395 面性的, 而沒有特異性, 因此產生的副作用很多最常見的副作用就是免疫力下降, 容易被微生物感染, 或是造成內分泌混亂因此醫界與學界也正在尋求更進步的治療方式來滿足病患的需求, 尤其是各種生物製劑紛紛被開 (8) (9) 發, 包括細胞激素抑制劑 T 細胞受體抑制劑口服耐受性療法以及免疫

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连哥熊
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1 394 類風濕性關節炎療法進展之介紹文 / 陳宏曙呂春美 * 許清祥 ** 台南縣陳宏曙診所高雄市光晟中醫診所 * 高雄市光慶診所 ** 前言在過敏風濕免疫科的門診中, 除了眾多過敏性疾病的患者之外, 還有許多患者是自體免疫疾病, 其中最常見的當數類風濕性關節炎 (rheumatoid arthritis, RA) RA 是一種慢性發炎性的關節疾病, 疾病盛行率將近 1%, 男女之比例約為 1:3 患者大多出現雙側性多發性關節炎, 初期大都發生在手腕膝足等四肢關節, 嚴重時也會影響頸椎關節症狀包括關節熱腫痛及僵硬感, 病程進入中晚期會造成關節變形嚴重疼痛與肢體失能, 對病人的生活品質產生巨大的影響根據統計罹患 RA 的族群壽命較沒有罹患 RA 的人短, 據美國的統計資料, 類 (1) 風濕性關節炎的病人平均壽命只有 66.8 歲該病約 80% 發生於歲的壯年人, 並且在發病後的 10 年內, 有 30% 的病人就會失去工作能力, 對於個人家庭和社會造成巨大的經濟負擔以美國為例 : 包括醫療成本與生產力損失在內,RA 病人所耗費的社會成本高達每年 1280 億美元 RA 的流行病學與致病機轉與遺傳及感染有關流行病學的調查發現若直系親屬中若有他人罹患 RA, 則本人罹患 RA 的機率將提高 4 倍許多研究指出 HLA-DR (2) 及 HLA-DQ8 (3) 基因與類風濕性關節炎的產生有很高的相關性也有研究發現一些病毒性感染如黴漿菌 EB 病毒巨細胞病毒德國麻疹病毒等之感染後, 可能誘發自體免疫反應, 進而發展成 RA (4) 其致病機轉可能是這些病毒在感染患者後, 所呈現的外來抗原和人體關節組織有一種分子結構的模仿性 (molecular mimicry), 因而引起免疫反應, 讓原本要清除外來抗原的免疫反應轉而攻擊自體關節組織造成慢性發炎另外的可能性是有些葡萄球菌, 鏈球菌和黴漿菌會製造超級抗原 (superantigen), 它和 HLA-DR 分子及 T 細胞受體結合, 誘發免疫反應 RA 的自體免疫致病機轉 RA 的自體免疫機轉中,T 細胞扮演很重要的角色目前認為 RA 的致病機轉是由於一未知抗原 ( 可能為自體抗原或外來抗原 ) 被抗原呈現細胞 (antigen presenting cell, APC) 和第二型組織相容複合體分子 (class II major histocompatiblity complex molecule, MHC II) 結合, 呈現與 T 細胞上的 T 細胞受器 (T cell receptor, TCR) 連結後, 活化 T 細胞, 使 T 細胞產生發炎性的細胞激素, 像是腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factorα,tnf-α) 及介白素 1,6(interleukins 1 and 6, IL-1,6) 同時也會分泌驅化因子 (chemokins, 像 IL-18 與 RANTES) 與附著分子 (adhesion molecules, αvβ3) 這些分子會促使發炎細胞進入關節腔, 造成滑液囊的發炎同時,T 細胞也會產生血管內皮生長因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF), 使局部血管新生, 讓更多發炎細胞浸潤 TNF-α, IL-1, IL-6 這些發炎細胞激素會刺激關節中的巨噬細胞與纖維母細胞分泌軟骨分解酵素像是 matrix metalloproteinases, 造成軟骨的破壞因此 T 細胞在 RA (5) 