiple chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer[j]. N Engl J Med, nonmelanoma cancers with BRAF V600 mutations[j]. N Engl J Med, 2013, 368(25): 2385-2394. 2015, 373(8): 726-736. [ 专家介绍 ] 黄普文 : 主任医师, 副教授, 硕士研究生导师, 南京医科大学肿瘤教研室副主任, 中华医学会南京分会肿瘤专业委员会委员, 南京市医院管理协会医患调解委员会副主委 1987 年毕业于南京医科大学, 此后在江苏省人民医院从事临床内科工作,2001 年晋升肿瘤内科副主任医师 副教授,2007 年晋升肿瘤内科主任医师 业务专长 : 主攻消化系统疾病, 从事消化系统肿瘤的临床诊治工作 21 年, 具有坚实的理论基础和丰富的临床治疗水平, 研究方向为消化系统肿瘤的临床诊断和治疗, 对常见消化系统恶性肿瘤的基础理论和现代诊疗概念有全面的掌握, 同时对其他多种恶性肿瘤如肺癌 乳腺癌 骨及软组织恶性肿瘤的综合治疗也有丰富的临床经验, 对肿瘤生物治疗理论和实践亦有较深的了解 2016 年 11 月第 40 卷第 11 期 Prog Pharm Sci Nov. 2016 Vol. 40 No. 11