克唑替尼在 ALK 阳性中晚期非小细胞肺癌中的疗效观察朱礼阳, 等 555 小分子酪氨酸激酶抑制剂掀开了肺癌个体化治疗的新篇章而以 ALK 为主要靶点的克唑替尼在 2011 年 8 月 26 日获得美国食品与药物管理局 (FDA) 批准使用 [1-4] 本研究对克唑替尼治疗 ALK 阳性的晚期 N

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1 554 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2016, 36(5) doi: /j.issn View this article at: 克唑替尼在 ALK 阳性中晚期非小细胞肺癌中的疗效观察朱礼阳 1, 许春伟 2 1, 于忠和 (1. 安徽医科大学北京军区总医院临床学院肿瘤科, 北京 ;2. 军事医学科学院附属医院病理科, 北京 ) [ 摘要 ] 目的 : 探讨克唑替尼治疗晚期间变淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphoma kinase,alk) 融合基因阳性中晚期非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer,nsclc) 的近期疗效及毒副反应方法 : 回顾性分析 43 例 ALK 阳性的中晚期 NSCLC 患者, 服用克唑替尼治疗, 服用至病情进展或出现不可耐受的毒副反应, 随访 12 个月, 观察疗效结果 : 克唑替尼治疗 ALK 阳性 NSCLC 的疾病控制率 (disease control rate,dcr) 为 93%(3/43), 客观缓解率 (objective response rate,orr) 为 62%(26/43), 中位无进展生存时间 (progression free survival,pfs) 为 7.0 个月 (95% CI,6.0~8.0 月 ), 不良反应主要为消化道症状, 其次是谷丙转氨酶升高, 视觉障碍, 大部分为 1~2 级结论 : 克唑替尼作为 NSCLC 患者的多靶点靶向治疗, 具有良好的疗效及安全性, 不良反应轻微 [ 关键词 ] 肺肿瘤 ; 克唑替尼 ; 间变淋巴瘤激酶 Efficacy of crizotinib in advanced ALK positive non-small cell lung cancer ZHU Liyang 1, XU Chunwei 2, YU Zhonghe 1 (1. Department of Oncology, Beijing Military Region General Hospital Clinical College, Anhui Medical University, Beijing ; 2. Department of Pathology, Affiliated Hospital of Academy of Military Medical Science, Beijing , China) Abstract Keywords Objective: To explore clinical efficacy and side effects of crizotinib in advanced anaplastic lymphoma kinase (ALK) positive non-small cell lung cancer. Methods: Retrospectively analysed 43 cases of ALK positive NSCLC patients, receiving oral treatment with crizotinib (250 mg) twice daily until the progress of the disease or the emergence of the side effects. Clinical efficacy was observed after 12-month followed-up. Results: The DCR of the patients treated with crizotinib was 93% (3/43), ORR was 62% (26/43), and median PFS was 7.0 months (95% CI, 6.0~8.0 months). The most frequent treatment-related AEs were gastrointestinal disturbance, followed by increased glutamic-pyruvic transaminase, vision disorder, and most toxicities were grade 1 and 2. Conclusion: Crizotinib, as targets for NSCLC patients with targeted therapy, has good effect and safety, minor adverse reactions. pulmonary neoplasm; crizotinib; anaplastic lymphoma kinase (ALK) 收稿日期 (Date of reception): 通信作者 (Corresponding author): 于忠和, @qq.com 基金项目 (Foundation item): 国家自然科学基金 ( ); 北京市科技计划课题 ( ); 军事医学科学院附属医院创新科研基金项目 (ZH ) This work was supported by the National Natural Science Foundation of China ( ), the Beijing municipal science and technology plan project ( ) and Affiliated Hospital of Academy of Military Medical Sciences Innovation Research Foundation (ZH ), P. R. China.

