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1 綜論 Vol.5 No.3 鄧博仁等 Taiwan Geriatr Gerontol 阿茲海默症患者的睡眠障礙 1,2 鄧博仁 2,3 賴德仁 摘要 隨著台灣人口的老化, 阿茲海默症的盛行率也不斷增加 過去研究顯示阿茲海默症患者常合併睡眠障礙, 此將進一步惡化其已受損之生活功能與生活品質 ; 併有睡眠障礙之阿茲海默症患者常會帶給照顧者相當程度的壓力, 且常導致患者被轉介至長期機構 了解阿茲海默症的睡眠問題本質, 將有助於改善阿茲海默症患者的睡眠問題 影響阿茲海默症患者合併睡眠障礙的原因, 除了調節睡眠的神經迴路受損之外, 尚有 : (1) 大腦老化之生理變化 ;(2) 併發身體或精神疾患所產生之睡眠障礙 ;(3) 併發原發性睡眠問題, 如睡眠呼吸中止症 ;(4) 不良的睡眠衛生 ;(5) 環境因素, 例如 : 噪音 白天日照不足與生活壓力事件等 ;(6) 藥物與影響中樞神經之物質 ;(7) 併發上述多種狀況等 另外, 阿茲海默症患者之睡眠障礙與其行為精神症狀有關, 阿茲海默症合併睡眠障礙常與患者激動 攻擊 妄想與焦慮有關 但其睡眠障礙嚴重度與失智嚴重程度之關係, 目前尚無定論 阿茲海默症睡眠障礙的治療首重完整地評估與睡眠障礙相關的精神 行為與身體因素, 並探討合併之環境因素 ; 非藥物治療如認知行為治療 睡眠衛生的改善與光照治療等應優先考慮 藥物治療應針對其情緒或行為精神症狀給以治療 不當地使用安眠鎮靜藥物可能無助於長期改善其睡眠品質, 且會帶給患者額外的健康風險 ( 台灣老年醫學暨老年學雜誌 2010;5(3): ) 關鍵詞 : 阿茲海默症 睡眠障礙 1 彰濱秀傳紀念醫院精神科 2 中山醫學大學醫學研究所 3 中山醫學大學附設醫院精神科通訊作者 : 賴德仁通訊處 :402 台中市建國北路一段 110 號 ( 中山醫學大學醫學研究所 ) 電話 :(886) ext 傳真 :(886) [email protected]; [email protected] 169

2 台灣老誌阿茲海默症患者的睡眠障礙第 5 卷第 3 期 一 前言台灣在 1995 年即已跨過 7 % 的門檻, 成為老年國 台灣近年來人口老化速度非常快, 根據內政部截至 2008 年底的最新統計 ( 內政部統計資訊服務網 ), 台灣 65 歲以上的老年人口數已高達 240 萬人, 佔全台人口總數的 10.4% 人口的老化將伴隨著更多老年失智症的患者, 估計美國目前已有二至四百萬人罹患阿茲海默症 (Alzheimer s disease, AD), 而在五十年後, 這個數字預計會有四倍的成長 台灣多起社區流行病學調查發現台灣失智症盛行率於 65 歲以上的人口是 1.7% 到 4.4% 不等 [1], 這些國內外的研究都發現失智症的盛行率隨著年齡的增加而增加 過去的橫斷面研究顯示阿茲海默症的患者併發相當高比例的睡眠障礙, 比例約為 19% 至 44%[2] 阿茲海默症併發睡眠障礙的原因包括 :(1) 大腦老化之生理變化 ;(2) 併發身體或精神疾患所產生之睡眠障礙 ;(3) 原發性睡眠問題 ;(4) 不良的睡眠衛生 ; 與 (5) 併發上述多種狀況 [3] 阿茲海默症併發睡眠障礙的盛行率極高, 而併發的睡眠問題會造成其自我照顧功能與生活品質的下降 阿茲海默症患者的日間嗜眠程度增加, 則進一步損害其生活功能 [4] 此外, 於阿茲海默症患者的研究中發現, 睡眠障礙與認知功能的嚴重程度有關, 而且睡眠障礙越嚴重, 其認知功能的退化越快 [5] 另有研究指出, 睡眠障礙中之睡眠呼吸問題 (sleep-disordered breathing, SDB) 越嚴重, 則患者的激動程度將增加 [6] 對於照顧者而言, 阿茲海默症患者的睡眠問題如夜間清醒時間增加 夜間睡眠時間減少與夜間遊走等行為問題均會造成照顧者額外的負擔與困擾 [2] 不僅如此, 併發睡眠障礙之阿茲海默症患者, 會嚴重地衝擊其照顧者的生活品質, 他們的睡眠問題常導致照顧者產生睡眠障礙 研究顯示阿茲海默症患者的睡眠障礙是導致照顧者決定將失智老人安置於機構的重要因素之一 [7] 二 阿茲海默症睡眠問題的成因與相關影響因素 ( 一 ) 阿茲海默症睡眠問題的病理探討國外有關阿茲海默症睡眠問題已有諸多研究 ; 以多項睡眠生理腦波儀進行阿茲海默症患者之睡眠特性有關研究, 其研究對象包括不同族群的阿茲海默症患者, 包括 : 機構中之嚴重阿茲海默症患者 社區輕 中度與中重度阿茲海默症患者 社區輕度阿茲海默症患者等 [8] 這些研究結果顯示阿茲海默症患者的睡眠特性有 : 夜間醒來的頻率與時間增加 快速動眼期 (REM sleep) 與慢波睡眠 (SWS) 期時間縮短, 以及日間打瞌睡的時間增加等 然而, 並非所有的研究均有相同的結論 ; 過去在亞洲地區缺乏相關的研究, 國內的台北醫學大學團隊最近以多項睡眠生理腦波儀的研究發現 : 與一般老人相比, 輕度認知功能障 170

