糖尿病在中国 3 中国 2 型糖尿病的早期治疗 目前中国约有 1 亿人罹患糖尿病, 造成巨大的疾病负担, 因此急需采取适合中国糖尿病患者特点的最佳治疗方案 中国的 2 型糖尿病患者多表现为相对低的体重及 β 细胞功能明显衰退 β 细胞功能衰退会导致胰岛素分泌不足 ( 在中国患者中尤以早时相胰岛素分泌不足更为显著 ) 因此, 与其他种族患者相比, 中国早期 2 型糖尿病患者的餐后高血糖更为显著 这些特点使得控制餐后高血糖和保护胰岛 β 细胞功能成为中国 2 型糖尿病患者早期治疗的关键 除应用治疗外, 对于既往未接受药物治疗的患者, 也推荐应用以降低餐后血糖为主的胰岛素促泌剂及 α 葡萄糖苷酶抑制剂进行治疗 对初次确诊时表现为严重高血糖的患者, 建议给予短期胰岛素强化治疗以帮助恢复 β 细胞功能 当 胰岛素促泌剂及 α 葡萄糖苷酶抑制剂治疗失败时, 也可应用肠促胰素类降糖药物 在中国, 虽然关于降糖药物应用的相关数据越来越多, 但循证医学证据仍然不足 仍需要开展相关研究来完善适合中国 2 型糖尿病患者的循证治疗指南 引言 中国的糖尿病发病率已从 1994 年的 2.5% [1] 上 升到 2008 年的 9.7% [2] 2010 年的一项调查中采用 美国糖尿病协会 (American Diabetes Association, ADA) 的糖尿病诊断标准 (2010 年版 )[ 即, 空 腹血糖 (fasting plasma glucose,fpg) 7 mmol/l, 餐后 2 小时血糖 11.1 mmol/l 或糖化血红蛋白 (haemoglobin A1c,HbA1c) 6.5%] 估计得出的发 病率为 11.6% [3] 中国是全球糖尿病患者最多的国 家 ( 大约有 1 亿糖尿病患者 ) 中国的 2 型糖尿病 患者有其独特的临床特征 因此, 应制定适合中国 患者的治疗方案, 而不是一味去遵循欧洲或北美的 治疗指南 本篇综述中将探讨中国的 2 型糖尿病治 疗指南, 指出中国指南与欧洲及北美国家糖尿病治 疗指南的不同之处, 并回顾来自中国的随机对照试 验证据 同时还将探讨为改善中国 2 型糖尿病患者 的个体化治疗而进行更多临床试验的必要性 病理生理学 人们已逐渐认识到亚洲人群中 2 型糖尿病发 生的病理生理机制可能不同于其他国家 [4] 中国的 2 型糖尿病患者往往表现为胰岛 β 细胞功能和胰岛 素分泌明显受损, 并且 β 细胞功能受损程度较胰 岛素敏感性下降程度更为显著 [58], 即使在校正年 龄及性别因素后依然如此, 这与早时相胰岛素分 泌衰竭相关 [6,9] 胰岛素分泌不足( 尤其是早时相 胰岛素分泌不足 ) 与餐后高血糖关系密切 [10,11] 不 论是在亚洲还是其他非亚洲国家, 测定餐后血糖 对于诊断 2 型糖尿病 及评估治疗效果均至关重要 [12,13] 选择适宜的治疗方案以 [1416], 并且餐后血糖 还与心血管事件及其长期预后密切相关 [1720] 餐 后血糖的管理对中国大部分糖尿病患者而言意义 重大 在美国 (1988~1994 年的调查数据 ) 及欧 洲 (1998 年发表的数据 ) 的代表性患者人群中, 孤立性餐后高血糖的发生率为 1.2%~1.9% [21,22], 而 中国 2007~2008 年的研究数据则显示其发生率为 2.6%~2.9% 中国有超过 40% 的患者是因出现餐后 2 小时血糖升高而非 FPG 升高诊断为糖尿病的 因此, 在制定针对中国患者的早期治疗方案时应 考虑到这一事实 [2] 大型流行病学研究显示, 中国糖尿病患者的 平均身体质量指数 (body mass index,bmi)( 约 25 kg/m 2 左右 [2] ) 明显低于白种人 尽管按照针 对亚洲人群的标准,25 kg/m 2 已属于超重范围 [23], 但在非亚洲国家的糖尿病患者中平均 BMI 可高达 30 kg/m 2, 已属于肥胖范围 [24] 中国患者相对较低 的 BMI 水平可能与疾病的不同病理生理机制相关, 这也是中国指南中建议对正常体重及超重患者应 选择不同起始治疗方案的原因之一 治疗 由中华医学会糖尿病学分会 (Chinese Diabetes Society,CDS) 制定的中国 2 型糖尿病治疗指南 26 www.thelancet.com/diabetesendocrinology