疾病發展的初期扮演關鍵性的角色 RA 病人血清中可以發現到高濃度的自體抗體 --- 風濕因子 (rheumatic factor), 最常見的風濕因子為對構成關節軟骨的二型膠原蛋白 (type II collagen,cii) 所產生的抗原特異性抗體 (antigen-specific antibody) (6) CII 只存在軟骨組織中, 是構成軟骨的主要成分, 佔了軟骨 60% 的乾重, 它在關節正常活動的生理功能中扮演重要的角色學者 Wooley 等人於 1984 年的研究發現類風濕性關節炎的 (6) 病人血清中可以發現高濃度的抗 CII 自體抗體正常人血中沒有這種抗體, 因為正常的免疫系統可以辨識關節的 CII 是身體的一部份, 不會產生抗體去攻擊它, 但是 RA 病人的免疫系統誤認 CII 是外來的物質, 而產生抗體加以攻擊, 因此我們稱這種抗體為自我抗體 (auto-antibody) 1977 年 Trentham 等學者發現在小鼠中打入抗 CII 的自體抗 (7) 體會誘發小鼠出現關節炎症狀, 由此可知抗 CII 的自體抗體與 RA 的致病機轉息息相關傳統 RA 治療方式目前對於類風濕性關節炎的治療就是減輕疼痛及降低發炎反應, 一般使用非類固醇抗發炎藥或是類固醇製劑, 另一類藥物是免疫抑制劑如 azathioprine cyclophosphamide 或 disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) 這些化學藥物能夠透過抑制免疫系統, 減少對於關節的破壞如果一旦造成關節變形而影響功能, 就必須進行外科手術矯正近十年, 由於積極使用 DMARD, 在疾病的早期即開始使用, 使病人關節軟骨與骨質的破壞速度減緩但這些治療方式並沒有真正治療 RA 的自體免疫致病機轉, 同時它對免疫系統的抑制是全 , Vol.52, No.8

2 395 面性的, 而沒有特異性, 因此產生的副作用很多最常見的副作用就是免疫力下降, 容易被微生物感染, 或是造成內分泌混亂因此醫界與學界也正在尋求更進步的治療方式來滿足病患的需求, 尤其是各種生物製劑紛紛被開 (8) (9) 發, 包括細胞激素抑制劑 T 細胞受體抑制劑口服耐受性療法以及免疫標靶療法等這些免疫療法能夠真正改變類風濕關節炎的自體免疫反應, 因此受到醫界極大的注目 RA 免疫療法最早發展的免疫療法主要是針對 T 細胞, 研究者希望藉由移除 T 細胞 (depleting T cell) 來改變免疫反應, 這樣的做法卻沒有成功而另一種研究方向則是針對發炎性細胞激素, 尤其是 TNF-α 這種療法目前已經進展到臨床試驗的階段 TNF-α 阻斷療法 (TNF-α blockade) 1980 年代初, 在 RA 病人的關節滑囊膜中首次發現 TNF-α 的存在, 到了 1980 年代末, 阻斷 TNF-α 的特異性單株抗體就被利用分子生物學的技術製造出來這是一種老鼠與人類抗體的嵌合抗體 (chimaeric antibody), 是由老鼠抗體的可變區 (variable region) 接在人類抗體的固定區 (constant region) 上, 這樣的設計具有減少過敏反應與抗體耐受性的優點, 這種抗體稱為 CA2( 即後來的 infliximab) CA2 原來是倫敦甘乃迪風濕病研究中心 (Kennedy Institute of Rheumatology) 用來研究 TNF-α 在 RA 致病機轉重要性的工具, 實驗中發現只要阻斷 TNF-α 就能阻止其他發炎性細胞激素的產生將這種抗體施打在二型膠原蛋白誘發之 RA 動物模型 DBA1 小鼠上, 能夠改善明顯 RA 的病情在 1990 年代初期,TNF-α 阻斷抗體第一次注射在人體, 成功的改善 RA 病人的症狀在臨床試驗中, 這種治療方法能夠減輕病人關節的腫脹與疼痛, 降低急性發炎反應, 即 ESR 下降, 和血中 C-reactive protein (CRP) 減少長期觀察發現它能減緩關節侵蝕及關節腔的窄化然而, 這種療法的缺點是有些病人會對這種嵌合抗體產生抗體, 使嵌合抗體漸漸失去功效, 必須併用 DMARD, 抑制抗體產生因為 TNF-α 在正常免疫系統中是重要的細胞激素, 