3 Vol.5 No.3 鄧博仁等 Taiwan Geriatr Gerontol 礙 (mild cognitive impairment, MCI) 與輕度阿茲海默症患者 (mild AD) 的睡眠效率較差 [9]; 但是在各睡眠分期的比較, 失智患者與控制組間並無差異 此研究的樣本數明顯偏低, 可能因為研究之第二型偏差而無法分辨兩者間之差異 造成阿茲海默症患者睡眠障礙的原因, 可能與調節睡眠的神經迴路受損有關 腦內下視丘的上視交叉核 (suprachiasmatic nucleus,scn) 乃調節睡醒週期 (circadian rhythm) 的中樞,SCN 也可透過調節褪黑激素 (melatonin) 的分泌而調節睡眠 此外, 源於皮質下的許多神經路徑也與調節睡眠有關, 這些包括 : 膽鹼素調節之前腦基核 (cholinergic basal forebrain nuclei), 血清素調節之縫核 (serotonergic raphe nuclei), 多巴胺調節之黑核紋狀體路徑 (dopaminergic nigrostriatal), 蒼白核紋狀體路徑 ( pallidostriatal) 與正上腺素調節之藍斑 (noradrenergic locus ceruleus) 等 阿茲海默症患者的這些神經路徑與 SCN 之退化速度高於一般老人, 故造成患者明顯的睡眠障礙 [3] 使用腕動儀(actigraphic method) 測量阿茲海默症患者之全日周期韻律 (circadian rhythm) 之研究也發現, 相較於認知功能正常的老人, 阿茲海默症患者的夜間清醒與活動性增加, 且其睡醒周期有延後 (phase-delay) 的現象 [10] ( 二 ) 阿茲海默症睡眠問題的中介因子探討 以上相關於阿茲海默症之神經病理學因素只能說明部分患者失眠之因素 ; 由於阿茲海默症患者多為老年人, 而與老人相關之睡眠障礙因素也會干擾阿茲海默症患者之睡眠 迄今並無大規模的群體研究 (population-based studies) 去檢視阿茲海默症患者睡眠障礙的發生率 症狀持續性與其發生之危險因子 雖然如此, 文獻回顧也分析了可能影響阿茲海默症患者睡眠障礙的原因, 這些包括了 : 1. 身體疾病 : 許多老人慢性疾病會干擾患者的睡眠, 這些包括 : 充血性心臟病 (congestive heart failure) 慢性阻塞性肺病 (chronic obstructive pulmonary disease) 巴金森氏症 (Parkinson s disease) 胃食道逆流 (gastro-esophageal reflux disease) 關節炎 (arthritis) 與夜尿 (nocturia) 等 [3] 一項針對阿茲海默症患者身體疾病盛行率的研究顯示高達 61% 的患者併發身體疾患 [11], 故身體疾病於阿茲海默症患者睡眠障礙的影響值得重視 2. 精神疾病 : 憂鬱症不僅會造成睡眠障礙, 且會影響患者對於睡眠品質的主觀報告 憂鬱症與阿茲海默症患者之共病現象極為常見, 一項大型調查失智症的精神病理研究顯示, 有 20% 的阿茲海默症患者呈現明顯的憂鬱症狀 [12] 因此, 憂鬱症也極可能是影響阿茲海默症患者睡眠之中介因子 3. 環境因素 : 阿茲海默症患者的睡眠也會受外界環境因素影響 這些因素包 171

4 台灣老誌阿茲海默症患者的睡眠障礙第 5 卷第 3 期 括 : 充足的光線與否 日間活動的質量 夜間噪音與季節因素等 [13] 壓力事件 ( 如喪偶 ) 足以促發老人的焦慮與憂鬱, 而間接造成老人之睡眠障礙, 然而迄今, 並無文獻探討老年生活事件對於阿茲海默症患者睡眠的影響 4. 藥物與影響中樞神經之物質 : 許多慢性疾病的處方用藥足以影響阿茲海默症患者的睡眠 許多成藥中的成分, 如咖啡因 (caffeine) 等均會干擾患者的睡眠 患者的飲酒與抽煙行為對睡眠也有所影響 [3] ( 三 ) 原發性睡眠障礙對於阿茲海默症睡眠問題的影響阿茲海默症患者, 除了受老化與疾病的影響外, 其睡眠品質亦易受原發性睡眠障礙 (primary sleep disorders) 的影響, 這些包括 : 1. 睡眠呼吸中止症 (sleep apnea syndrome): 睡眠呼吸中止症的特色是重覆地暫停呼吸 10 秒以上 它會隨著年齡老化而增加其盛行率, 但於阿茲海默症患者中, 其盛行率是否高於一般老人, 過去的研究結果並不一致 國內唯一以多項睡眠生理腦波儀探討阿茲海默症患者的睡眠研究, 顯示其睡眠呼吸中止的指數 (apnea-hypopnea index, AHI) 於阿茲海默症患者中平均高達 27.27[9], 而每小時平均有 27 次呼吸中止事件發生, 已達到中度嚴重的標準 有研究顯示 : 睡眠呼吸中止症與失智的嚴重程度有關, 嚴重的阿茲海默症患者較輕度與中度阿茲海默症患者有更為嚴重的睡眠呼吸中止現象, 而睡眠呼吸中止越嚴重, 其失智程度越嚴重 [14] 假使阿茲海默症與睡眠呼吸中止症有關, 其相關性有兩種可能的假說 :(1) 阿茲海默症透過影響中樞神經干擾呼吸, 而導致睡眠呼吸中止 (2) 睡眠呼吸中止症影響大腦皮質之功能, 而導致或促發阿茲海默症病情的惡化 [15] 另一個研究也顯示 : 睡眠呼吸中止的指數越高, 與機構中阿茲海默症的激動行為有關 [6], 然而迄今並無居家之阿茲海默症患者的相關研究 此外, 研究也顯示 : 睡眠呼吸中止與阿茲海默症患者晨間的紊亂行為 (morning confusion) 有關 2. 陣發性肢體運動疾患 (periodic limb movement disorder, PLMD): 陣發性肢體運動疾患的特徵是睡眠時不自主地重複性肢體收縮, 它常會干擾患者睡眠而導致患者睡眠中斷 它也常與不寧腿症候群 (restless leg syndrome) 併發出現 PLMD 常併發睡眠呼吸中止, 有研究顯示 PLMD 於社區老人的盛行率高達 45% PLMD 與腳不寧症候群的發生原因可能與遺傳 代謝 血管與神經功能等因素有關, 其於阿茲海默症患者的盛行率是否高於一般老人, 過去研究結果並不一致 [16] 3. 快速動眼期行為疾患 (REM sleep behavior disorder, RBD): 快速動眼期睡眠相對上缺少肌張力鬆弛 (atonia) 172

