李志霞, 等胰高血糖素样肽 1 受体激动剂类降糖药致 2 型糖尿病患者鼻咽炎和上呼吸道感染的网状 meta 分析 455 KEYWORDS Glucagon likepeptide 1receptor;Diabetesmelitus,type2;Nasopharyngitis;Respirato

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竦许
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1 454 北京大学学报 ( 医学版 ) JOURNALOFPEKINGUNIVERSITY(HEALTHSCIENCES) Vol.48 No.3 Jun.2016 胰高血糖素样肽 1 受体激动剂类降糖药致 2 型糖尿病患者鼻咽炎和上呼吸道感染的网状 meta 分析李志霞 1, 武珊珊 2, 杨智荣 3, 詹思延 1 1, 孙凤论著 (1. 北京大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系, 北京 ;2. 首都医科大学附属北京友谊医院国家消化系统疾病临床研究中心, 北京 ;3.PrimaryCareUnit,UniversityofCambridge,CambridgeCB21TN,UK) [ 摘要 ] 目的 : 使用网状 meta 分析系统评价胰高血糖素样肽 1 受体激动剂 (glucagon likepeptide 1receptorago nists,glp 1RAs) 类降糖药对两种常见的呼吸系统不良事件 (respiratorysystemadverseevent,rsae, 包括鼻咽炎和上呼吸道感染 ) 的影响方法 : 系统检索 Medline Embase Clinicaltrials 和 Cochrane 数据库中 ( 截止 2015 年 5 月 ) 比较 GLP 1RAs 与传统降糖药或安慰剂对鼻咽炎和上呼吸道感染发生风险影响的随机对照研究, 采用网状 meta 分析方法对纳入的研究结果进行加权合并结果 : 共纳入 50 个研究, 包括 13 种干预措施 :7 种 GLP 1RAs 类药 ( 艾塞那肽艾塞那肽缓释剂利拉鲁肽利西拉来他司鲁肽阿必鲁肽杜拉鲁肽 ) 5 种传统降糖药 ( 胰岛素二甲双胍磺脲类西格列汀噻唑烷二酮类 ) 和安慰剂网状 meta 分析结果显示, 与胰岛素相比, 他司鲁肽显著降低了鼻咽炎 (OR=0.67,95%CI:0.46~0.96) 和上呼吸道感染 (OR=0.39,95%CI:0.23~0.73) 的发生风险 ; 与安慰剂相比, 他司鲁肽显著降低了上呼吸道感染 (OR=0.57,95%CI:0.34~0.99) 的发生风险此外, 基于贝叶斯理论的网状 meta 分析显示, 鼻咽炎和上呼吸道感染发生风险排最末位的均为他司鲁肽结论 : 他司鲁肽显著降低了鼻咽炎和上呼吸道感染的发生风险, 但仍有待专门针对 RSAE 设计的大型前瞻性研究加以验证 [ 关键词 ] 胰高血糖素样肽 1 受体 ; 糖尿病,2 型 ; 鼻咽炎 ; 上呼吸道感染 ;Meta 分析 [ 中图分类号 ]R587.1 [ 文献标志码 ]A [ 文章编号 ] X(2016) doi: /j.isn X Impactofglucagon likepeptide 1receptoragonistsonnasopharyngitisandupperre spiratorytractinfectionamongpatientswithtype2diabetes:anetworkmeta analy sis LIZhi xia 1,WUShan shan 2,YANGZhi rong 3,ZHANSi yan 1,SUNFeng 1 (1.DepartmentofEpidemiologyandBiostatistics,PekingUniversitySchoolofPublicHealth,Beijing100191,China;2. NationalClinicalResearchCenterforDigestiveDiseases,BeijingFriendshipHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing ,China;3.PrimaryCareUnit,UniversityofCambridge,CambridgeCB21TN,UK) ABSTRACT Objective:Tosystematicalyreviewtheefectsofglucagon likepeptide 1receptoragonists (GLP 1RAs)ontwocommonrespiratorysystemadverseevents(RSAE:nasopharyngitisandupperre spiratorytractinfection)amongtype2diabetes(t2dm).methods:medline,embase,clinicaltrials