阻斷它會產生嚴重的副作用, 例如它會使潛伏的結核菌再次活動, 增加其他感染的風險, 誘發其他自體免疫疾病 ( 例如 SLE), 甚至增加淋巴癌與其他惡性腫瘤的風險其他細胞激素阻斷療法另一個 R A 治療目標是介白素 -1, 目前能夠使用的 IL-1 阻斷製劑是 anakinra, 這是 IL-1 受器的拮抗劑 (IL-1 receptor antagonist), 它能夠結合在細胞上的 IL-1 受器, 而阻礙內生型 IL-1 與其受器結合, 這種療法在治療 RA (10) 上也有療效, 但是效果沒有 TNF-α 阻斷療法強然而目前 Anakinra 在英國已經獲得藥證, 但很少用於治療 RA, 反而用於治療成人的 Still's disease 與 Muckle-Wells syndrome 上十分成功此外, 還有其他治療目標, 例如 IL-6 IL-6 的抑制劑 MRA 是人類抗 IL-6 受器的單株抗體,MRA 目前已經進入第二期臨床試驗, 並持續在發展 (11) 中 CD20 的阻斷療法則是與上述療法的目的不同, 它是用來阻斷 B 細胞在 RA 致病機轉中的作用 Rituximab 是一種能夠結合於 B 細胞的表面標誌 CD20 (B-lymphocyte cell surface marker, CD20) 的單株抗體, 造成 B 細胞的移除 (B cell depletion) 這種抗體原來是用於治療 B 細胞淋巴癌, 但是在一些臨床研究中發現它對於嚴重 RA 的病人 (12) 也十分有效然而注射阻斷性單株抗體都是一種被動免疫, 因此療效約數月, 必須持續施打, 費用十分昂貴同時它所能達到的最佳目標是緩解 (remission) 病情, 不能真正調節自體免疫反應, 因此還有其他的治療策略被發展出來口服耐受性療法而另一種免疫療法, 則是口服耐受性療法, 又稱為黏膜疫苗, 它的原理是利用腸胃道黏膜反應的特性腸胃道是消化系統, 每天必須面對各式各樣的外來物質, 包括食物或是微生物免疫系統的第一要件就是分辨敵我的能力, 也就是打擊有害的物質, 更重要的是容忍無害的物質大家可以想像, 如果我們的免疫系統不能容忍任何外來的物質 ( 包括食物 ) 的話, 我們只要一吃東西就會引起上吐下瀉的腸胃炎, 那我們就會餓死了因此這個機制對人類的生存是很重要的, 免疫學家把它稱為口服耐受 (13) 性也就是說, 無害的物質經由口腔進入腸道黏膜, 與身體的免疫系統接觸, 免疫系統可以認識它是無害的而容忍它, 不加以攻擊這個現象早在 1911 年就被發現了, 免疫學家 Wells 發現如果先餵食小鼠卵蛋白, 再用卵蛋 2009, Vol.52, No.8 17

3 396 白誘發小鼠過敏, 小鼠比較不會產生無防禦性過敏反應 (anaphylaxis) 然而, 一直要到 1970 年代, 我們對於 T 細胞免疫比較清楚之後, 這個現象才被大量的研究口服耐受性之原理 - 近鄰抑制 (bystan d er suppression) 口服耐受性的產生, 主要是腸道黏膜的免疫系統接受到無害的物質後, 會產生認識該物質的抗原特異性調節型 T 細胞 (antigen-specific regulatory T cell, Treg) 這種 Treg 細胞, 會分泌出 TGF-β IL-4 及 IL-10 這類抑制性的細胞激素, 這些激素會抑制認識相同抗原的發炎性 Th1 細胞的活化, 使免疫系統不產生發炎性的免疫反應 (14) 例如當我們吃下一客牛排, 當牛肉蛋白進入腸胃道中與黏膜的免疫系統接觸,APC 就會將牛肉蛋白呈現給免疫系統中認識牛肉蛋白的調節型 Treg 細胞, 這種 Treg 細胞就會被活化而分泌出 TGF-β IL-4 及 IL-10, 這些抑制性的細胞激素會抑制鄰近其他發炎性 Th1 細胞的活性, 使它不去攻擊牛肉蛋白, 而不會引起一連串的發炎反應, 這樣你就可以享受一頓愉快的晚餐, 而不會鬧肚子免疫學家稱這種具有特異性的免疫抑制反應為近鄰抑制然而並不是所有的抗原都能夠引起免疫耐受性, 還是必須視個別抗原的特性與載體 (vehicle) 而定口服耐受性對治療自體免疫疾病之應用由於腸道黏膜免疫系統的這種特性, 