5 Vol.5 No.3 鄧博仁等 Taiwan Geriatr Gerontol 之現象, 稱為 RSWA(REM sleep without atonia) RBD 之診斷須併發 RSWA 與於快速動眼期睡眠產生自我傷害或攻擊之行為 RBD 常與巴金森氏症 路易氏體失智症 (dementia with Lewy bodies, DLB) 與多發性系統萎縮症 (multiple system atrophy) 有關 雖然原發進行性失語症 (primary progressive aphasia), 畢克氏病 (Pick disease) 與額顳葉失智症 (frontotemporal dementia, FTD) 等不正常 tau 蛋白沉積 (tauopathies) 疾病中並無 RBD, 同屬於 tauopathy 疾病之阿茲海默症也罕有 RBD 之症狀, 但有研究指出於阿茲海默症睡眠多向生理檢查中,RSWA 的比率約為 25%[17] 與巴金森氏症或路易氏體失智症患者不同的是, 阿茲海默症患者的 RSWA 較少併發自我傷害或攻擊行為 阿茲海默症與 RBD 的相關性仍須進一步的研究 ( 四 ) 阿茲海默症患者睡眠相關之臨床問題 1. 阿茲海默症患者睡眠困擾於社區中之流行病學研究 : 國外針對阿茲海默症患者睡眠研究之對象區分為 : 機構中之患者與社區中之患者 由於患者是否住入機構與住家中之臨床特性可能有所不同, 故其失眠問題與相關臨床問題的盛行率與著重點有所不同 此外, 機構中的照護品質不一, 因此其患者的睡眠困擾的可能因素較 多 Rebok 等人研究社區中阿茲海默症患者的睡眠困擾, 在排除憂鬱症的干擾後, 有 13% 患者常有睡眠困擾, 而另有 8% 患者有持續性之睡眠困擾, 這些困擾包括 : 睡眠中斷醒來 早醒 日間嗜睡與午睡超過 1 小時等 而有 11% 的患者常規性的使用安眠藥協助入睡 [18] McCurry 等人研究 205 位社區阿茲海默症患者的睡眠障礙, 發現嗜眠 (hypersomnia) 與早醒為最常見的睡眠形態改變, 比例各為 40% 與 31%[2] 2. 阿茲海默症患者睡眠障礙併發之功能影響 : 安眠鎮靜劑的使用與老年跌倒有關 然而, 睡眠障礙本身也足以提高老人跌倒的風險 此外, 許多研究也顯示, 阿茲海默症患者的睡眠障礙將惡化其認知功能 另外,Lee 等人的研究也顯示阿茲海默症患者日間的嗜眠現象獨立地與病患功能障礙 (functional impairment) 有關 [4] Meguro 等人研究認知功能障礙老人 ( 不限阿茲海默症患者 ) 的睡醒周期與認知功能 日常生活活動能力 (activity of daily living), 發現認知功能變差與日常生活活動能力的降低, 會使得患者日間嗜眠程度變為嚴重, 且夜間睡眠時間減少 [19] 3. 阿茲海默症患者睡眠障礙與行為精神症狀 (behavioral and psychological symptoms of dementia, BPSD) 之關係 : 睡眠障礙乃是評估失智患者是否有 BPSD 症狀的一個項目 國內台北榮民總醫院黃正平等調查老年精神科病房 173

6 台灣老誌阿茲海默症患者的睡眠障礙第 5 卷第 3 期 中, 阿茲海默症患者的睡眠障礙盛行率高達 61.3%, 且失智程度越嚴重, 其盛行率越高 [20], 該研究顯示睡眠障礙盛行率較其他研究高, 應與研究對象為住院患者有關 然而, 睡眠症狀與其他 BPSD 之關係則並未加以討論 台大醫院神經內科邱銘章等人以 BEHAVE-AD 研究門診失智患者的行為與精神症狀, 於阿茲海默症患者中, 其有清醒睡眠障礙 (diurnal rhythm disturbances) 的比率有 28.2%[21] 睡眠障礙與其他 BPSD 症狀最常被研究的是激動 (agitation) 與攻擊性 (aggressiveness) Moran 等人調查 215 位記憶門診之阿茲海默症患者, 發現攻擊性 (aggressiveness) 與整體評估 (global rating) 最能預測失智患者的睡眠障礙 [22] 調查機構中之阿茲海默症病患,Cohen-Mansfield 等人也發現睡眠障礙與其所造成之倦怠是惡化病患激動的因素 [23] 在其他症狀上, Ohadinia 等人發現日間瞌睡 (daytime napping) 與妄想症狀有關, 而入睡困難與患者焦慮有關 [24] McCurry 等人認為患者夜間醒來 (nighttime awakening) 與其焦慮症狀有關 4. 阿茲海默症患者睡眠障礙與失智嚴重程度之關係 : 許多研究顯示, 隨著阿茲海默症病情的嚴重, 其睡眠障礙也更加嚴重 [5,8,25] 然而, 過去橫斷性之研究報告顯示阿茲海默症患者於中度失智時, 其睡眠障礙比輕度與重度更為嚴重, 其睡眠障礙嚴重度與失智等級呈倒 U(inverted U-shaped) 形態 [26], 意即中度阿茲海默症患者較輕度與重度患者有較為嚴重的睡眠障礙 ( 五 ) 全日周期韻律對於阿茲海默症睡眠問題的影響研究顯示, 阿茲海默症患者的全日周期韻律 (circadian rhythm) 常產生障礙, 患者常有周期延後 (phase delay) 之現象, 也因此部分阿茲海默症患者於黃昏後會產生紊亂之行為, 一般統稱為日落症候群 (sundowning) 日落症候群 一詞常用來形容失智患者於黃昏後與夜間之紊亂行為, 其症狀包含激動 對外界刺激的注意能力降低 紊亂的思考與言語 遊走與跺步等行為障礙 幻覺與錯覺, 以及焦慮 恐懼與憤怒等情緒 日落症候群的盛行率於機構失智老人約為 12-25%, 於社區有照顧者的失智老人則為 24-28% [15] 一般認為它的發生與患者維持正常睡醒周期 (diurnal rhythm) 功能之下降及疲勞有關 而日落症候群的嚴重程度與核心體溫變化周期的延後有關, 罹患嚴重日落症候群的病患, 其核心體溫變化的幅度較正常人為小, 且其活動量的變化周期 (circadian rhythm of activity) 也頗為紊亂 [27] 三 阿茲海默症患者睡眠障礙的治療成功治療阿茲海默症患者睡眠障礙的第一步是建立完整地評估與睡眠障礙相關的精神 行為與身體因素, 並探討 174