中 [25], 由于其确切的疗效及安全性被推 荐作为一线治疗用药 该建议与欧州和美国的指 南一致 事实上, 是 ADA 及欧洲糖尿病 研究协会 (European Association for the Study of Diabetes,EASD) 推荐用于 2 型糖尿病的唯一一 线治疗药物 [26] 在非亚洲人群中开展的研究显示, 可以使 HbA1c 下降 1%~2% 的同时体重轻 度下降, 并且伴随的低血糖风险较低 [27] 在英国前 瞻性糖尿病研究 (UK Prospective Diabetes Study, UKPDS) 中, 经治疗的新诊断超重 2 型 糖尿病患者的长期并发症风险降低 [28], 然而该结 果仅在超重的白人患者中得到证实 虽然二甲双 胍在白人及亚洲患者中的效果类似 [29], 但尚无证 据表明在减少中国糖尿病患者相关并发 症方面与白人获益相当 不同于在 ADA 及 EASD 指南中的独 特地位,CDS 指南中建议将胰岛素促泌剂及 α 葡 萄糖苷酶抑制剂作为可替代的一线治疗 用药 ( 图 1) 该建议考虑到中国人独特的病理生 理特点, 使得对中国糖尿病患者, 尤其是不能耐 受或体重正常但出现餐后高血糖的人群, 能够采取更为个体化的治疗方案 在 CDS 指南中, 同时还推荐应用基于肠促 胰素 [ 包括胰高血糖素样肽 1(glucagonlike peptide1,glp1) 受体激动剂及二肽基肽酶 4 (dipeptidyl peptidase4,dpp4) 抑制剂 ] 的治疗 方案, 但由于尚缺乏长期疗效数据且在中国患者 中应用的临床经验较少, 因此, 目前仅在一线治 疗药物控制不佳时才推荐使用这类药物 这项治 疗建议与 ADA 及 EASD 指南中的建议相同 然而, 大多数该类药物往往是在美国或欧盟批准使用多 年之后才在中国获批, 且应用指征相对较少 ( 表 1) 例如, 欧盟和美国已批准 DPP4 抑制剂沙格列汀 利格列汀及阿格列汀均可与胰岛素联合应用于糖 尿病治疗, 但在中国尚未获批 另外, 西格列汀 及 GLP1 受体激动剂艾塞那肽直到 2009 年才在中 国上市, 而西格列汀早在 2006 及 2007 年时就已 分别获得美国食品和药物管理局 (Food and Drug Administration,FDA) 及欧洲药品管理局 (European Medicines Agency,EMA) 批准, 而艾塞那肽也早 在 2005 及 2006 年时就已分别获得 FDA 及 EMA 批准 CDS 指南建议对于新诊断的 2 型糖尿病患者, 如果在初次确诊时 HbA1c 超过 9% 或 FPG 超过 11.1 mmol/l, 则推荐给予短期胰岛素强化治疗以 促进胰岛 β 细胞功能恢复 ( 图 2) ADA 及 EASD 指南中并无此项推荐 这种治疗策略对中国患者 非常重要, 因为中国大多数糖尿病患者会不可避 免地面临早期胰岛细胞功能下降 目前中国市场 上已有的降糖药物见表 2 以胰岛素促泌剂作为起始治疗用药 胰岛素促泌剂包括格列奈类及磺脲类, 其均 通过刺激胰腺 β 细胞释放胰岛素来降低血糖, 但 其作用机制 药代动力学及药效动力学均不同 与磺脲类药物较为持久的降糖作用不同, 格列奈 类药物主要刺激早时相胰岛素分泌 与格列齐特 (30 mg, 每日 1 次 ) 相比, 瑞格列奈 (1 mg, 每日 3 次 ) 可使中国患者摄入标准餐 (55% 碳水化合物, 30% 脂肪,15% 蛋白质, 总热量 2092 KJ)30 分 钟后的胰岛素水平及胰岛素释放指数 ( 反映早期 胰岛素分泌 ) 升高更加明显 [30] 由于中国 2 型糖 尿病患者的早时相胰岛素分泌普遍减少, 因此可 从格列奈类治疗中获益 在一项为期 16 周的随机对照试验中,433 例 初次接受药物治疗的中国 2 型糖尿病患者分别给 予瑞格列奈单药治疗或瑞格列奈联合治 疗 [31] 在开始治疗时, 对两组患者同时进行生活 方式干预指导 该研究中新诊断的糖尿病患者基 线 HbA1c 值相对较高 [ 介于 10.73%±1.50% 至 10.91%±1.45% 之间 ; 表 3] 治疗后两组患者的 HbA 1c 7.0% 生活方式干预 胰岛素治疗 图 1: 中国 2 型糖尿病治疗指南 α 葡萄糖苷酶抑制剂, 胰岛素促泌剂 α 葡萄糖苷酶抑制剂, 胰岛素促泌剂,TZD,DPP4 抑制剂 α 葡萄糖苷酶抑制剂, 胰岛素促泌剂,TZD, DPP4 抑制剂,GLP1 受体激动剂 当生活方式干预失败时 (HbA 1c 7.0%), 建议开始药物治疗, 为首选用药, 也可选择 α 葡萄糖苷酶抑制剂或胰岛素促泌剂 ; 如 3 个月内未达到 HbA 1c <7% 的目标值, 应考虑联合应用 2 种口服降糖药物进行治疗 ; 如 3 个月后仍未达标, 应考虑启用胰岛素或联合应用 3 种口服降糖药物进行治疗 TZD= 噻唑烷二酮类 ;DPP4= 二肽基肽酶 4;GLP1= 胰高血糖素样肽 1;HbA 1c = 糖化血红蛋白 www.thelancet.com/diabetesendocrinology 27