andcochranelibraryweresearchedfrominceptionthroughmay2015toidentifyrandomizedclinicaltrials (RCTs)asesedsafetyofGLP 1RAsversusplaceboorotheranti diabeticdrugsint2dm.network meta analysiswithinabayesianframeworkwasperformedtocalculateoddsratiosfortheincidenceof RSAE.Results:Inthestudy,50RCTswereincluded,including13treatments:7GLP 1RAs(exenati de,exenatide long release agent,liraglutide,lixisenatide,taspoglutide,albiglutideanddulaglutide), placeboand5traditionalanti diabeticdrugs(insulin,metformin,sulfonylureas,sitagliptinandthiazo lidinedionesketones).comparedwithinsulin,taspoglutidesignificantlydecreasedtheincidenceofnaso pharyngitis(or=0.67,95%ci: ).significantloweringefectsonupperrespiratorytract infectionwerefoundwhentaspoglutideversusplacebo(or=0.57,95%ci: )andinsulin (OR=0.39,95%CI: ).Theresultfromthenetworkmeta analysisbasedonbayesiantheo rycouldbeusedtorankalthetreatmentsincluded,whichshowedthattaspoglutiderankedlastwithmi nimumriskonnasopharyngitisandupperrespiratorytractinfection.conclusion:taspoglutidewasasoci atedwithsignificantlyloweringefectonrsae. 基金项目 : 国家自然科学基金 ( ) 资助 SupportedbyNationalNaturalScienceFoundationofChina( ) Corespondingauthor se mail,siyan zhan@bjmu.edu.cn,sunfeng@bjmu.edu.cn 网络出版时间 : :36:47 网络出版地址 :htp://

2 李志霞, 等胰高血糖素样肽 1 受体激动剂类降糖药致 2 型糖尿病患者鼻咽炎和上呼吸道感染的网状 meta 分析 455 KEYWORDS Glucagon likepeptide 1receptor;Diabetesmelitus,type2;Nasopharyngitis;Respirato rytractinfections;meta analysis 许多研究表明, 炎症反应在糖尿病的发生发展中扮演着至关重要的作用 [1-3], 血液循环中炎性反应标志物的升高可加剧 2 型糖尿病 (type2diabetes melitus,t2dm) 患者常见并发症的发生风险, 如心血管疾病 [4-6], 其中, 鼻咽炎和上呼吸道感染作为临床常见的炎症性疾病, 其发病率较高, 而且二者往往并存且相互影响 [7] 目前关于胰高血糖素样肽 1 受体激动剂 (glucagon likepeptide 1receptoragonists, GLP 1RAs) 类降糖药传统降糖药或安慰剂致 T2DM 患者发生鼻咽炎和上呼吸道感染等呼吸系统不良反应 (respiratorysystemadverseevent,rsae) 风险的研究结论不一 [8-9] Kadowaki 等 [10] 2009 年的一项研究指出, 艾塞那肽致 T2DM 患者发生鼻咽炎和上呼吸道感染的发生率低于安慰剂 (OR=0.88), 然而,Buse 等 [11] 2011 年的一项研究则报道艾塞那肽致 T2DM 患者发生鼻咽炎 (OR=1.2) 和上呼吸道感染 (OR=1.1) 的发生率高于安慰剂导致不一致结果产生的原因可能是由于现有研究多为小样本的探索性分析, 并非主要研究结局为此, 本文拟采用 [12-13] 网状 meta 分析综合直接和间接比较结果, 对比不同 GLP 1RAs 与传统降糖药或安慰剂对 RSAE 发生风险的影响, 为 T2DM 的临床安全用药提供更多参考 1 资料与方法 1.1 检索策略以 GLP 1receptoragonists 为关键词或主题词检索 Medline Embase Clinicaltrials 和 