临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2016, 36(12) http://lcbl.amegroups.com 1949 doi: 10.3978/j.issn.2095-6959.2016.12.011 View this article at: http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.2095-6959.2016.12.011 DNA 倍体定量分析联合 HR-HPV 检测在宫颈病变中的应用价值 杨家佳, 周洁, 刘爽, 王艳芬 ( 扬州市第一人民医院病理科, 江苏扬州 225000) [ 摘要 ] 目的 : 探讨 DNA 倍体定量分析联合高危型人乳头瘤病毒 (high risk human papillomavirus,hr-hpv) 检测技术在宫颈病变诊断中的应用价值 方法 : 对 94 例具有明确病理诊断结果的宫颈病变患者行 DNA 倍体定量和 HR-HPV 检测数据分析, 分别计算单独和联合检测 DNA 异倍体 HR-HPV 感染预测高级别鳞状上皮内病变 (high-grade squamous intraepithelial lesion,hsil) 及以上病变的灵敏度 特异度 阳性预测值 阴性预测值和诊断符合率, 绘制相应的 ROC 曲线 ; 分析 DNA 倍体定量的结果与 HR-HPV 检测的结果有无相关关系 ; 比较 DNA 异倍体阳性的不同宫颈病变组织中 >5c 和 >9c 细胞的个数 结果 : 单独和联合检测 DNA 异倍体 HR-HPV 感染预测 HSIL 及以上病变的灵敏度 特异度 阳性预测值 阴性预测值 诊断符合率分别为 98.03%,94.11%,92.15% 41.86%,53.48%, 72.09% 66.66%,70.58%,79.66% 94.73%,88.46%,88.57% 72.34%,75.53%,82.97% 从 ROC 曲线下面积可以直观地看出联合检测 DNA 异倍体和 HR-HPV 感染预测 HSIL 及以上病变的诊断价值最高 DNA 异倍体阳性和阴性 HR-HPV 阳性和阴性的不同宫颈病变发生率比较, 差异均有统计学意义 (P<0.01) DNA 倍体分析结果与 HR-HPV 检测结果呈正相关趋势 (r n =0.281,P<0.01) DNA 异倍体阳性的不同宫颈病变组织每 1 000 个被测细胞中出现 >5c 的细胞个数, 在慢性宫颈炎 低度鳞状上皮内病变 (low-grade squamous intraepithelial lesion,lsil) HSIL 和宫颈癌中分别为 0.31±0.14 0.40±0.16 2.08±0.68 2.37±0.81; 慢性宫颈炎 LSIL 患者分别与 HSIL 宫颈癌患者比较, 差异均有统计学意义 (P<0.01) 慢性宫颈炎 LSIL 患者中未见 >9c 细胞,HSIL 宫颈癌患者中 >9c 细胞个数分别为 1.31±0.65 1.64±0.75, 差异无统计学意义 (P>0.05) 结论:DNA 倍体定量分析联合 HR-HPV 检测在宫颈病变, 特别是宫颈 HSIL 及以上病变的筛查中具有较高的诊断价值 >9c 异倍体细胞的检出很大可能提示宫颈 HSIL 及以上病变的存在 [ 关键词 ] DNA 倍体分析 ; 高危型人乳头瘤病毒 ; 宫颈病变 ; 高级别鳞状上皮内病变 Application value of DNA ploidy quantitative analysis combined with high risk type of human papillomavirus detection in cervical lesions YANG Jiajia, ZHOU Jie, LIU Shuang, WANG Yanfen (Department of Pathology, the First People s Hospital of Yangzhou, Yangzhou Jiangsu 225000, China) 收稿日期 (Date of reception):2016 08 21 通信作者 (Corresponding author): 王艳芬,Email: wangyanfen315@126.com 基金项目 (Foundation item): 扬州市绿扬金凤计划优秀博士人才基金 (yzlyjfjh2015yb105) This work was supported by the Lvyang Jingfeng Plan Programs Foundation of Yangzhou Municipal Government (yzlyjfjh2015yb105), P. R. China.