7 Vol.5 No.3 鄧博仁等 Taiwan Geriatr Gerontol 合併之環境因素 由於阿茲海默症患者可能無法正確地提供有關於睡眠因素之資訊, 故常需要照顧者提供相關之訊息 基於上述對於阿茲海默症睡眠障礙原因之探討, 其治療可分為下列數點討論 : ( 一 ) 因身體因素造成之睡眠障礙首先, 必須先排除阿茲海默症患者合併譫妄症的可能性, 若符合該診斷, 則針對其原因加以治療 其次, 找出足以干擾睡眠之身體因素 對於某些源於單一原因之失眠者, 簡單的處理即可緩解其睡眠問題 ; 如睡前使用止痛藥可治療因關節炎所致之失眠 ; 小心使用抗乙醯膽鹼藥物可治療夜尿所致之睡眠問題 ; 而胃藥也可治療胃食道逆流 足以導致失眠之中樞神經興奮物質應避免於睡前使用, 而使用多種藥物的患者, 也須留意藥物間相互作用所造成之睡眠週期障礙 ( 二 ) 內因於阿茲海默症之睡眠障礙乙醯膽鹼代謝酶抑制劑目前為治療阿茲海默症認知功能障礙的主要用藥 這些藥物對於某些患者的睡眠問題也有改善的作用, 其作用與促進腦內乙醯膽鹼的傳導有關 Rivastigmine 可增加 REM 密度, 同時不影響慢波睡眠 Galantamine 則可縮短 REM latency 增加 REM 密度與減少慢波睡眠 [3] ( 三 ) 合併行為精神症狀之睡眠障礙睡眠障礙導因於情緒或行為精神症狀, 針對其症狀加以治療, 常可改善其睡眠 對於激動 妄想與攻擊或是日落症候群病患, 第二代抗精神病藥物常是首選 其劑量每日 risperidone mg, olanzapine mg, quetiapine mg 然而, 處方該藥物須特別留意其可能增加腦中風與死亡之風險, 故對於有血管病變危險因子之病患, 使用該藥物須特別留意 [28] ( 四 ) 原發性睡眠障礙合併睡眠呼吸中止症之患者, 須先教導患者減重 避免使用對於呼吸有抑制作用之藥物且合併使用連續式正壓呼吸輔助 (continuous airway positive pressure, CPAP) 阿茲海默症合併睡眠呼吸中止症之患者, 長期使用 CPAP 可持續改善其睡眠品質與情緒, 也可減緩認知功能之減退 [29] 然而, 對於失智患者而言, 其順從性常不佳 陣發性肢體運動疾患與不寧腿症候群 (restless leg syndrome) 常可用苯二氮平 (benzodiazepines) 有效地加以治療, 例如 clonazepam, temazepam 然而目前的治療以多巴胺藥物 ( 如 levodopa, pramipexole) 為治療趨勢 快速動眼期行為疾患以 clonazepam 治療之效果頗佳 175

8 台灣老誌阿茲海默症患者的睡眠障礙第 5 卷第 3 期 ( 五 ) 症狀性藥物治療對於並非上述原因所致之睡眠障礙, 或經非藥物治療仍無法改善睡眠狀況者, 則具有安眠性質之藥物常被選擇為症狀治療的方式 此治療方式之療效缺乏實證醫學的研究成果驗證, 然而精神藥物 (psychotropics) 常廣泛地使用於阿茲海默症患者合併失眠與夜間激動行為等問題 [30] 該類藥物的選擇常以患者合併之情緒與精神症狀, 而給與相關之藥物 抗憂鬱劑之 trazodone 與三環抗鬱劑常用來治療阿茲海默症之失眠, 然而 trazodone 可能造成激動與低血壓, 而三環抗鬱劑之抗乙醯膽鹼作用可能加重患者認知功能之障礙 [31] 抗組織胺也具有抗乙醯膽鹼的作用, 故開立具抗乙醯膽鹼作用之安眠鎮靜藥物須十分謹慎 新一代抗鬱劑 mirtazapine 由於不具有抗乙醯膽鹼作用, 且具有良好之安眠效果, 常以低劑量使用於睡眠障礙之患者 [3] 褪黑激素 (melatonin) 被標榜為 生理性睡眠之誘導劑, 故常被患者當作成藥而自行購買使用 然而其對於阿茲海默症失眠之療效有待驗證 根據一項研究的結果, 雖然褪黑激素無明顯的副作用, 但其療效並不十分顯著 [32]; 其原因可能與患者上視交叉核之褪黑激素 MT1 受體數目減少有關 醫師在未完整評估老年患者的失眠成因即常給與其安眠鎮靜劑 研究顯示, 教導護理之家護理師行為介入之技巧可有效地減少安眠藥物的使用 [33] 有趣的是, 雖然老年失眠常以藥物治療, 但不少研究顯示這些藥物並未顯著改善患者主觀與客觀之睡眠品質 故於失智症患者長期使用安眠鎮靜劑的好處可能無法大過於其睡眠障礙所帶來的風險 美國國家健康總署 (NIH) 建議睡眠衛生的改善應優先於藥物的使用 一項針對阿茲海默症診斷與治療的共識會議也建議 藥物應是最後的選項 [34] 因此, 藥物治療的時機應是行為介入失敗, 且身體與環境因素已矯正後仍無效時方可考慮, 且須謹守從低劑量開始且慢慢調藥 (start low and go slow) 的原則 並建議短期使用, 且於適當時機時改為有需要時才使用 (as needed use) 的治療方式 ( 六 ) 非藥物性治療對於年輕或非阿茲海默症老人的睡眠障礙, 認知行為治療與睡眠衛生的改善已被證實有不錯的效果 非藥物性治療用於阿茲海默症患者的重點在於減少日間睡眠 低強度運動 改善睡眠與生活環境並強化日常生活常規 Alessi 與 Schnelle 透過上述的方法, 且增進患者與工作人員的互動, 可有效改善機構中失智患者的睡眠與激動問題 [35] 而對於阿茲海默症患者,McCurry 等人也曾建議與一般失眠患者類似的睡眠衛生準則供參考 一個針對阿茲海默症患者的研究顯示, 行為治療如結合睡眠衛生教導 運動且增加光線的暴露等, 可以有效改善患者的睡眠 [36] 176