許多學者都對口服耐受性產生極高的興趣因為目前醫界對許多免疫性過於亢進的疾病像是過敏自體免疫 ( 類風濕性關節炎多發性硬化症第一型糖尿病 ) 等大多只能採取傳統免疫抑制療法或事後補救療法既然腸胃道有對抗原寬容的特性, 同時腸胃道又是身體最大的免疫器官, 分布許多淋巴組織 (Peyer's patch), 這些組織中包含了全身 70% 的淋巴細胞, 如果能夠利用口服耐受性, 將特定的抗原經由口服方式, 刺激腸道黏膜的免疫系統來調節亢進的全身性免疫反應, 就能夠徹底地治療這類疾病這種想法是很符合科學邏輯的, 在許多的動物實驗中也證明有它的效果, 例如過敏性腦脊髓炎糖尿病重症肌無力, 當然還有抗 CII 自體免疫所引起的 RA 這個動物實驗的機轉是將萃取自雞軟骨的 CII, 餵食會發生關節炎之老鼠後,CII 在老鼠腸道黏膜中透過 APC 活化認識 CII 的調節型 Treg 細胞, 當這些 Treg 從腸道移動到淋巴組織中, 並隨著血流來到關節組織中會對它周圍的認識 CII 的發炎型 Th1 細胞產生近鄰抑制, 使認識 CII 的發炎型 Th1 細胞不活化所以不活化的發炎型 Th1 細胞中也不會去攻擊關節中的 CII, 關節自然就不會發炎 1993 年哈佛大學 Trentham 等曾於科學雜誌發表 60 名嚴重 RA 患者在口服雞軟骨 CII3 個月後, 可以顯著改善症狀嚴重度並且無 (15) 任何副作用, 開啟了使用 CII 於 RA 的輔助治療之門腸道微環境 (microenvironment) 決定口服耐受性治療的效果不幸的是, 同樣的方法在人體臨床試驗中所得到的效果就不那麼絕對了有些研究顯示此種療法能夠改善 (16) (17) 關節炎病人的病情, 有些則無明顯療效免疫學家檢討其中的原因, 發現腸道中的菌叢環境決定了口服耐受性的效果為什麼腸道菌叢對於口服耐受性的效果佔有決定性的地位呢? 主要有兩個原因, 第一個是腸道中的菌叢決定了腸道免疫系統的微環境, 這個道理很容易理解, 如果我們的腸道中充滿了壞菌, 腸道免疫系統必須全力備戰, 這時候腸道系統中就會充滿了磨刀霍霍的發炎性 T 細胞, 它們拼命的製造發炎的細胞激素, 像是 IL-1 或是 IL-6, 有了這些堅強的戰力, 我們才能免於壞菌的侵襲相對的, 在這種烽火連天的戰場上, 擔任和平使者的調節型 Treg 細胞, 可就沒有出場的機會了, 所以也就很難引起口服耐受性的免疫反應另一個原因有些研究發現有正常腸道菌叢的小鼠能被誘發口服耐受性, 而無菌鼠 (germfree mice) 卻不能他們發現如果讓無菌鼠服用 (18) 某些特定的益生菌株能夠回復口服耐受性, 這些研究說明了腸道菌叢在誘發口服耐受性的機制上扮演重要角色益生菌對於免疫系統的影響腸道的菌叢對人體是一個很重要的微生物刺激來源, 腸道中的細菌數目高達千兆, 它能對於人體健康產生正面或負面的影響腸道除了我們所熟知的營養功能之外, 它還有很重要的免疫功能, 有 70%-85% 的免疫細胞聚集於此, 我們的免疫系統與腸道菌叢間的微妙互動, 決定了許多生理與病理的現象益生菌長久以來被認為是腸道中能對人體健康產生好的影響的微生物, 過去的研究發現它對人體免疫系統有許影響, 包括增加吞噬細胞的吞噬能力, 活化自然殺手細胞, 促進 IgA 的產生等 , Vol.52, No.8

4 397 有些益生菌株像是 L. rhamnosus, L. casei, L. paracasei 等會刺激產生大量的抗發炎細胞激素 (anti-inflammatory cytokine), 像是 IL-10,TGF-β, 會抑制淋巴球的增生, 活化調節型 Treg 細胞, 而被認為具有免疫調節的作用因此益生菌株被應用於治療慢性發炎性疾病, 包括過敏性疾病慢性發炎性腸疾克隆氏病以及潰瘍性結腸炎, 都有進行療效評估的臨床試驗過去王等也曾經評估口服 L. paracasei 對於過敏性鼻炎症狀的改善, 發現它能夠增加血清中 INF-γ, 並降低血清中特異性 IgE 的濃度, 能調節 Th1/Th2 的平衡 (19) 合併使用益生菌提高口服耐受性的療效可應用於 RA 的治療益生菌對於免疫系統的調節作用, 也可應用於自體免疫性疾病的治療上我們也利用合併使用益生菌 L. reuteri 