2 克唑替尼在 ALK 阳性中晚期非小细胞肺癌中的疗效观察朱礼阳, 等 555 小分子酪氨酸激酶抑制剂掀开了肺癌个体化治疗的新篇章而以 ALK 为主要靶点的克唑替尼在 2011 年 8 月 26 日获得美国食品与药物管理局 (FDA) 批准使用 [1-4] 本研究对克唑替尼治疗 ALK 阳性的晚期 NSCLC 患者的临床疗效无进展生存时间 (progression free survival,pfs) 生存质量及不良反应进行观察, 现报道如下 1 材料与方法 1.1 一般资料选取 2011 年 2 月至 2015 年 2 月北京军区总医院及军事医学科学院附属医院 ALK 阳性的 NSCLC 患者 43 例, 纳入标准 :1) 经组织学或细胞学检查诊断确诊为 NSCLC,ALK 基因经实时荧光定量 PCR 方法检测为阳性 ;2) 未接受过化疗或既往接受过化疗但已从任何一次化疗的毒性反应中恢复过来 ; 3) 根据实体瘤疗效评价标准 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST), 至少含 1 个可测量病灶 ;4) 育龄女性开始治疗前行妊娠检查结果为阴性, 育龄女性和育龄男性治疗期间以及术后 3 个月内严格避孕 ;5) 年龄 18 岁, 自愿签署知情同意书排除标准 :1) 本研究前曾确诊或者治疗过其他恶性肿瘤 ;2) 既往神经或精神病史 ;3) 存在严重呼吸心血管和肝肾疾病 ;4) 妊娠和哺乳期妇女 1.2 治疗方法 43 例患者获取血或肿瘤组织标本确诊为 ALK 阳性的 NSCLC 后给予克唑替尼 250 mg, 口服 1 粒 / 次, 2 次 /d, 早晚各服 1 粒,500 mg/d; 整粒胶囊吞服, 不可打开胶囊, 不可溶解服用, 不可嚼碎服用, 直至不能耐受而终止治疗治疗期间定期检测患者血常规肝肾功能肿瘤标志物心电图及影像学, 评估疗效及研究其耐药机制 1.3 研究因素与评价标准研究因素包含年龄性别吸烟史 ECOG 评分 TNM 分期等不吸烟定义是一生吸烟 <100 支疗效评价标准使用 WHO 实体瘤疗效评价标准 (RECIST), 包括完全缓解 (complete response, CR), 部分缓解 (partial response, PR), 疾病稳定 (stable disease, SD), 疾病进展 (progressive disease,pd) 疾病控制率(disease control rate, DCR) 为 CR+PR+SD 颅内病灶评估采用脑 MRI, 颅外病灶评估采用 CT 1.4 统计学处理使用 SPSS 20.0 统计软件进行分析, 计数资料以率 (%) 表示, 采用 χ 2 检验及 Fisher 确切概率法 ; 生存期用 Kaplan-Meier 法进行分析, 使用 Log-rank 法进行单因素预后分析,Cox 回归进行多因素分析 ; α=0.05 为检验水准 2 结果 2.1 临床特点一般情况本组 43 例患者中, 男性 27 例, 女性 16 例患者年龄范围 28~73 岁, 中位年龄为 47 岁吸烟患者 16 例, 不吸烟患者 27 例 ;ALK 阳性患者 40 例 ; c-met+alk 双阳性 2 例 ;EGFR+ALK 双阳性 1 例 ( 表 1) 临床分期和转移部位诊断时,3 例 Ⅱ 期,4 例 Ⅲ 期,36 例 Ⅳ 期 1 例 Ⅱa 期 2 例 Ⅲa 期患者行手术治疗其余患者因体质较差或严重慢性疾病未行手术治疗 20 例 (46.5%) 患者经肺部组织活检或支气管镜下活检病理确诊为肺腺癌 ;23 例 (53.5%) 患者经淋巴结胸水肝脏等肺外组织病理确诊为腺癌, 肺转移 12 例患者 (27.9%) 诊断时出现了脑转移 ;17 例患者 (39.5%) 出现了骨转移 ;35 例患者 (81.4%) 出现淋巴结转移随访结束时,36 例 (83.7%) 患者出现 PD, 其中有 14 例 (38.9%) 出现了脑部病灶进展,7 例 (19.4%) 出现了肺部病灶进展,15 例 (41.7%) 出现了其他部位进展或多发进展 2.2 临床疗效比较治疗 1 个月后疗效评价, 克唑替尼 PR 占 60.5%(26/43), SD 占 32.6%(14/43), PD 占 7%(3/43),ORR 为 60.5%,DCR 为 93%, 中位 PFS 为 7.0 个月 ( 图 1) 服用克唑替尼前未化疗 18 例, 化疗 25 例一线服用克唑替尼 15 例, 二线及以上服用克唑替尼 28 例有 11 例患者应用过表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 治疗, 包括吉非替尼和厄洛替尼埃克替尼其中 1 例为 EGFR+ALK 双阳性, 服用吉非替尼厄洛替尼, 疗效评价均 PD 其余 10 例患者在基因检测前曾盲服 EGFR-TKI,1 例患者 2 月疗效评价 SD,3 月 PD; 7 例服用 EGFR-TKI(63.6%) 患者首次疗效评价均