Cochrane 数据库中相关文献, 文献限定为随机对照试验 (ran domizedclinicaltrial,rct) 及呼吸系统不良事件, 各数据库检索时间范围均为从该数据库最早收录的文献到 2015 年 5 月 1 日 1.2 纳入排除标准纳入标准 :(1) 文献语言限定为英文 ;(2) 研究类型为 RCT;(3) 研究对象为 T2DM 患者 ;(4) 干预措施为 GLP 1RAs 与传统降糖药或安慰剂等的比较 ;(5) 疗程 4 周 ;(6) 研究结局为鼻咽炎和上呼吸道感染排除标准 : 不符合上述标准的正在进行的或者 Clinicaltrials 网站上已完成但尚未发布研究结果的试验呼吸系统不良事件定义 : 鼻咽炎和上呼吸道感染两个结局事件均摘自文献报告的次要结局 1.3 文献信息摘录及质量评价摘录信息包括作者发表年份对照类型背景用药结局事件样本量疗程平均年龄平均病程 [14] 等对每篇纳入的文献按照 JADAD 改良量表进行质量评分以上过程均由两人独立平行完成, 意见经讨论不一致时由第 3 人裁决 1.4 统计学分析网状 meta 分析主要是借助间接比较技术对处于同一个证据体的所有干预措施同时进行综合评价并排序 [12] 间接比较的思想为: 想要评价两种不同干预措施的效果, 但又找不到它们之间直接比较的临床研究证据, 此时就必须借助一个中间桥梁 ( 通常是安慰剂或者某个公认的处理措施 ) 对两种干预的效能进行间接评价利用 WinBUGS( 版本 1.4) 软件选择 Bayes 随机效应模型进行网状 meta 分析, 并用 R( 版本 3.1.2) 软件绘制各干预措施的网状关系图, 分析中遇到两组均为 0 发生事件的研究则以 0.5 校正发生数 [15] 2 结果 2.1 纳入研究基本特征共检索到相关文献 1106 篇和 33 个临床试验, 根据纳入排除标准最终纳入 50 篇, 筛选过程见图网状 meta 分析证据网络图网状 meta 分析干预措施之间关系见图 2, 图中的线段越粗表示相连接的可进行直接比较的两种干预措施的研究数目越多, 反之越少, 无连接线的两种干预措施可采用网状 meta 分析进行间接比较 ( 如他司鲁肽和利拉鲁肽目前无相关 RCT 研究, 可借助安慰剂这个中间桥梁进行间接比较以评价二者的 RSAE 效应 ), 圆点大小表示该干预措施的合计样本量共涉及 13 种干预措施 :7 种 GLP 1RAs 类药 ( 艾塞那肽艾塞那肽缓释剂利拉鲁肽利西拉来他司鲁肽阿必鲁肽杜拉鲁肽 ) 安慰剂和 5 种传统降糖药 ( 胰岛素二甲双胍磺脲类西格列汀噻唑烷二酮类 ), 其中艾塞那肽和安慰剂比较的研究数目最多, 纳入研究对象数目最多的干预措施为他司鲁肽纳入研究的发表年代的范围为 2005 年至 2014 年, 背景用药多为传统降糖药吡格列酮饮食运动等的组合, 疗程范围为 12~156 周,T2DM 患者平均年龄范围为 50.31~63.30 岁, 病程范围为 1.3~13.9 年

3 北４５６京大学学报医学版ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＰＥＫＩＮＧＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹＨＥＡＬＴＨＳＣＩＥＮＣＥＳＶ４８Ｎ３Ｊ２０１６ＲＣＴｍＴ２ＤＭｐ２ｂｍＧＬＰ１ｋｐｐ１图１文献纳入排除流程图Ｆ１ＦｗｆｆＡｐ４３ＲＣＴ９３ｍ２３０２９Ｂｐｐｐｆ３５ＲＣＴ７６ｍ２０４９９ＳＵｐＭｍｆｍＴＺＤＥｘＬＡＲｘＬｂｍｐｂＲＣＴＴｗｆｐｍｍｂｆｒｃｔｆｐｗｍｐｆｐｐｍｂｆｍｐｐｍｐ图２网状ｍ分析中各干预措施的关系图Ｆ２Ｅｆｂｍｐｆｗｋｍ按照ＪＡＤＡＤ改良量表对文献进行质量评价纳图３展示了ＧＬＰ１ＲＡ致Ｔ２ＤＭ患者发生鼻咽入的文献总体质量较好有８２６４６０和８８炎左下角和上呼吸道感染右上角风险的网状的文献分别报告了随机化分配隐藏盲法和失访情ｍ分析结果最终对于鼻咽炎事件本研究纳入８６的文献使用了意向治疗分析况１ＲＡ类药物对于上呼吸道感染事了全部７种ＧＬＰ２３ＧＬＰ１ＲＡ对Ｔ２ＤＭ患者发生两种ＲＳＡＥ结件由于未有关于利西拉来的相关文献符合纳入标局影响的网状ｍ分析１ＲＡ药物进行分析准只纳入了其余６种ＧＬＰ

4 李志霞等胰高血糖素样肽１受体激动剂类降糖药致２型糖尿病患者鼻咽炎和上呼吸道感染的网状ｍ分析４５７