1950 临床与病理杂志, 2016, 36(12) http://lcbl.amegroups.com Abstract Keywords Objective: To investigate application value of DNA ploidy quantitative analysis combined with high risk type of human papillomavirus (HR-HPV) detection in cervical lesions. Methods: The data of DNA ploidy and HR- HPV were analyzed in 94 cases of cervical lesions with definite pathological diagnosis. The sensitivity, specificity, positive predictive value, negative predictive value and diagnostic coincidence rate of HSIL and the above lesions were calculated by HR-HPV infection and the detection of DNA ploidy alone or combined respectively. Drew the corresponding ROC curve. Explored the correlation between DNA ploidy and HR-HPV detection, and compared the numbers of 5c-exceeding and 9c-exceeding cells in different cervical lesions. Results: DNA ploidy or HR-HPV detection could predict high-grade squamous intraepithelial lesion (HSIL) and the above lesions, and their sensitivity, specificity, positive predictive value, negative predictive value and diagnosis accordance rate were 98.03%, 94.11%, 92.15%; 41.86%, 53.48%, 72.09%; 66.66%, 70.58%, 79.66%; 94.73%, 88.46%, 88.57%; 72.34%, 75.53, 82.97%; respectively. From the area under the ROC curve could be seen that the detection of DNA aneuploidy and HR-HPV infection in the diagnosis of HSIL and above lesions had the highest diagnostic value. The incidence rate of cervical lesions had significant difference between positive and negative case of DNA heteroploid or HR-HPV (P<0.01). The results of DNA ploidy were positively correlated with HR-HPV detection (r n =0.281, P<0.01). The amount of 5c-exceeding heteroploid cells among every 1 000 detected cells in chronic cervicitis, LSIL, HSIL and cervix cancer were respectively 0.31±0.14, 0.40±0.16, 2.08±0.68, 2.37±0.81. And there were significant differences in cervicitis or low-grade squamous intraepithelial lesion (LSIL) compared with HSIL or cervix (P<0.01). There was no 9c-exceeding heteroploid cells detected in chronic cervicitis and LSIL, the amount in HSIL and cervix cancer were 1.31±0.65, 1.64±0.75, with no significant difference (P>0.05). Conclusion: DNA ploidy quantitative analysis combined with HR-HPV detection in cervical lesions, especially HSIL and above lesions had a higher diagnostic value. 