9 Vol.5 No.3 鄧博仁等 Taiwan Geriatr Gerontol 老人透過常規性運動可以改善睡眠品質, 而研究也顯示阿茲海默症患者可在督導下參與低強度的運動治療方案 有證據指出, 機構中住民並不需高強度的運動, 只要透過低強度運動與結構性的社交互動, 便可改善住民的睡眠品質 [37] 因此, 強化常規社交活動在改善老人睡眠品質上, 可能與促進其身體活動相等重要 這樣的治療也可能被運用於阿茲海默症患者上 光照療法的治療基礎是透過高於室內一般照明的光線照射, 調節核心體溫 (core body temperature) 褪黑激素分泌韻律與睡醒全日周期韻律, 進而改善患者的夜間睡眠品質 [38] 由於阿茲海默症患者的日照暴露常常不足而無法維持規則的睡醒週期, 而且他們相較於一般老人較有活動週期延後 (phase-delayed activity) 的現象, 故光照療法, 特別於早晨施以光照刺激, 可有效延長患者的夜間睡眠時間 減少日間瞌睡 穩定睡醒周期與減少夜間激動與其他暴躁行為 [39] 然而對於行動不便的阿茲海默症老人, 如何增加光線刺激也是不小的困難 此外, 對阿茲海默症患者最適的光頻與暴露時間, 目前也尚無定論 運用光照療法 運動與環境安排等非藥物治療方法於臨床實務使用上, 須考慮阿茲海默症患者所處的不同情境 於機構中之患者或可透過系統性地操作改善其睡眠品質, 然而於社區中之阿茲海默症患者, 施行上述處遇必須仰賴主要照顧者的協助, 然而他們或已疲於應付患者各樣照顧上的需求, 或身體狀態 不佳, 或已情緒負荷超載, 可能難以執行這些治療, 除非有社區資源的協助 [40] 四 結論阿茲海默症患者的睡眠障礙對於患者與照顧者的生活品質均會帶來顯著的衝擊 ; 其睡眠障礙會加重患者認知功能與自我照顧能力的減退, 且與激動 攻擊等臨床問題相關 造成患者睡眠障礙的成因極為複雜, 包含了大腦病理的變化 身體與精神疾病之共病 (comorbid) 行為精神症狀 (BPSD) 共病原發性睡眠疾患與環境因素等 有效的治療有賴於完整且正確地評估其成因, 並據此加以治療 臨床治療上以非藥物治療方法為首選考量, 不當或過度地使用安眠鎮靜藥物可能增加患者健康之風險 由於阿茲海默症的盛行率不斷增加, 且其與睡眠障礙息息相關, 未來應對相關議題投入更多研究, 以促進失智症患者的身心健康, 並減少照顧者及社會之負擔 參考文獻 1. Liu HC, Fuh JL, Wang SJ, et al: Prevalence and subtypes of dementia in a rural Chinese population. Alzheimer Dis Assoc Disord 1998; 12: McCurry SM, Logsdon RG, Teri L, et al: Characteristics of sleep disturbance in community-dwelling Alzheimer s disease patients. J Geriatr Psychiatry 177

10 台灣老誌阿茲海默症患者的睡眠障礙第 5 卷第 3 期 Neurol 1999; 12: Vitiello MV, Borson S: Sleep disturbances in patients with Alzheimer s disease. CNS Drugs 2001; 15: Lee JH, Bliwise DL, Ansari FP, et al: Daytime sleepiness and functional impairment in Alzheimer disease. Am J Geriatr Psychiatry 2007; 15: Moe KE, Vitiello MV, Larsen LH, et al: Symposium: cognitive processes and sleep disturbances. Sleep/wake patterns in Alzheimer s disease: relationships with cognition and function. J Sleep Res 1995; 4: Gehrman PR, Martin JL, Shochat T, et al: Sleep-disordered breathing and agitation in institutionalized adults with Alzheimer disease. Am J Geriatr Psychiatry 2003; 11: Hope T, Keene J, Gedling K, et al: Predictors of institutionalization for people with dementia living at home with a carer. Int J Geriatr Psychiatry 1998; 13: Vitiello MV, Prinz PN, Williams DE, et al: Sleep disturbances in patients with mild-stage Alzheimer