中国欧盟美国 DPP4 抑制剂西格列汀 T2D 沙格列汀 T2D: 单药治疗 ; 与联用维格列汀 T 2 D : 与联用利格列汀 T2D: 与或 SU 联用阿格列汀 T2D: 单药治疗 ; 与联用 GLP1 受体激动剂 T2D: 单药治疗 ; 与 SU 或 TZD 联用 ; 与及 SU 或及 TZD 三药联用 ; 与胰岛素联用 T2D: 单药治疗 ; 与 SU 或 TZD 联用 ; 与及 SU 三药联用 ; 与胰岛素联用 T2D: 单药治疗 ; 与 SU 或 TZD 联用 ; 与 SU 及三药联用 ; 与胰岛素联用 T2D: 单药治疗 ; 与联用 ; 与及 SU 三药联用 ; 与胰岛素联用 T2D: 与包括胰岛素在内的其他降糖药物联用 T2D T2D 未批准 T2D T2D 艾塞那肽 T2D: 与或 SU 联用 ; 与及 SU 三药联用 T2D: 单药治疗 ; 与 SU 或 TZD 联用 ; 与及 SU 或及 TZD 三药联用 ; 与基础胰岛素联用 ( 可以同时应用或吡格列酮 ) T2D( 不推荐与胰岛素同时应用 ) 利拉鲁肽 T2D: 与或 SU 联用 T2D: 与或 SU 联用 ; 与及 SU 或及 TZD 三药联用 T2D( 不推荐与餐时胰岛素同时应用 ) DPP4= 二肽基肽酶 4;T2D=2 型糖尿病 ;SU= 磺脲类 ;TZD= 噻唑烷二酮类 ;GLP1= 胰高血糖素样肽 1 表 1: 欧洲药品管理局 美国食品和药物管理局 中国食品药品监督管理局批准的肠促胰素类药物适应证 基础 + 餐时胰岛素 新诊断的 2 型糖尿病患者, HbA 1c >9.0% 或 FPG>11.1 mmol/l 或 短期胰岛素强化治疗 CSI I 图 2: 新诊断的 2 型糖尿病患者应用短期胰岛素强化治疗中国糖尿病治疗指南中建议, 对于新诊断的 2 型糖尿病患者, 如其 FPG>11.1 mmol/l 或 HbA 1c >9.0%, 则应给予短期胰岛素强化治疗, 包括 : 基础 + 餐时胰岛素 持续皮下胰岛素输注 (CSII) 或预混胰岛素 ( 每日 2~3 次 ) HbA 1c = 糖化血红蛋白 ;FPG= 空腹血糖 HbA1c 均明显下降 : 瑞格列奈单药治疗组下降了 4.15%, 瑞格列奈及联合治疗组下降了 4.45% 就 HbA1c FPG 及餐后血糖降低程度而 言, 瑞格列奈及联合治疗组的疗效更显著 ( 表 3) 试验期间出现的大多数不良事件均较轻微 两组间低血糖事件总体发生率 ( 瑞格列奈及联合治疗组 :2.04 次 / 患者 年, 瑞格列奈单药治疗组 :1.35 次 / 患者 年 ) 及夜间低血糖发生率均无明显差异 鉴于两组患者中均观察到显著的血糖改善, 表明瑞格列奈单药治疗联合生活方式干预似乎是中国 2 型糖尿病患者的一种有效的起始治疗选择 但由于该试验中并没有将瑞格列奈与中国指南中推荐的一线降糖药物进行 或 预混胰岛素每日 2~3 次 比较, 因此尚不能得出确切的结论 此外, 瑞格列奈及联合治疗在改善血糖控制方面要比瑞格列奈单药治疗更加有效, 且不增加低血糖风险 因此, 尽管目前 CDS 指南中并无相关推荐, 但可以考虑将瑞格列奈及联合治疗用于初次确诊时 HbA1c 水平较高的患者 该试验还证实了中国患者对瑞格列奈的最高推荐剂量 (4 mg) 耐受性均良好 ( 不论是单药治疗还是与联合应用 ) 尽管较高的基线 HbA1c 水平与生活方式干预可能会影响试验结果, 但大多数 (70%) 受试者均达到了 HbA1c 的目标值 (<7%) 这一显著结果可能与格列奈类主要作用于早时相胰岛素分泌有关, 因早时相胰岛素分泌减少是中国 2 型糖尿病患者的典型特征 应用格列奈类治疗基线 HbA1c 接近目标值 (<7%) 的中国患者也取得了较好的效果 在一项 [32] 为期 12 周的临床研究中, 纳入 230 例既往经治疗 ( 未使用过其他降糖药物 ) 的中国 2 型糖尿病患者, 将其随机分配至瑞格列奈 (1 mg, 每日 3 次 ) 或那格列奈 (90 mg, 每日 3 次 ) 组, 部分患者可同时服用 两组患者治疗后的 HbA1c( 降幅为 0.7%~1.2%) FPG 及餐后血糖均下降, 尽管降糖幅度小于既往 Wang 及其同事的 [31] 研究结果 ( 表 3), 且瑞格列奈组的 HbA1c 降低程度较那格列奈组更显著 另外, 还观察到两组 28 www.thelancet.com/diabetesendocrinology