9c-exceeding heteroploid cells were likely to prompt the emergence of cervical HSIL and above the presence of lesions. DNA ploidy analysis; high risk type of human papillomavirus (HR-HPV); cervical lesions; high-grade squamous intraepithelial lesion (HSIL) 宫颈癌在全球女性恶性肿瘤发病率中居第三位 并且呈现年轻化趋势 [1] [2-5] 近年来国内外大量文献 报道,DNA 倍体定量分析作为一种新的光电自动 检测技术在宫颈癌筛查中的具有优越性, 其与一般 细胞形态学的检测相比, 结果更为敏感 客观 准 [6] 确 重复性强 此外, 大量流行病学调查已经证 实持续感染高危型人乳头瘤病毒 (high risk human papillomavirus,hr-hpv) 是宫颈癌及癌前病变发 生发展的必要条件,2014 年美国 FDA 批准 HPV 检 测作为宫颈癌的一线筛查策略 本研究旨在探讨 DNA 倍体定量分析联合 HR-HPV 检测技术在宫颈病 变诊断中的应用价值 1 对象与方法 1.1 对象 收集本院 2013 年 12 月至 2016 年 4 月期间行 DNA 倍体定量分析和 HR-HPV 联合检查的患者 9 407 例, 其中 DNA 倍体和 ( 或 )HR-HPV 检查结果阳性者共 783 例, 选取其中具有明确病理诊断结果的 94 例患者 作为研究对象 患者年龄 23~65 岁, 中位年龄 44 岁 1.2 方法 1.2.1 DNA 倍体分析 薄层细胞涂片制好后进行 Feulgen DNA 染色, 采用武汉兰丁全自动 DNA 倍体细胞定量分析检测 [7] 仪对全片进行扫描分析 DNA 异倍体阳性分为 : 1)DNA 指数在 1.5~2.5 的 3C 4C 细胞 > 被测上皮细 胞的 10%( 异常增生 );2)DNA 指数 >2.5 的 5C 细胞数 量 3 个 凡是有 DNA 指数 >2.5 以上细胞的玻片, 都要细胞病理医生在显微镜下逐一对 DNA 指数 >2.5 以上细胞进行核实, 以排除系统将垃圾和重叠的 细胞核误认为异常细胞 1.2.2 HPV 分型检测 按照 HPV 分型检测试剂盒 ( 潮州凯普生物化 学有限公司 ) 的操作步骤进行, 包括病毒 DNA 的
DNA 倍体定量分析联合 HR-HPV 检测在宫颈病变中的应用价值杨家佳, 等 1951 提取,DNA 的 PCR 扩增及分子导流杂交等步骤, 最后对杂交膜染色, 根据显色部位的不同确定不同的 HPV 分型 该方法可以检测出 21 种不同 HPV 基因型, 包括 6,11,16,18,31,33,35,39, 42, 43, 44, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66,68 和 CP8304 型, 其中 16,18,31,33,35, 39,45,51,52,56,58,59 和 68 型为高危型 1.2.3 阴道镜检查及病理活检阴道镜检查按改良 Reid 评分标准进行评分 [8], 0 分者常规在宫颈 3, 6, 9, 12 点活检 ; 1 分者, 在阳性区活检 病理诊断结果分为 : 慢性宫颈炎 低度鳞状上皮内病变 (low-grade squamous intraepithelial lesion,lsil) (CIN Ⅰ) 高级别鳞状上皮内病变 (high-grade squamous intraepithelial lesion,hsil) (CIN Ⅱ 和 CIN Ⅲ) 宫颈癌 1.3 统计学处理所有数据采用 SPSS16.0 软件进行统计学分析, 定性资料采用 χ 2 检验以及 Pearson 相关分析 ; 定量资料以均数 ± 标准差 (x±s) 表示, 多个均数比较采用单因素方差分析 (One-way ANOVA) 2 结果 2.1 DNA 倍体定量分析结果 2.1.1 DNA 倍体定量分析与病理活检结果比较 DNA 倍体分析中, 异倍体阳性者 75 例, 异倍 体阴性者 19 例 异倍体阳性者和阴性者不同宫颈病变发生率比较, 其差异有统计学意义 (P<0.01); DNA 异倍体阳性预测 HSIL 及以上病变的灵敏度 特异度 阳性预测值 阴性预测值 诊断符合率分别为 98.03% 41.86% 66.66% 94.73% 72.34%( 表 1) 2.1.2 DNA 异倍体阳性的不同宫颈病变组织中异倍体细胞个数的比较 DNA 异倍体阳性的不同宫颈病变组织中每 1 000 个被测细胞中出现的 >5c 的细胞个数, 慢性宫颈炎与 LSIL 患者比较, 差异无统计学意义 (P>0.05);HSIL 与宫颈癌患者比较, 差异无统计学意义 ( P>0.05); 但慢性宫颈炎 LSIL 患者分别与 HSIL 宫颈癌患者比较, 差异均有统计学意义 ( P <0.01) 慢性宫颈炎与 LSIL 患者中未见 >9c 细胞, 而 HSIL 与宫颈癌患者每 1 000 个被测细胞中出现的 >9c 