s disease. J Gerontol 1990; 45: Yu JM, Tseng IJ, Yuan RY, et al: Low sleep efficiency in patients with cognitive impairment. Acta Neurol Taiwan 2009; 18: Haper DG, Stopa EG, McKee AC, et al: Differential circadian rhythm disturbances in men with Alzheimer disease and frontotemporal degeneration. Arch Gen Psychiatry 2001; 58:353: Doraiswamy PM, Leon J, Cummings JL, et al: Prevalence and impact of medical comorbidity in Alzheimer's disease. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2002; 57: Lyketsos CG, Steinberg M, Tschanz J, et al: Mental and behavioral disturbances in dementia: findings from the Cache County study on memory in aging. Am J Psychiatry 2000; 157: Martin J, Marler MF, Shochat T, et al: Circadian rhythms of agitation in institutionalized Alzheimer s disease patients. Chronobiol Int 2000; 17: Ancoli-Israel S, Klauber MR, Butters N, et al: Dementia in institutionalized elderly: relation to sleep apnea. J Am Geriatr Soc 1991; 39: Bliwise DL: Review: sleep in normal aging and dementia. Sleep 1993; 16: Bliwise DL: Is sleep apnea a cause of reversible dementia in old age? J Am Geriatr Soc 1996; 39: Gagnon JF, Petit D, Fantini ML, et al: REM sleep behavior disorder and REM sleep without atonia in probable Alzheimer disease. Sleep 2006; 29:

11 Vol.5 No.3 鄧博仁等 Taiwan Geriatr Gerontol 18. Rebok GW, Rovner BW, Folstein MF: Sleep disturbance and Alzheimer s disease: relationship to behavioral problems. Aging 1991; 3: Meguro K, Ueda M, Kobayashi I, et al: Sleep disturbance in elderly patients with cognitive impairment, decreased daily activity and periventricular white matter lesions. Sleep 1995; 18: Hwang JP, Yang CH, Tsai SJ, et al: Behavioral disturbances in psychiatric inpatients with dementia of the Alzheimer s type in Taiwan. Int J Geriatr Psychiatry 1997; 12: Chiu MJ, Chen TF, Yip PK, et al: Behavioral and psychologic symptoms in different types of dementia. J Formos Med Assoc 2006; 105: Moran M, Lynch CA, Walsh C, et al: Sleep disturbance in mild to moderate Alzheimer s disease. Sleep Med 2005; 6: Cohen-Mansfield J, Werner P, Freedman L: Sleep and agitation in agitated nursing home residents: an observational study. Sleep 1995; 18: Ohadinia S, Noroozian M, Shahsavand S, et al: Evaluation of insomnia and daytime napping in Iranian Alzheimer disease patients: relationship with severity of dementia and comparison with normal adults. Am J Geriatr Psychiatry 