患者的胰岛 β 细胞功能 [ 采用早时相胰岛素分泌指 数 (ΔI30/ΔG30)/ 稳态模型评估的胰岛素抵抗 指数 (homeostasis model of assessment for insulin resistence index,homair) 进行评估 ] 均得到 改善 这些结果均支持中国 2 型糖尿病患者应早 期应用胰岛素促泌剂 然而, 目前尚未针对这些 药物与其他一线推荐用药开展头对头研究, 以进 行非劣效性或优效性比较 在中国, 磺脲类药物也作为一线治疗用药, 但 目前尚无公开发表的关于此类药物在中国人群中应 用情况的随机对照试验结果 ; 这方面的数据对于进 一步完善中国糖尿病患者的治疗指南将不可或缺 以 α 葡萄糖苷酶抑制剂作为起始治疗用药 α 葡萄糖苷酶抑制剂通过抑制小肠的 α 葡萄糖 苷酶以延迟碳水化合物的吸收, 从而实现降低血糖 的目的 GLP1 可能也参与了 α 葡萄糖苷酶抑制剂 的降糖作用机制 [43], 在经 α 葡萄糖苷酶抑制剂治疗 的中国 2 型糖尿病患者中已有相关报道 [34,44] 一项为期 24 周的亚洲研究在 126 例 [ 其中 78 例 (62%) 为中国人 ] 初次接受药物治疗的 2 型糖 尿病患者中比较了 α 葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖 与安慰剂的疗效 [33] 与安慰剂组相比, 阿卡波糖 (100 mg, 每日 3 次 ) 治疗组患者的 HbA1c 明显下 降 在胃肠道不良事件方面, 阿卡波糖组胃肠胀 气的发生率为 56%, 安慰剂组为 37% 这些研究 结果证实了阿卡波糖应用于亚洲 2 型糖尿病患者 的有效性及安全性 但是, 仍需明确在中国患者 中应该何时应用以及如何应用阿卡波糖 为期 48 周的中国新诊断 2 型糖尿病初始治疗方案探讨研 究 (MARCH 研究 ) 在 788 例新诊断的中国 2 型糖 尿病患者中头对头比较了阿卡波糖 (100 mg, 每 日 3 次 ) 及 (1500 mg, 每日 1 次 ) 的疗 效, 结果证实阿卡波糖并不劣于 [34] 值 得关注的是, 该研究中使用的药物剂量为中国临 床实践中的标准剂量, 不同于其他国家指南中推 荐的剂量 降低 FPG 的效果优于阿卡波 糖, 但在降低餐后血糖方面, 阿卡波糖则优于二 甲双胍 该研究结果表明阿卡波糖的降糖作用与 相似, 因此, 可作为的替代药 物用于治疗新诊断的中国 2 型糖尿病患者, 尤其 类 格列奈类 磺脲类 α 葡萄糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类 DPP4 抑制剂 GLP1 受体激动剂 是餐后血糖显著升高的患者 以上结果支持 α 葡 萄糖苷酶抑制剂在中国 2 型糖尿病患者中的应用, 并为个体化治疗提供了依据 阿卡波糖对于既往未接受药物治疗的白人糖 尿病患者同样有效 例如,Essen Ⅱ 研究纳入 96 例单纯饮食控制不佳的德国 2 型糖尿病患者, 随 机接受阿卡波糖 (100 mg, 每日 3 次 ) [45] (850 mg, 每日 2 次 ) 或安慰剂治疗 24 周 结 果显示, 阿卡波糖治疗组和治疗组患者 的 HbA1c 分别降低了 1.1% 和 1.0%, 两组之间无 统计学显著性差异 Essen Ⅱ 及 MARCH 研究均 表明, 对于既往未接受药物治疗的患者, 阿卡波 糖与同样有效 药物 瑞格列奈 那格列奈 米格列奈 DPP4= 二肽基肽酶 4;GLP1= 胰高血糖素样肽 1 * 不包括中草药 一些药物已被欧盟或美国批准使用, 但在中国尚未获批, 包括 GLP1 受体激动剂利西拉来及长效艾塞那肽 (Bydureon) 钠葡萄糖协同转运子 2 抑制剂坎格列净及达格列净 中国目前正在针对这些药物进行临床试验 表 2: 目前在中国获批使用的各类降糖药物 * MARCH 研究与 Essen Ⅱ 研究也有几点不 同之处 Essen Ⅱ 研究中纳入的患者基线 HbA1c 值 (9.4%~9.7%) 要高于 MARCH 研究纳入的患 者 (7.5%~7.6%) 在 MARCH 研究中, 如果将基 线 HbA1c>8% 的患者纳入分析, 则经过 24 周治疗 后, 阿卡波糖组患者的 HbA1c 值降低了 2.38%, 二 甲双胍组降低了 2.28% 另外, 在 MARCH 研究 中观察到阿卡波糖治疗组患者的餐后血糖下降程 度要较治疗组更为显著, 但在 Essen Ⅱ 研究中却未观察到类似的结果 而且由于中国人 的膳食中普遍富含碳水化合物, 使得 Essen Ⅱ( 约 41%) 及 MARCH 研究 (67%) 中纳入人群的基线 碳水化合物摄入量不同 这些数据提示阿卡波糖 对中国患者的治疗效果可能会更强, 这可能与两 个种族人群的膳食结构不同有关 然而, 这只是 基于两项研究的数值比较得出的假设 格列美脲 格列齐特 格列吡嗪 格列本脲 格列喹酮 阿卡波糖 伏格列波糖 米格列醇 罗格列酮 吡格列酮 西格列汀 沙格列汀 维格列汀 利格列汀 阿格列汀 艾塞那肽 利拉鲁肽 关于种族因素如何影响 α 葡萄糖苷酶抑制剂 的疗效, 有两项荟萃分析提供了更有力的证据 www.thelancet.com/diabetesendocrinology 29