细胞数分别为 1.31±0.65 1.64±0.75, 差异无统计学意义 (P>0.05, 表 2) 2.2 HR-HPV 检测结果与病理活检结果比较 HR-HPV 阳性者 68 例,HR-HPV 阴性者 26 例 HR-HPV 阳性者和阴性者不同宫颈病变发生率比较, 其差异有统计学意义 ( P <0.01); HR- HPV 阳性预测 HSIL 及以上病变的灵敏度 特异度 阳性预测值 阴性预测值 诊断符合率分别为 94.11% 53.48% 70.58% 88.46% 75.53% ( 表 3) 表 1 DNA 倍体定量分析与病理活检结果的比较 [ 例 (%)] Table 1 Comparison of DNA ploidy quantitative analysis and pathological results [No. (%)] DNA 异倍体 n 病理活检结果慢性宫颈炎 LSIL HSIL 宫颈癌 阳性 75 6 (8.0) 19 (25.3) 31 (41.3) 19 (25.3) 阴性 19 15 (78.9) 3 (15.8) 1 (5.3) 0 (0.0) 合计 94 21 (22.3) 22 (23.4) 32 (34.0) 19 (20.2) 表 2 DNA 异倍体阳性的不同宫颈病变组织中每 1 000 个被测细胞中出现的异倍体细胞数 (x±s) Table 2 The amount of heteroploid cells among every 1 000 detected cells in cervical lesions (x±s) 病理活检结果 n >5c >9c 慢性宫颈炎 6 0.31±0.14 0 LSIL 19 0.40±0.16 0 HSIL 31 2.08±0.68 1.31±0.65 宫颈癌 19 2.37±0.81 1.64±0.75
1952 临床与病理杂志, 2016, 36(12) http://lcbl.amegroups.com 2.3 DNA 倍体定量分析与 HR-HPV 检测结果的相关性 Pearson 相关分析显示,DNA 倍体定量分析与 HR-HPV 检测结果呈正相关趋势 (r n =0.281,P<0.01) ( 表 4) 2.4 DNA 倍体定量分析联合 HR-HPV 检测与病理活检结果的比较分析 DNA 异倍体联合 HR-HPV 感染检测结果,DNA 阳性 /HR-HPV 阳性预测 HSIL 及以上病变的灵敏度 特异度 阳性预测值 阴性预测值 诊断符合率分别为 92.15% 72.09% 79.66% 88.57% 82.97% DNA 异倍体 /HR-HPV 的四种检测结果的不同宫颈病变发生率比较, 其差异有统计学意义 (P<0.01, 表 5) DNA 异倍体与 HR-HPV 均为阳性时,HSIL 及以上病变的发生率为 79.7%, 而 DNA 异倍体与 HR-HPV 均为阴性时,HSIL 及以上病变的发生率为 0%( 表 5) 2.5 单独和联合检测 DNA 异倍体 HR-HPV 感染预测 HSIL 及以上病变的诊断价值的比较绘制 ROC 曲线, 从 ROC 曲线下面积可以直观地看出联合检测 DNA 异倍体和 HR-HPV 感染预测 HSIL 及以上病变的诊断价值最高 ( 图 1) 表 3 HR-HPV 检测结果与病理活检结果的比较 [ 例 (%)] Table3 Comparison of HR-HPV detection and pathological results [No. (%)] HR-HPV 检测结果 n 病理活检结果 慢性宫颈炎 LSIL HSIL 宫颈癌 阳性 68 8 (11.8) 12 (17.6) 30 (44.1) 18 (26.5) 阴性 26 13 (50.0) 10 (38.5) 2 (7.7) 1 (3.8) 合计 94 21 (22.3) 22 (23.4) 32 (34.0) 19 (20.2) 表 4 DNA 倍体定量分析与 HR-HPV 检测结果的相关性 Table 4 The correlation between DNA ploidy analysis and HR-HPV detection DNA HR-HPV + r s P + 59 16 9 10 0.281 0.006 表 5 DNA 倍体定量分析联合 HR-HPV 检测与病理活检结果的比较 [ 例 (%)] Table 5 Comparison of DNA ploidy analysis combined with HR-HPV detection and pathological results [No. (%)] DNA 异倍体 /HR-HPV 感染 n 病理活检结果 慢性宫颈炎 LSIL HSIL 宫颈癌 +/+ 59 2 (3.4) 10 (16.9) 29 (49.2) 18 (30.5) +/ 16 4 (25.0) 9 (56.2) 2 (12.5) 1 (6.2) /+ 9 6 (66.7) 2 (22.2) 1 (11.1) 0 (0) / 10 9 (90.0) 1 (10.0) 0 (0) 0 (0) 合计 94 21 (22.3) 22 (23.4) 32 (34.0) 19 (20.2)