2004; 12: Pat-Horenczyk R, Klauber MR, Shochat T, et al: Hourly profiles of sleep and wakefulness in severely versus mild-moderately demented nursing home patients. Aging 1998; 10: van Someren EJW, Hagebeuk EEO, Lijzenga C, et al: Circadian rest-activity rhythm disturbances in Alzheimer s disease. Biol Psychiatry 1996; 40: Volicer L, Harper DG, Manning BC, et al: Sundowning and circadian rhythms in Alzheimer s disease. Am J Psychiatry 2001; 158: Wang PS, Schneeweiss S, Avorn J, et al: Risk of death in elderly users of conventional vs. atypical antipsychotic medications. N Engl J Med 2005; 353: Cooke JR, Ayalon L, Palmer BW, et al: Sustained use of CPAP slows deterioration of cognition, sleep, and mood in patients with Alzheimer s disease and obstructive sleep apnea: a preliminary study. J Clin Sleep Med 2009; 5: Bliwise DL: Sleep in dementing illness. In: Oldham JM, Riba MB (eds). Annual Review of Psychiatry. Vol. 13. Washington, D.C.: American Psychiatric Press, Lake JT, Grossberg GT: Management of psychosis, agitation and other behavioral problems in Alzheimer s disease. Psychiatr Ann 1996; 26:

12 台灣老誌阿茲海默症患者的睡眠障礙第 5 卷第 3 期 32. Singer C, Trachtenberg RE, Kaye J, et al: A multicenter, placebo-controlled trial of melatonin for sleep disturbance in Alzheimer s disease. Sleep 2003; 26: Avorn J, Soumerai SB, Everitt DE, et al: A randomized trial of a program to reduce the use of psychoactive drugs in nursing homes. N Engl J Med 1992; 327: Small GW, Rabins PV, Barry PP, et al: Diagnosis and treatment of Alzheimer disease and related disorders. JAMA 1997; 278: Alessi CA, Schnelle JF, MacRae PG, et al: Does physical activity improve sleep in impaired nursing home residents? J Am Geriatr Soc 1995; 43: McCurry SM, Gibbons LE, Logsdon RG, et al: Nighttime insomnia treatment and education for Alzheimer s disease: a randomized, controlled trial. J Am Geriatr Soc 2005; 53: Naylor E, Penev PD, Orbet L, et al: Daily social and physical activity increases slow-wave sleep and daytime neuropsychological performance in the elderly. Sleep 2000; 23: Myers BL, Badia P: Changes in circadian rhythms and sleep quality with aging: Mechanisms and interventions. Neurosci Biobehav Rev 1995; 19: Ancoli-Israel S, Martin JL, Kripke DF, et al: Effect of light on agitation in institutionalized patients with severe Alzheimer s disease. Am J Geriatr Psychiatry 2003; 11: McCurry SM, Reynolds CF, Ancoli- Israel S, et al: Treatment of sleep disturbance in Alzheimer s disease. Sleep Med Rev 2000; 4:

13 [Review Article] Sleep Disturbances in Alzheimer's Disease Po-Ren Teng 1,2, Te-Jen Lai 2,3 Abstract The prevalence of Alzheimer s disease has increased in Taiwan as the population has aged. Previous studies have shown that many Alzheimer s disease patients suffer from sleep disturbances. For patients with Alzheimer s disease, sleep problems add further burden to the patients' compromised functioning and quality of life. In addition, disrupted sleep in patients with Alzheimer s disease is a significant cause of stress for caregivers and frequently leads to the institutionalization of patients. In addition to the degenerative changes in the neuro-circuit pathway modulating sleep that are inherent in Alzheimer s disease, other factors that contribute to sleep disturbances in Alzheimer s disease include: (1) Physiological changes in the brain due to aging; (2) Comorbid physical or psychiatric conditions; (3) Comorbid primary sleep disorders; (4) Environmental factors and life events; (5) Polypharmacy and the side effects of medications; and (6) A combination of the above factors. Furthermore, sleep disturbances in Alzheimer s disease are frequently associated with agitation, aggression, delusion, and anxiety. The cornerstone of treatment is thorough assessment of the associated determinants of sleep problems in terms of physical, psychiatric, medication, and environmental factors. Non-pharmacological intervention such as behavior modification, sleep hygiene correction and light-therapy should be chosen first. Inappropriate use of sedative medications would not improve the sleep quality of Alzheimer s disease patients, and even worse, it might burden patients with extra health problems. (Taiwan Geriatr Gerontol 2010; 5(3): ) Key words: Alzheimer s disease, sleep disturbances 1 Department of Psychiatry, Chang Bing Show Chwan Memorial Hospital, Lu-Kang, Taiwan; 2 Institute of Medicine, Chung Shan Medical University, Taichung, Taiwan; 3 Department of Psychiatry, Chung Shan Medical University Hospital, Taichung, Taiwan. Correspondence to: Te-Jen Lai No. 110, Sec. 1, Jianguo N. Rd., Taichung, 402, Taiwan (Institute of Medicine, Chung Shan Medical University) Tel: (886) ext Fax: (886) [email protected]; [email protected] 181

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