患者例数 (n) 研究时间 ( 周 ) 治疗 中国患者 糖尿病病程 ( 年 ) HbA 1c FPG 变化 PPG 变化 HbA 1c (mmol/l) (mmol/l) <7% 体重变化 (kg) 基线 变化 治疗差异 p 值 格列奈类 [31] Wang 等 瑞格列奈 (4 mg,tid)+ (500 mg,tid) Wang 等 [31] 瑞格列奈 (4 mg,tid) [32] Li 等 [32] Li 等 瑞格列奈 (1 mg,tid) 那格列奈 (90 mg,tid) α 葡萄糖苷酶抑制剂 Chan 等 [33] 阿卡波糖 (100 mg,tid) Chan 等 [33] 安慰剂 [34] 阿卡波糖 (100 mg,tid) [34] (1500 mg,od) DPP4 抑制剂 Mohan 等 [35] 西格列汀 (100 mg,od) Mohan 等 [35] 安慰剂 [36] 沙格列汀 (5 mg,od) [36] 安慰剂 [37] 维格列汀 (50 mg,bid) ( 亚洲 ) [37] [38] [38] 阿卡波糖 (100 mg,tid) ( 亚洲 ) 西格列汀 (100 mg,od)+ 安慰剂 + [39] [39] 沙格列汀 (5 mg,od)+ 安慰剂 + [40] 维格列汀 (50 mg,bid)+ 0.51( 与安慰剂 + 相比 ) ( 表 3 续表见下页 ) 30 www.thelancet.com/diabetesendocrinology
( 接上页 ) 患者例数 (n) 研究时间 ( 周 ) 治疗 中国患者 糖尿病病程 ( 年 ) HbA 1c 基线 变化 治疗差异 p 值 FPG 变化 PPG 变化 (mmol/l) (mmol/l) HbA 1c <7% 体重变化 (kg) [40] [40] GLP1 受体激动剂 [41] Gao 等 维格列汀 (50 mg,od)+ 安慰剂 + 艾塞那肽 (10 μg,bid)+ 及 SU Gao 等 [41] 安慰剂 + 及 SU [42] [42] [42] 利拉鲁肽 (0.6 mg,od)+ (2000 mg) 利拉鲁肽 (1.2 mg,od)+ (2000 mg) 利拉鲁肽 (1.8 mg,od)+ (2000 mg) [42] 格列美脲 (4 mg,od)+ (2000 mg) 糖尿病病程以平均值表示 ; 基线 HbA 1c 以平均值 ( 标准差 ) 表示 ;HbA 1c FPG PPG 及体重变化以平均值 ( 标准差 ) 或平均值 (95% 可信区间 ) 表示 ; 疗效差异以平均值 (95% 可信区间 ) 表示 治疗方案是指包括试验药物及试验所允许的背景药物在内的每日用药方案 HbA 1c = 糖化血红蛋白 ;FPG= 空腹血糖 ;PPG= 餐后血糖 ;GLP1= 胰高血糖素样肽 1;OD= 每日 1 次 ;BID= 每日 2 次 ;TID= 每日 3 次 * 与对照药物相比,p<0.05 与对照药物相比,p<0.001 与对照药物相比,p<0.0001 观察到的平均浓度 1 小时 PPG HbA 1c 6.5% **HbA 1c 7.0% 48 周时的数据 表 3: 来自亚洲及中国人群的相关试验结果总结 其中一项荟萃分析纳入了 46 项临床试验, 比较了 阿卡波糖在东方和西方膳食结构患者中的疗效 结果显示在东方膳食结构的患者中, 阿卡波糖所 引起的 HbA1c 下降程度更为显著 [46] 该结论支持 我们之前提到的膳食结构影响的假设 在该项荟 萃分析中, 东方膳食结构组共包含 21 项试验, 除 其中 2 项研究分别针对亚洲人群 ( 来自中国台湾 中国香港 菲律宾 韩国 新加坡 印度尼西亚 及马来西亚 ) 及日本人群外, 其余均为来自中国 人群的研究 然而, 作者指出涉及东方膳食结构 的试验质量相对较差, 可能会影响荟萃分析的结 果 另一项荟萃分析比较了 α 葡萄糖苷酶抑制剂 [47] 在亚洲患者及白人患者中的疗效 与安慰剂组 比较,α 葡萄糖苷酶抑制剂可使亚洲患者及白人患 者的 HbA1c 均出现明显下降 与上述研究不同的是, 两组患者经阿卡波糖治疗后的 HbA1c FPG 空腹胰岛素水平及体重变化均无显著差异 纳入标准的不同或许可以解释两项荟萃分析结果不一致的原因 该项荟萃分析共纳入 58 项关于 α 葡萄糖苷酶抑制剂 ( 阿卡波糖 伏格列波糖及米格列醇 ) 的研究, 其中 19 项来自亚洲人群 [5 项来自中国 ( 大陆 1 项, 香港 1 项, 台湾 3 项 )], 其他则来自日本 印度或亚洲各地区的人群 ( 中国台湾 中国香港 菲律宾 韩国 新加坡 印度尼西亚 泰国及马来西亚 ) 总之, 由于两项荟萃分析的结果不同, 因此目前仍不清楚中国患者服用 α 葡萄糖苷酶抑制剂的治疗获益是否多于白人患者, 并且这两项荟萃分析中均未对 α 葡萄糖苷酶抑制剂 www.thelancet.com/diabetesendocrinology 31