5 458 北京大学学报 ( 医学版 ) JOURNALOFPEKINGUNIVERSITY(HEALTHSCIENCES) Vol.48 No.3 Jun.2016 对于鼻咽炎事件, 与胰岛素相比, 他司鲁肽显著降低了鼻咽炎发生的风险 (OR=0.67,95% CI: 0.46~0.96); 与西格列汀和噻唑烷二酮相比, 他司鲁肽降低 T2DM 患者发生鼻咽炎效果显著 (OR= 0.59,95% CI:0.38~0.90;OR =0.54,95% CI: 0.36~0.81);GLP 1RAs 两两比较的结果显示, 与艾塞那肽相比, 他司鲁肽显著降低了鼻咽炎发生的风险 (OR=0.67,95%CI:0.47~0.95) 此外, 对于鼻咽炎事件, 网状 meta 分析的结果还提示 : 与安慰剂相比, 他司鲁肽致 T2DM 患者发生鼻咽炎的风险降低 (OR<1), 其余 6 种 GLP 1RAs 类药均致 T2DM 患者发生鼻咽炎的风险增加 (OR>1); 与胰岛素相比, 阿必鲁肽利拉鲁肽和利西拉来致 T2DM 患者发生鼻咽炎的风险降低 (OR<1), 而杜拉鲁肽和艾塞那肽缓释剂则增加了该风险 (OR>1); 与二甲双胍磺脲类西格列汀相比,7 种 GLP 1RAs 均能降低 T2DM 患者发生鼻咽炎的风险 (OR<1), 但以上结果差异均无统计学意义对于上呼吸道感染事件, 与安慰剂相比, 他司鲁肽降低上呼吸道感染风险的效果显著 (OR=0.56, 95%CI:0.34~0.99); 与胰岛素相比, 阿必鲁肽和他司鲁肽降低风险效果显著 (OR=0.56,95% CI: 0.37~0.93;OR=0.39,95%CI:0.23~0.73); 与噻唑烷二酮和西格列汀相比, 他司鲁肽降低风险效果显著 (OR=0.44,95%CI:0.25~0.78;OR=0.45, 95%CI:0.26~0.79);GLP 1RAs 两两比较的结果显示, 与杜拉鲁肽和艾塞那肽相比, 他司鲁肽显著降低了 T2DM 患者发生上呼吸道感染的风险 (OR= 0.44,95% CI:0.20~0.94;OR =0.58,95% CI: 0.36~0.98) 此外, 对于上呼吸道感染事件, 网状 meta 分析的结果还提示 : 与安慰剂相比, 除杜拉鲁肽和利拉鲁肽增加了 T2DM 患者发生上呼吸道感染的风险之外 (OR>1), 其余 4 种 GLP 1RAs( 阿必鲁肽艾塞那肽艾塞那肽缓释剂他司鲁肽 ) 均降低了该风险 (OR<1); 与胰岛素和噻唑烷二酮相比,6 种 GLP 1RAs 均能降低 T2DM 患者发生上呼吸道感染的风险 (OR<1); 与西格列汀相比, 杜拉鲁肽增加了 T2DM 患者发生上呼吸道感染的风险 (OR>1), 其余 5 种 GLP 1RAs 降低了该风险 (OR<1); 与二甲双胍和磺脲类相比, 除他司鲁肽外, 其余 5 种 GLP 1RAs 均增加了 T2DM 患者发生上呼吸道感染的风险 (OR>1), 但以上结果差异均无统计学意义 2.4 呼吸系统不良事件风险排序 13 种干预措施的两种 RSAE 风险排序见表 1, 其中, 鼻咽炎和上呼吸道感染发生风险排第末位的均为他司鲁肽表 1 GLP 1RAs 致 T2DM 患者发生鼻咽炎和上呼吸道感染风险排序结果 Table1 Ranking:incidenceriskofnasopharyngitisandupperrespiratorytractinfectionfordiferentGLP 1RAs Nasopharyngitis Upperrespiratorytractinfection No. Intervention SUCRA Rank SUCRA Rank 1 Albiglutide Dulaglutide Exenatide Exe_LAR Insulin Liraglutide Lixisenatide Met SU Sitagliptin TZD Taspoglutide Placebo SUCRA,surfaceunderthecumulativerankingcurve.OtherabbreviationsasinFigure2. 3 讨论本研究结果显示, 与传统降糖药及其他种类的 GLP 1RAs 相比, 他司鲁肽显著降低了鼻咽炎和上呼吸道感染事件发生的风险, 这一结果与 Pratley 等 [16] 2013 年的结论相一致,Pratley 等的结果表明, 他司鲁肽每星期 10mg 和 20mg 致 T2DM 患者鼻咽炎的发生率分别为 4.5% 和 5.6%, 均低于传统降糖药 (5.8%), 且他司鲁肽致 T2DM 患者上呼吸道感染发生率为 2.1% ~2.4%, 远低于对照组吡格列酮的发生率 (5.1%) 此外, 本研究结果还提示, 对于鼻咽炎事件, 与

6 李志霞, 等胰高血糖素样肽 1 受体激动剂类降糖药致 2 型糖尿病患者鼻咽炎和上呼吸道感染的网状 meta 分析 459 二甲双胍磺脲类西格列汀相比,7 种 GLP 1RAs 均能降低 T2DM 患者发生鼻咽炎的风险 (OR<1) 对于上呼吸道感染事件, 与胰岛素相比,GLP 1RAs 类药物均能降低上呼吸道感染的发生风险 (OR< 1), 但以上差异均无统计学意义, 可能是由于本研究的样本量较小所致 Lee 等 [17] 2012 年的一项基础研究表明, 在糖尿病小鼠模型中,GLP 1 确实可以通过减少巨噬细胞浸润和直接抑制炎症通路来改善胰岛素的敏感性 Kodera 等 [18] 2011 年的一项基础研究也表明,GLP 1 能改善糖尿病小鼠的炎性反应状态 Bergenstal 等 [19] 2010 年在 Lancet 发表的研究表明, 与西格列汀相比, 艾塞那肽显著降低了 T2DM 患者上呼吸道感染发生的风险 (OR=0.44) 王兴纯等 [20] 2014 年的一项综述也表明,GLP 