DNA 倍体定量分析联合 HR-HPV 检测在宫颈病变中的应用价值杨家佳, 等 1953 灵敏度 3 讨论 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 ROC 曲线 0.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1- 特异性 本研究中病理活检结果根据第四版 女性生 殖器官肿瘤分类 (2014) [9] 的两层诊断系统, 将 CIN1 及相关的 HPV 感染归为 LSIL, 而将 CIN2 和 CIN3 归为 HSIL 此两层诊断系统具有更好 的生物学相关性和组织学可重复性 DNA HPV DNAHPV Reference Line 图 1 单独和联合检测 DNA 异倍体 HR-HPV 感染预测 HSIL 及以上病变的诊断价值的比较 Figure 1 Comparison of single and combined detection of DNA ploidy and HR-HPV infection in the diagnosis of HSIL and above lesions 全自动细胞 DNA 倍体定量分析是宫颈细胞学 由传统的形态学描述向定量分析发展中的进步 本研究发现 DNA 异倍体阳性者与阴性者不同宫 颈病变的发生率有统计学差异, 但由于每例患者 取材的差异与局限性, 每份样本中的细胞总数不 可能相同, 这样就需要一个可比性的指标来衡量 样本中异倍体细胞的数量 因此为了确保可比性 以及精确性, 本研究计算了每份样本每 1 000 个 被测细胞中出现的 >5c 的细胞个数和 >9c 的细胞个 数, 结果发现慢性宫颈炎与 LSIL 相比以及 HSIL 与宫颈癌相比, 其差异均无统计学意义 ; 但慢性 宫颈炎 LSIL 分别与 HSIL 宫颈癌患者比较, 其差异均有统计学意义 在慢性宫颈炎与 LSIL 患 者中均未检出 >9c 细胞, 而在 HSIL 与宫颈癌患者 中每 1 000 个被测细胞中出现的 >9c 细胞数分别为 1.31±0.65 1.64±0.75, 其差异无统计学意义 以 上结果表明, 随着宫颈病变依次加重,>5c 的细 胞个数增加, 同时 >9c 的细胞也开始出现 这与 [10] [11] Demire 等和余小琴等的研究结果相似 此 外, 本研究还发现一些慢性宫颈炎患者的 DNA 倍 体定量分析出现了异倍体细胞 该结果提示单纯 依赖 DNA 倍体定量分析来预测宫颈病变程度存在 一定局限性, 其敏感度较高但特异度偏低 究其 原因可能与炎症 激素治疗 放疗 维生素 B12 缺 乏等影响细胞 DNA 含量的因素有关 HPV 感染是导致宫颈癌的主要病因,HPV 基 因型有 200 种, 但是其中只有 HR-HPV 有较强导致 宫颈癌的特性,95% 的宫颈癌是由这些 HR-HPV 导 致的 HR-HPV 的致癌机制主要是通过其致癌基因 E6 E7 片段整合到宿主宫颈上皮细胞核 DNA 内, 破坏细胞正常周期, 引发染色体不稳定, 从而促 进感染细胞恶性转化, 且高水平的 HPV-DNA 负荷 量可促进宫颈病变的进展, 宫颈病变程度与病毒 负荷量呈明显正相关 [12] [13] [14] Bollmann 等和 Feng 等 研究表明 HR-HPV 感染与 DNA 异倍体细胞的出现 有明显相关性 本研究也发现,DNA 倍体定量分 析与 HR-HPV 检测结果呈正相关趋势 本组病例中 HR-HPV 阳性和阴性者不同宫颈病变发生率比较, 其差异有统计学意义 然而也观察到有一些慢性 宫颈炎患者的 HR-HPV 检测阳性, 分析原因可能与 HR-HPV 的暂时性感染有关 本研究中 DNA 异倍体 HR-HPV 单独和联合 检测阳性预测 HSIL 及以上病变的灵敏度 特异 度 阳性预测值 阴性预测值 诊断符合率分别 为 98.03% 94.11% 92.15%,41.86% 53.48% 72.09%, 66.66% 70.58% 79.66%, 94.73% 88.46% 88.57%,72.34% 75.53 82.97% 该结 果表明联合检测 DNA 异倍体和 HR-HPV 的灵敏度稍 有降低, 但是特异度有了明显提高, 且诊断符合 率也有提高 进一步分析本组病例发现 DNA 异倍 体与 HR-HPV 均为阳性时,HSIL 及以上病变的发 生率为 79.7%, 而 DNA 异倍体与 HR-HPV 均为阴性 时,HSIL 及以上病变的发生率为 0 并且从 ROC 曲 线下面积可以直观地看出联合检测 DNA 异倍体和 HR-HPV 感染预测 HSIL 及以上病变的诊断价值最 高 DNA 倍体定量分析联合 HR-HPV 检测不仅克服 了人为主观因素, 得到客观的肿瘤生物学信息和 科学的流行病学数据, 而且为细胞形态学诊断提 供了有价值的补充, 提高了细胞病理医师对形态 学的认识水平 参考文献 1. Schiffman M, Solomon D. Clinical practice. Cervical-cancer screening with human papillomavirus and cytologic cotesting[ J]. N Engl J Med,
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