的主要靶标 餐后血糖进行分析 胰岛素强化治疗在新诊断患者中的应用 中国 2 型糖尿病患者在确诊时往往就已经存 在严重的 β 细胞功能障碍 ( 与健康对照组相比, ΔI30/ΔG30 下降了 46.7%,ΔI30/ΔG30/HOMAIR 下降了 67.3%, 杨文英, 未公开发表 ) 因此, 在治 疗这类患者时, 应将保护其 β 细胞功能作为一个重 要目标 胰岛素强化治疗的远期疗效已经在一些针 对白人患者的小样本研究中进行了验证 [48,49], 但最 初的数据是来自中国的一项研究报道 在该研究 中, 新诊断的 2 型糖尿病患者通过持续皮下胰岛 素输注 (continuous subcutaneous insulin infusion, [50] CSII) 进行为期 2 周的短期胰岛素强化治疗 结 果显示, 这些患者在接受胰岛素强化治疗后 β 细胞 功能得到改善, 并且早时相胰岛素分泌恢复, 其中 约有一半患者仅通过饮食控制就能够维持血糖达标 (47.1% 的患者可在 1 年内维持血糖达标,42.3% 的 患者可在 2 年内维持血糖达标 ) [50] 为了明确这种 疾病缓解是由胰岛素治疗本身引起, 还是血糖控制 改善的结果, 研究者们在 410 例新诊断的中国 2 型 糖尿病患者中进行了一项随机对照试验 受试者被 随机分入每日多次胰岛素注射组 (multiple daily insulin injections,mdi) CSII 组及口服降糖药物 (oral hypoglycemic agents,oad) 治疗组 ( 格列 齐特 160 mg, 每日 2 次 ; 2000 mg, 每 日 1 次 ; 或两者联合用药 ), 当血糖水平达到正常 并维持 2 周后终止治疗 [51] 结果显示,3 种治疗方 式均可降低 HbA1c 水平 (MDI 组从基线时的 9.8% 降至治疗后的 8.0%,CSII 组从基线时的 9.7% 降 至治疗后的 8.0%,OAD 组从基线时的 9.5% 降至 治疗后的 7.9%) 改善 β 细胞功能及诱导缓解 ( 即 在不用药的情况下维持理想血糖控制 1 年 ) 然而 胰岛素组的 1 年缓解率 (CSII 组为 51.1%,MDI 组为 44.9%) 明显高于 OAD 组 (26.7%), 并且仅 有 CSII 组及 MDI 组患者的急性时相胰岛素分泌增 加能够得以维持 这些数据表明, 在中国患者中 进行积极治疗时, 使用短期胰岛素强化治疗相比 OAD 能够带来更多的预期获益 为明确治疗缓解 的相关机制, 研究者随后对该研究中的一组患者 (48 例接受 MDI CSII 或 OAD 的患者 ) 进行了亚组分 析 比较强化治疗前后的 β 细胞功能及胰岛素敏感 [52] 性, 并从其他研究中获取糖耐量正常及糖耐量异 常个体的数据作为参考 在第 1 年随访时, 缓解组 稳态模型评估的胰岛 β 细胞功能指数 (homeostasis model of assessment for insulin βcell function, HOMAβ) 和急性时相胰岛素分泌反应明显高于未 缓解组 在缓解组, 治疗 1 年后的 HOMAβ 及急性 时相胰岛素分泌反应仍明显低于糖耐量正常个体 但在治疗前,HOMAβ 的水平只有糖耐量正常个 体的 20%, 表明其 β 细胞功能衰退非常严重 尽 管在该研究中强化治疗并未使 HOMAβ 恢复至正 常水平, 但 β 细胞功能的明显改善 ( 治疗 1 年后 的 HOMAβ 水平约为糖耐量正常个体的 60%) 促 进了缓解 β 细胞功能恢复对于中国糖尿病患者至 关重要, 其可以延缓疾病进展并维持长期血糖控 制 [53] [54] 由于糖尿病病程越短缓解率越高, 因此 一旦确诊糖尿病, 应尽早给予积极治疗 与 ADA 及 EASD 指南不同,CDS 指南中建议对于确诊 时 FPG>11.1 mmol/l 或 HbA1c>9.0% 的患者, 推 荐应用短期胰岛素强化治疗 ( 基础 + 餐时胰岛素 CSII 或预混胰岛素治疗, 每日 2~3 次 )( 图 1) 随后, 根据患者的病情, 可选择生活方式调整或 OAD 治疗以维持正常血糖 [55] 基于肠促胰素的治疗在中国的应用 DPP4 抑制剂 目前中国市场上有 5 种 DPP4 抑制剂, 分别 为西格列汀 沙格列汀 维格列汀 利格列汀和 阿格列汀 已有 3 项研究报道了 DPP4 抑制剂 ( 西 格列汀 沙格列汀 维格列汀 ) 单药治疗用于初 次接受药物治疗或近期诊断的 2 型糖尿病患者 ( 中 国患者占多数 ) 的疗效 其中一项研究在亚洲人 群 (46% 为中国受试者 ) 中对比了西格列汀与安 慰剂的疗效 [35] 另一项研究在糖尿病病程较短( 短 于西格列汀研究中的受试者 ) 且初次接受药物治 疗的患者 (59% 为中国受试者 ) 中对比了沙格列 汀与安慰剂的疗效 [36] 在这些研究中, 经安慰剂 校正后的 HbA1c 降低值为 0.5%~0.7%( 在沙格列 汀研究中, 虽然对于全部受试者而言, 总的 HbA1c 降低值为 1.0%, 但在中国患者亚组中降低值为 0.7%) 低血糖的发生率很低, 鉴于 DPP4 抑制剂 的葡萄糖依赖性降糖机制, 出现该结果并不意外 32 www.thelancet.com/diabetesendocrinology