1 降糖类药物可以通过减少炎性因子的释放减少巨噬细胞浸润及改善炎性反应相关的信号通路等机制降低机体 C 反应蛋白水平, 改善机体炎性反应状态虽然本研究收集了目前所有有关 GLP 1RAs 类药物安全性问题的 RCT 研究, 并且使用了网状 meta 分析方法对 GLP 1RAs 与传统降糖药或安慰剂进行了比较分析, 有效弥补了传统 meta 分析的不足, 能给出证据体中的任意两者之间的效应关系, 分析结果更细致但仍有很多临床试验表明, 不同剂量的 GLP 1RAs 致 T2DM 患者发生鼻咽炎和上呼吸道感染的风险不一, 而且其结论并不一致 [21-22] 本研究中, 除了阿必鲁肽和他司鲁肽外, 其余 GLP 1RAs 类药的相关结局研究数目非常有限, 对于 GLP 1 两两比较的研究更少之又少, 因此本研究未按照剂量进行亚组分析, 得出的结果也仅是一个探索性结果, 要得到稳定的明确的结论, 还需等待纳入更多 GLP 1 之间头对头直接比较的研究对系统综述进行更新此外, 由于本研究的分析仍然是基于研究水平, 不同的研究对结局事件的判断标准可能不一, 因此存在一些不可避免的偏倚, 研究结果仍需要进一步探讨和补充本研究的结果提示, 与传统降糖药相比, 大部分的 GLP 1RAs 类降糖药导致 T2DM 患者发生鼻咽炎和上呼吸道感染的风险较低, 但由于鼻咽炎和上呼吸道感染是鼻咽癌的危险因素, 而且 T2DM 患者自身的免疫力较健康人群低, 因此为了预防不良反应的进一步发展, 早期的对症处理尤其重要综上所述, 本研究表明, 他司鲁肽可显著降低两种 RSAE 的发生风险, 但仍有待专门针对 RSAE 设计的大型前瞻性研究加以验证参考文献 [1] 程会兰, 翁雅婧, 王利芳, 等. 康复运动与糖尿病炎症胰岛素抵抗和氧化应激的相关性研究 [J]. 中国康复,2014,29 (4): [2] 葛进. 肥胖与糖尿病的炎症机制及治疗的研究进展 [J]. 医学综述,2013,19(16): [3] 李秀钧, 邬云红. 糖尿病是一种炎症性疾病?[J]. 中华内分泌代谢杂志,2003,19(4): [4]JinQH,LouYF,LiTL,etal.Serumgalectin 3:ariskfactorfor vascularcomplicationsintype2diabetesmelitus[j].chinmed J(Engl),2013,126(11): [5] 吴伟华, 孙丽芳, 刘晓民. 炎症与冠心病和糖尿病的关系 [J]. 临床内科杂志,2007,24(12): [6] 叶翎, 孙国燕, 孙玉瑶, 等. 慢性低度炎症与糖尿病关系的研究进展 [J]. 医学综述,2014,20(21): [7] 江志超. 鼻咽炎及相关问题研究现状 [J]. 中国中西医结合耳鼻咽喉科杂志,2005,13(5): [8] MathieuC,RodbardHW,CariouB,etal.A comparisonof addingliraglutideversusasingledailydoseofinsulinasparttoin sulindegludecinsubjectswithtype2diabetes(begin:victo ZAADD ON)[J].DiabetesObesMetab,2014,16(7): [9]BuseJB,RosenstockJ,SestiG,etal.Liraglutideonceadayver susexenatidetwiceadayfortype2diabetes:a26 weekrandom ised,paralel group,multinational,open labeltrial(lead 6) [J].Lancet,2009,374(9683): [10] KadowakiT,NambaM,YamamuraA,etal.Exenatideexhibits dose dependentefectsonglycemiccontrolover12weeksinjapa nesepatientswithsuboptimalycontroledtype2diabetes[j].en docrj,2009,56(3): [11]BuseJB,BergenstalRM,GlasLC,etal.Useoftwice dailyex enatideinbasalinsulin treatedpatientswithtype2diabetes:a randomized,controledtrial[j].anninternmed,2011,154 (2): [12]AdesAE,SculpherM,SutonA,etal.Bayesianmethodsforevi dencesynthesisincost efectivenesanalysis[j].pharmacoeco nomics,2006,24(1):1-19. [13] LuG,AdesAE.Combinationofdirectandindirectevidencein mixedtreatmentcomparisons[j].statmed,2004,23(20): [14] JadadAR,MooreRA,CarolD,etal.Asesingthequalityof reportsofrandomizedclinicaltrials:isblindingnecesary?