與二型膠原蛋白口服耐受性的方法來治療發炎性關節炎的病人, 初步觀察發現臨床上病人的症狀能獲得緩解, 組織中 IL-10 的濃度會上升無獨有偶的, 韓國 So 等合併使用益生菌 L. casei 與二型膠原蛋白的口服耐受性療法來治療類風濕性關節炎老鼠模式動物他們發現這種方法能夠緩解臨床狀, 包括關節部位的腫脹淋巴球的浸潤與關節軟骨的破壞, 都明顯的優於單獨使用二型膠原蛋白同時, 如果與一般用於 RA 的免疫抑制劑 (methotrexate, MTX) 相比, 初期的效果雖然不如 MTX 治療組, 但是在使用 42 天以後效果明顯較 MTX 佳而其免疫機轉, 從組織切片來看, 它能減少關節腔軟骨淋巴球的浸潤, 進而減輕軟骨的破壞它藉由改變細胞激素分泌, 調節淋巴細胞的發炎反應, 合併使用益生菌與二型膠原蛋白的 RA 老鼠體內的發炎性 CD4 + T 細胞所分泌的發炎細胞激素, 包括 IL-1β,IL-2, IL-6,IL-12A p35,il-12b p40 等都明顯降低相反的, 抗發炎激素如 IL-10 與 TGF-β 則增加而且這種免疫調節作用是具有抗原特異性的, 研究中指出有使用此合併療法的 RA 鼠體內能與二型膠原蛋白反應的發炎性 CD4 + T 細胞的增生會受到抑制而血清中二型膠原蛋白特異性 IgG2a 與 IgG2b 的抗體濃度會下降, 而這些抗體正是引起 RA 發炎反應的 Th1-type IgG 由於它的特異性抑制作用, 堪稱為 RA 的免疫特異性標靶療法這種免疫特異性標靶療法除了抑制發炎型 T 細胞之外, 也會增加調節型 T 細胞的數目利用流式細胞儀分析淋巴細胞, 發現使用該療法的老鼠血液中 Foxp3 + CD4 + 的 T 細胞會增加而 Foxp3 + 正是調節型 T 細胞中特異表現的轉錄因子, 這個結果表示調節型 T 細胞的增加是使本療法能夠有效率誘導口服耐受的機轉之一從這個研究結果發現這種治療方式對於免疫系統的調節, 涵蓋了先天性免疫系統與後天性的免疫系統目前雖然仍不清楚益生菌是如何誘導口服耐受性的產生, 但是利用微生物的衍生物作為免疫刺激劑再加上特異性抗原, 是疫苗發展過程中佐劑的概念在疫苗發展史上, 在發展次單位疫苗時發現某些不容易引起免疫反應的抗原, 再加入微生物衍生物的佐劑後, 可提升免疫效率因為對於人體來說微生物是外來物質, 先天性免疫系統利用比較原始的形式辨別分子 (pattern recognition molecular) 像是 toll like receptor 來加以辨識, 並啟動免疫反應, 尤其是 APC 的活化, 才能將抗原傳遞給淋巴球引起特異性的後天免疫反應, 進而提升免疫的效率是否兩者的機轉相同, 仍需要更多的研究闡明結語拜免疫學與分子生物學技術進步之賜, 近年來 RA 的治療方法有了長足的進步這些免疫療法的發展, 使過去許多嚴重的 RA 病患盼到治療的曙光, 在 RA 的病患族群中約有 10% 的病人屬於惡性的 (aggressive) RA, 對所有藥物的治療皆無效免疫療法使這些病人有更有效的治療方法, 提供醫療人員更多可使用的工具這些方法值得更進一步的研究與發展, 它不僅可以用於治療 RA, 其他的研究中也發現, 它對許多免疫介導的發炎性疾病 (immune-mediated inflammatory diseases), 例如僵直性脊椎炎 (ankylosing spondylitis) 乾癬症 (psoriasis) 克隆氏症 (Crohn's disease) 系統性血管炎 (systemic vasculitis) 以及 Bechet's 病等也有治療的效果也許有朝一日人類終能克服這些難纏的免疫性疾病參考文獻 1. Helmick C, Felson D, Lawrence R, et al.: Estimates of the prevalence of arthritis and other rheumatic conditions in the United States. Arthritis Rheum 2008;58: , Vol.52, No.8 19

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