在这两项短期且样本量有限的临床研究中, 未观 察到患者出现体重增加, 也未报到有患者出现胰 腺炎 在初次接受药物治疗的中国患者中进行的 一项头对头研究发现, 在降低 HbA1c 方面, 维格列 汀与阿卡波糖同样有效 [37] 两个治疗组均未见低 血糖事件, 但阿卡波糖组的胃肠道不良反应发生 率明显高于维格列汀组 (25.5% vs. 12.3%) 这一 结果表明, 对于初次接受药物治疗的糖尿病患者 而言, 维格列汀治疗的效果与阿卡波糖相当, 且 具有更好的胃肠道耐受性 虽然该研究中并未测 定餐后血糖, 但以上比较结果仍可以为临床医师 选择治疗方案提供有价值的信息 总之, 这些来 自亚洲人群的试验表明, 西格列汀 沙格列汀及 维格列汀在中国患者中的疗效和耐受性相似, 这 些数据与来自非亚洲患者的报道一致 ( 即西格列 汀 100 mg/d 沙格列汀 5 mg/d 维格列汀 100 mg/d 均可以使 HbA1c 下降 0.5%~0.8%) [5660] 已有一些其他研究 ( 主要受试者均为中国患 者 ) 评价了 DPP4 抑制剂作为辅助治疗 的效果 [3840] 在这些研究中, 经安慰剂组校正后 的 HbA1c 降低值为 0.4%~0.9%( 表 2) [3840], 与来 自非亚洲人群的报道相似 ( 即西格列汀 100 mg/d 沙格列汀 5 mg/d 或维格列汀 100 mg/d 治疗组经安 慰剂校正后的 HbA1c 降低值为 0.7%~1.1%) [6163] 这些试验证实了 DPP4 抑制剂与其他 OAD 联合应 用于中国患者的有效性及耐受性 基于这些试验 结果, 中国目前已批准采用 DPP4 抑制剂单药或 与其他降糖药物联合应用来治疗 2 型糖尿病患者 然而,DPP4 抑制剂在中国应用的临床经验还较少, 仍需开展进一步的研究 一些针对非亚洲患者的 研究表明,DPP4 抑制剂可改善 β 细胞功能 [56,58], 但在亚洲人群中是否存在这种获益尚有待证实 由于中国糖尿病患者普遍存在 β 细胞功能严重受 损, 因此明确这一问题将具有重要的意义 尚无 DPP4 抑制剂治疗中国患者的长期安全性及心血 管结局的相关报道 组相比, 艾塞那肽治疗组的 HbA1c 明显降低 ( 表 3) [41] 艾塞那肽治疗组和安慰剂组的体重下降程度分别 为 1.2 kg 和 0.1 kg 胃肠道副作用是艾塞那肽治疗 组最常见的不良反应, 包括恶心 (25.2%) 及呕吐 (15.8%) 虽然 GLP1 受体激动剂增强胰岛素分泌 的作用为葡萄糖依赖性, 使得其具有较低的低血 糖风险 但在这项试验中, 艾塞那肽治疗组 17.5% 的患者发生了低血糖 ( 安慰剂组为 4.3%), 且发生 严重低血糖事件的 3 例受试者中有 2 例来自艾塞 那肽组 在其他试验中, 艾塞那肽与磺脲类或与 及磺脲类联合应用时低血糖发生率也较 高 [64,65] EMA FDA 及中国食品药品监督管理局 (China Food and Drug Administration,CFDA) 均 推荐当考虑磺脲类与艾塞那肽联用时应减少磺脲 类药物的剂量 一项纳入 928 例亚洲糖尿病患者 [ 其中 476 例 (51%) 来自中国 ] 的研究中, 比较了在 治疗 (2000 mg, 每日 1 次 ) 基础上加用利拉鲁 肽 (0.6 mg 1.2 mg 或 1.8 mg, 每日 1 次 ) 或格 列美脲 (4 mg, 每日 1 次 ) 治疗 16 周的效果 结 果表明利拉鲁肽在改善血糖控制方面与格列美脲 同样有效, 但利拉鲁肽治疗组的体重下降程度更 为显著 ( 表 3) [42] 与艾塞那肽类似, 利拉鲁肽最 常见的不良反应为腹泻 恶心 呕吐等胃肠道反 应 在该试验中未报道出现胰腺炎及降钙素异常, 证明了利拉鲁肽在亚洲人群中的总体疗效及可耐 受性 利拉鲁肽组的低血糖风险较低且未发生重 大低血糖事件 ; 利拉鲁肽 1.8 mg 剂量组中有 1.7% 的患者发生轻微的低血糖事件, 而格列美脲组则 有 19.0% 通过比较在亚洲患者中开展的关于艾塞 那肽及利拉鲁肽的试验结果, 发现利拉鲁肽治疗 伴随的低血糖风险低于艾塞那肽 [41,42] LEAD6 研 究中直接比较了艾塞那肽与利拉鲁肽, 其结果表 文献检索策略及入选标准 GLP1 受体激动剂目前在中国已获批使用的 GLP1 受体激动剂包括艾塞那肽和利拉鲁肽 一项在亚洲人群 (51% 为中国受试者 ) 中进行的研究评估了艾塞那肽每日 2 次作为 磺脲类药物或两者联合治疗的辅助治疗药物的疗效 在治疗 16 周后, 与安慰剂 通过 PubMed 检索了 1998 年 7 月 1 日 ~2014 年 3 月 31 日期间发表的英文文献, 检索关键词包括但不限于 : type 2 diabetes randomised trial meta analysis Chinese Asian 及在中国获批的除胰岛素之外的所有降糖药物具体名称 相关信息可通过 Clinicaltrials.gov 欧洲药品管理局 美国食品和药物管理局及中国食品药品监督管理局的网站获得 www.thelancet.com/diabetesendocrinology 33