3 556 临床与病理杂志, 2016, 36(5) 为进展 (PD),2 例患者检测 EGFR 阴性后自行停用 EGFR-TKI 年龄性别吸烟史 EGFR 基因状态以及是否一线服用克唑替尼对 PFS 的影响无显著统计学差异 ( 表 1) 而服用克唑替尼前化疗与非化疗的 PFS 分别为 8 5 个月, 差异有统计学意义 ( 图 2, P=0.008) 表 1 43 例非小细胞肺癌 PFS 单因素分析 Table 1 Single factor analysis of PFS in 43 cases of non-small cell lung cancer 临床特点例数中位 PFS 95% CI P 值性别男 ~8.3 女 ~6.9 PS ~ ~7.3 2~ 年龄 <58 岁 ~ 岁 ~8.0 吸烟史是 ~7.6 否 ~8.3 服用克唑替尼前化疗否 ~7.9 是 ~8.1 TNM 分期 Ⅱ~Ⅲ ~9.2 Ⅳ ~8.0 其他驱动基因有无 ~8.0 ALK-TKI 一线 ~7.9 二线及以上 ~7.4 累积生存函数生存函数 PFS 图 1 43 例患者的 PFS Figure 1 PFS of 43 patients 生存函数删失 ( 月 ) 累积生存函数生存函数 ( 月 ) PFS 化疗与否克唑替尼前未化疗克唑替尼前化疗克唑替尼前未化疗 - 删失克唑替尼前化疗 - 删失图 2 服用克唑替尼前未化疗 18 例与化疗 25 例的 PFS (P=0.008) Figure 2 PFS of 18 cases without chemotherapy and 25 cases with chemotherapy before taking crizotinib (P=0.008)

4 克唑替尼在 ALK 阳性中晚期非小细胞肺癌中的疗效观察朱礼阳, 等不良反应情况克唑替尼不良反应发生率为 41.8%(18/43), 主要有视觉效应恶心便秘及转氨酶升高,1 例出现 Ⅲ 度骨髓抑制, 所有患者均能耐受并坚持治疗结束 3 讨论 ALK 是一种受体酪氨酸激酶, 与白细胞酪氨酸激酶属于同一亚家族, 均为胰岛素受体超家族成员 ALK 的正常生理功能目前尚不明确, 但研 [5] 究发现 ALK 主要表达于发育中的中枢和外周神经系统, 说明 ALK 对神经系统的正常发育和功能具有作用 ALK 阳性 NSCLC 约占所有 NSCLC 的 5% 左右, 在腺癌年轻以及不吸烟的人群中发生率更高, 人种之间发生率无差异 [5-7] [8] Toschi 等研究显示 c-met 基因扩增在非选择 NSCLC 中的发生率为 1%~7%, 在 EGFR-TKI 耐药患者里可达 20%, 而 ROS1 基因重排发生在 1% 的 NSCLC 患者通常认为,EGFR KRAS 和 EML4-ALK 在 NSCLC 中是互斥 [9] 的, 但 Ulivi 等分析了 252 例患者,EGFR 和 EML4- ALK 基因 EGFR 和 KRAS 基因 EML4-ALK 和 KRAS 基因双突变概率分别为 1.6% 1.1% 和 2.5% 本实验也出现了 3 例 c-met ALK 和 EGFR ALK 双突变克唑替尼是 ALK c-met ROS1 的小分子酪氨酸激酶抑制剂与 EGFR 抑制剂吉非替尼相似, 克唑替尼抑制 NSCLC 患者中 ALK 激酶与 ATP 的结合以及二者结合之后自身磷酸化从而抑制激酶的激活, 降低激酶活性, 达到抗肿瘤作用首个研究 (PROFILE 1001)Ⅰ 期试验中将接受克唑替尼治疗的 ALK 阳性复发的 NSCLC 患者 82 例和 ALK 阳性但未使用克唑替尼治疗对照组 23 例进行比较, 结果示克唑替尼组治疗的 ORR 是 61%,DCR 约为 88%, 平均反应持续时间为 11.2 个月,PFS 是 10 个月二三线克唑替尼治疗组 1 年和 2 年生存率分别是 70% 55%, 远高于 ALK 对照组的 44% 12%(P=0.02) 这表明 ALK 阳性的晚期 NSCLC 患者二三线接受克唑替尼治疗的总生存时间明显长于未接受克唑替尼治疗组以及 ALK 阴性对照组 [10] 单臂研究 (PROFILE 1005) 募集了 136 例患者服用克唑替尼治疗, 总的中位治疗持续时间是 22 周, 其中有 1 例完全缓解,67 例部分缓解 (ORR 达到 50%), 中位有效持续治疗时间是 47 周最新结果更新为 261 例 ALK 阳性的 NSCLC 患者 [11], 中位有效持续治疗时间是 48 周,ORR 达到 60%, 中位 PFS 达到 8.1 个月这两项研究成为 FDA 批准克唑替尼治疗晚期 ALK 阳性 NSCLC 的基础随机的 Ⅲ 期临床研究 (PROFILE 1007) 观察了克唑替尼与二线标准化疗方案治疗曾接受过一线含铂双药治疗后进展的 ALK 阳性的 NSCLC 患者的疗效, 克唑替尼组的中位 PFS 比化疗组延长 2 倍以上,173 例接受克唑替尼治疗的患者 PFS 为 7.7 个月, 而 174 例接受化疗的患者 PFS 为 3 个月, 其中有 20% 的患者在克唑替尼治疗中诊断新发脑转移 [12] 培美曲塞与多西他赛组的 ORR 分别为 29% 和 7% 本研究对 ALK 阳性中晚期 NSCLC 患者给予克唑替尼 ( 靶向治疗 ) 治疗, 结果表明 :ORR 为 60.5%, 疾病控制率 (DCR) 为 93%, 平均 PFS 为 10.3 个月, 中位 PFS 为 7.0 个月, [13] 与国际基本一致 Cao 等研究结果表明一线接受克唑替尼的患者与多线接受克唑替尼的患者之间 PFS 无明显差异, 同时患者的 PFS 和 ECOG 评分相关本研究显示年龄性别吸烟史既往有无化疗以及是否一线服用克唑替尼对 PFS 的影响无显著统计学差异, 而 ECOG 分期与基因状态例数较少, 尚不构成统计学意义国内外对服用克唑替尼前先行化疗对克唑替尼的 PFS 并无大样本前瞻性研究, 本研究显示, 先行化疗, 再行克唑替尼治疗患者的 PFS 为 8 个月, 明显高于克唑替尼前未行化疗患者的 PFS(5 个月 ) 