[j]. ControlClinTrials,1996,17(1):1-12. [15] KeusF,WeterslevJ,GluudC,etal.Robustnesasesmentsare neededtoreducebiasinmeta analysesthatincludezero eventran domizedtrials[j].am JGastroenterol,2009,104(3): [16]PratleyRE,UrosevicD,BoldrinM,etal.Eficacyandtolerabili tyoftaspoglutideversuspioglitazoneinsubjectswithtype2diabe tesuncontroled with sulphonylureaorsulphonylurea metformin therapy:a randomized,double blindstudy(t emerge6)[j]. DiabetesObesMetab,2013,15(3): [17]LeeYS,ParkMS,ChoungJS,etal.Glucagon likepeptide 1in hibitsadiposetisuemacrophageinfiltrationandinflammationinan obesemousemodelofdiabetes[j].diabetologia,2012,55(9): [18]KoderaR,ShikataK,KataokaHU,etal.Glucagon likepeptide 1receptoragonistamelioratesrenalinjurythroughitsanti inflam matoryactionwithoutloweringbloodglucoselevelinaratmodelof type1diabetes[j].diabetologia,2011,54(4): [19] BergenstalRM,Wysham C,MacconelL,etal.Eficacyand safetyofexenatideonceweeklyversussitagliptinorpioglitazoneas anadjuncttometforminfortreatmentoftype2diabetes(dura TION 2):arandomisedtrial[J].Lancet,2010,376(9739): [20] 王兴纯, 曲伸.GLP 1 及其受体激动剂与炎性反应及氧化应激 [J]. 国际内分泌代谢杂志,2014,34(4): [21]KendalDM,RiddleMC,RosenstockJ,etal.Efectsofexenati de(exendin 4)onglycemiccontrolover30weeksinpatientswith type2diabetestreatedwithmetforminandasulfonylurea[j].dia betescare,2005,28(5): [22] MoretoTJ,MiltonD,RidgeTD,etal.Eficacyandtolerability ofexenatidemonotherapyover24weeksinantidiabeticdrug naive patientswithtype2diabetes:arandomized,double blind,place bo controled, paralel group study[j]. Clin Ther, 2008, 30(8): ( 收稿 ) ( 本文编辑 : 赵波 )

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4 ChinJPharmacoepidemiol2018,Vol.27,No.1 riskonheadache,liraglutiderankedfirstwithmaximum riskondizines.conclusion:exenatide long release agentand tas 药物流行病学杂志８年第卷第期临床用药与评价胰高血糖素样肽受体激动剂类降糖药致型糖尿病分析患者头疼和眩晕的网状Ｍ高乐李志霞杨俊武珊珊王巍巍杨智荣詹思延孙凤北京大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系北京首都医科大学附属北京友谊医院国家消化系统疾病临床研究中心首都医科大学附属北京安定医院国家精神心理疾病临床医学研究中心剑桥大学初级医疗中心摘要分析系统评价胰高血糖素样肽

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