明利拉鲁肽具有较低的低血糖风险 然而, 目前 尚无在中国患者中开展的 对这两种药物进行直 接比较的大规模研究 在非亚洲人群研究中, 艾塞那肽可使 HbA1c 降低约 0.8% [64,65,67,68] ; 在 LEAD 系列研究中, 利拉 鲁肽可使 HbA1c 降低 1.0%~1.5% [66,6973] 与针对亚 洲人群的研究结果相比,GLP1 受体激动剂降低 HbA1c 的疗效在不同种族人群中相似 然而, 中国 关于 GLP1 受体激动剂的研究仍然较少, 且未直 接进行不同种族间的比较 在治疗超重或肥胖的 2 型糖尿病患者时, 应 考虑 GLP1 受体激动剂的减重获益 在非亚洲人 群研究中, 利拉鲁肽可使肥胖患者减重 ( 相比随 机化时的体重, 利拉鲁肽组减重 7.2 kg, 安慰剂组 减重 2.8 kg, 奥利司他组减重 4.1 kg) [74], 并且可 以通过低热量饮食维持其减重效果, 利拉鲁肽治 疗 56 周后, 可使有合并症的超重或肥胖患者的体 重较随机化时减轻 6.2%( 安慰剂组为 0.2%) [75] GLP1 受体激动剂的减重作用并没有影响其在中 国及亚洲 2 型糖尿病患者中的应用 在亚洲 中 国及非亚洲患者中测定的 GLP1 受体激动剂有效 剂量相似 (1.2 mg/d 或 1.8 mg/d), 因此, 将该类 药物应用于中国患者时, 不应因中国患者的 BMI 普遍低于白人患者而去调整用药剂量 中国肥胖 患者如何从 GLP1 受体激动剂治疗中获益尚不太 清楚 在亚洲艾塞那肽研究中 人群的 BMI 截点值 [41], 尽管按照亚洲 [23], 有 61% 的受试者患者属于 肥胖, 其基线 BMI 为 26 kg/m 2, 但并未进行亚组 分析以明确艾塞那肽对肥胖患者的疗效及安全性 在另一项研究中, 研究者比较了艾塞那肽单药治 疗与对于新诊断的肥胖 2 型糖尿病患者 [76] 的作用, 但该研究样本量较小, 仅有 59 例受试者 其结果显示, 艾塞那肽组和组的 HbA1c 分 别降低了 2.1% 和 1.7%(p=0.045), 体重分别下降 了 5.8 kg 和 3.8 kg(p<0.01) 仍需开展大规模研 究来证实 GLP1 受体激动剂对超重及肥胖的中国 2 型糖尿病患者的治疗获益 对较低, 且主要表现为 β 细胞功能受损及第一时 相胰岛素分泌不足 除了北美及欧洲指南中推荐 的主要起始治疗药物外, 胰岛素促泌剂 及 α 葡萄糖苷酶抑制剂也可作为中国糖尿病患者 的起始治疗药物 此外, 中国的指南中还建议对 初次确诊时 HbA1c 较高的患者使用短期胰岛素强 化治疗以促进 β 细胞功能恢复 基于肠促胰素的 药物目前仍较新颖, 相关临床研究较少, 但是由 于其独特的降糖机制以及对中国患者的临床益处 使得该类药物拥有巨大的应用潜力 作者贡献 利益冲突 参考文献 尽管来自中国患者的数据越来越多, 但是仍 需要更多的证据来明确针对中国糖尿病患者的最 佳降糖治疗方案 同时需要开展进一步的头对头 研究来探索因种族原因导致的病理生理机制差异 这些发现将成为制定中国糖尿病治疗指南的基石 目前在中国人群中开展的研究持续时间大多数均 不超过 30 周 ( 原因有多种, 包括注册要求等 ), 未来仍需要开展周期更长的前瞻性研究来评估降 糖药物的远期疗效及安全性 由于糖尿病是一种 进展性疾病, 因此获得这些数据将非常重要 在评 估所有降糖药物时均应评估其心血管风险及获益, 这一点非常重要 尽管在几项评估了心血管结局 的全球性研究 ( 如 ORIGIN [77],NAVIGATOR [78] 及 SAVORTIMI 53 [79] ) 中也纳入了中国患者, 但很 少有研究专注于中国的 2 型糖尿病患者 这些研究 将为如何治疗伴有心血管疾病或具有心血管疾病高 危风险的中国 2 型糖尿病患者提供相关信息 总结 伴随着经济的快速发展, 中国的糖尿病发病率也在不断上升, 同时关于降糖药物使用的临床经验也在不断丰富 中国 2 型糖尿病患者 BMI 相 34 www.thelancet.com/diabetesendocrinology
综述 www.thelancet.com/diabetesendocrinology 35
( 李翠柳翻译朱大龙冉兴无审校 ) 36 www.thelancet.com/diabetesendocrinology