这提示化疗联合靶向药物治疗对 ALK 阳性的晚期 NSCLC 患者有益本研究显示, 克唑替尼的不良反应主要为视觉闪烁和恶心呕吐腹泻等消化道反应, 且均为 1~2 度, 多数出现在治疗初期, 随着治疗时间延长, 发生率减少仅 1 例患者出现 3 度骨髓抑制, 经治疗后仍能耐受研究中, 服用克唑替尼的常见不良反应为视力障碍恶心呕吐腹泻便秘水肿食欲不振以及疲乏等症状 Profile 1005 研究表明, 在 57 例患者中,50%~56% 的患者在第个周期时出现视力障碍, 持续时间一般 <30 s 或者在 30 s~1 min 之间视力障碍患者极少出现难以适应照明的情况 ( 在夜间和视力障碍时看到昏暗或明亮的灯光 ),50%~60% 的患者在日常生活并不受药物影响 [6] 本研究有 11 例患者在基因检测前曾服用过 EGFR-TKI 药物 1 例疗效评价为稳定 (SD), 2 例自行停药, 其余 8 例患者评价均为进展 (PD) 评价为 SD1 例患者 PFS 仅 3 个月而本研究中 1 例 EGFR 与 ALK 双阳性患者, 一线二线分别口服吉非替尼厄洛替尼, 疗效均为 PD 这表示 ALK 阳性患者对 EGFR-TKI 疗效不佳, 而双阳性的变

5 558 临床与病理杂志, 2016, 36(5) [14] 化也有可能个降低 TKI 治疗 Yang 等研究了 977 例 NSCLC 患者,EGFR 突变和 ALK 重排的总频率为 1.3%(13/977) EGFR 和 ALK 双突变被发现在 3.9%(13/336)EGFR 突变和 18.6%(13/70) 的 ALK 重排里 10 例双突变患者一线给予 EGFR-TKI 治疗, 缓解率为 80.0%(8/10) 2 例 ALK 高磷酸化和 EGFR 低磷酸化患者疗效评价分别为 SD 和 PD, PFS 为 11.2 个月 2 例 ALK 高磷酸化患者服用克唑替尼治疗达到了 PR, 2 例 ALK 低磷酸化患者疾病 PD 或 SD 这提示双突变的 NSCLC 患者对 EGFR-TKI 和克唑替尼的反应不同, 而 ALK 和 EGFR 的磷酸化相对水平可以预测 EGFR- TKI 和克唑替尼的疗效综上所述, 克唑替尼治疗 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者临床效果好, 患者 PFS 长, 生存质量得分高, 不良反应不明显, 是治疗 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者的有效方法参考文献 1. Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer[ J]. N Engl J Med, 2010, 363(18): Ou SH, Kwak EL, Siwak-Tapp C, et al. Activity of crizotinib (PF ), a dual mesenchymal-epithelial transition (MET) and anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor, in a non-small cell lung cancer patient with de novo MET amplification[ J]. J Thorac Oncol, 2011, 6(5): Bergethon K, Shaw AT, Ou SH, et al. ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers[ J]. J Clin Oncol, 2012, 30(8): 董江萍. FDA 批准克里唑替尼及其基因测试法治疗晚期非小细胞肺癌 [ J]. 药物评价研究, 2011, 34(5): 402. DONG Jiangping. Approved by FDA for Crizotinib and its genetic testing method for the treatment of advanced non-small cell lung cancer[ J]. Drug Evaluation Research, 2011, 34(5): Leighl NB, Rekhtman N, Biermann WA, et al. Molecular testing for selection of patients with lung cancer for epidermal growth factor receptor and anaplastic lymphoma kinase tyrosine kinase inhibitors: American Society of Clinical Oncology endorsement of the College of American Pathologists/International Association for the study of lung cancer/association for molecular pathology guideline[ J]. J Clin Oncol, 2014, 32(32): Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, et al. Phase III study of crizotinib versus pemetrexed or docetaxel chemotherapy in patients with advanced ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC) (PROFILE 1007)[C]. Vienna, Austria: the 37th Congress of the European Society for Medical Oncology (ESMO); September 28-October 2, 2012: Abstract LBA1. 7. Wong DW, Leung EL, So KK, et al. The EML4-ALK fusion gene is involved in various histologic types of lung cancers from nonsmokers with wild-type EGFR and KRAS[ J]. Cancer, 2009, 115(8): Toschi L, Cappuzzo F. Clinical implications of MET gene copy number in lung cancer[ J]. Future Oncol, 2010, 6(2): Ulivi P, Chiadini E, Dazzi C, et al. Nonsquamous, non-small-cell lung cancer patients who carry a double mutation of EGFR, EML4-ALK or KRAS: frequency, clinical-pathological characteristics, and response to therapy[ J]. Clin Lung Cancer, 2015, [Epub ahead of print]. 10. Camidge DR, Bang Y, Kwak EL, et al. Progression-free survival (PFS) from a phase I study of crizotinib (PF ) in patients with ALKpositive non-small cell lung cancer (NSCLC)[ J]. J Clin Oncol, 2011, 29: abstr Crinò L, Kim D, Riely GJ, et al. Initial phase II results with crizotinib in advanced ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC): PROFILE 1005[ J]. J Clin Oncol 2011, 29: abstr Shaw AT, Yeap BY, Solomon BJ, et al. Effect of crizotinib on overall survival in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring ALK gene rearrangement: a retrospective analysis[ J]. Lancet Oncol, 2011, 12(11): Cao Y, Xiao G, Qiu X, et al. Efficacy and safety of crizotinib among Chinese EML4-ALK-positive, advanced-stage non-small cell lung cancer patients[ J]. PLoS One, 2014, 9(12): e Yang JJ, Zhang XC, Su J, et al. Lung cancers with concomitant EGFR mutations and ALK rearrangements: diverse responses to EGFR-TKI and crizotinib in relation to diverse receptors phosphorylation[ J]. Clin Cancer Res, 2014, 20(5): 本文引用 : 朱礼阳, 许春伟, 于忠和. 克唑替尼在 ALK 阳性中晚期非小细胞肺癌中的疗效观察 [ J]. 临床与病理杂志, 2016, 36(5): doi: /j.issn Cite this article as: ZHU Liyang, XU Chunwei, YU Zhonghe. Efficacy of crizotinib in advanced ALK positive non-small cell lung cancer[ J]. Journal of Clinical and Pathological Research, 2016, 36(5): doi: /j.issn

864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great

864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 863 曲妥珠单抗联合多西紫杉醇治疗 Her-2 阳性乳腺癌的临床研究 * 周永安, 刘训碧黄石市中心医院 ( 普爱院区 ) 乳腺肿瘤外科, 湖北黄石 435000 摘要 : 目的探析注射用曲