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贻为经
7 years ago
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3 研究目的 : 基于前列腺癌疾病进展和死亡的风险建立创新动态转换模型, 以确定不同阶段需要治疗的患者研究设计 : 根据原发肿瘤有转移灶既往治疗和当前治疗及睾酮水平综合确定前列腺癌患者的 8 个临床状态变化数据来自美国 1990 年以后每年前列腺癌的发病率从临床研究荟萃分析和观察性研究中获取进展和死亡率数据输出模型包括每种临床状态的发病率患病率和死亡率研究结果 : 该模型估计的美国前列腺癌患病数 :2009 年 ,2020 年的 ,mCRPC 分别为和全因死亡 :2009 年 , 年大多数(86%) 从非 mcrpc 进展为 mcrpc 由于非 mcrpc 阶段有创新干预方法, mcrpc 的进展下降, 因此 2020 年预计 mcrpc 发病率为 12%,mCRPC 患者死亡率持续下降此模型的不足是未估计前列腺癌特定死亡率研究结论 : 该研究提示前列腺癌临床研究的设计应针对不同临床状态确定适合的临床指标, 在非 mcrpc 的早期临床阶段实施有效治疗可减少 mcrpc 及后续死亡率 3

4 回顾 10 年来的发病率变化 ( 图 1) 可以看到 : 发病率上升最明显的为中国城市地区, 从 2004 年的 5.8/10 万人上升到 2009 年的 8/10 万人, 而发病率绝对值上升最大的为中国香港地区, 从 1999 年的 16.5/10 万人上升到 2010 年的 28.1/10 万人目前在台湾地区和上海, 前列腺癌已位列男性常见肿瘤第 5 位和泌尿肿瘤第 1 位此外, 造成国内和欧美国家前列腺癌生存率差异的主要原因是由于疾病分期晚, 丧失了根治机会早期诊断前列腺癌是提高生存率最为有效的手段, 也是国内前列腺癌领域研究的热点 4

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8 去势治疗后, 肾上腺 DHEA 对总体雄激素水平的影响是, 血浆中仍有雄激素代谢产物, 而且前列腺内的 DHT 水平也相当岁男性的去势治疗可降低血浆睾酮水平 97%, 但是雄激素代谢产物总量 ( 这是唯一准确反映循环中总体雄激素活性的方法 ) 仅下降 59%, 表明有 41% 的雄激素仍然存在于前列腺中, 去除睾丸后这些雄激素仍可刺激前列腺癌 DHT 浓度的测定结果类似, 去势后难治患者中仍存留 39% 的 DHT, 另有一项研究表明, 去势后难治患者的前列腺内存留有 50% 的 DHT 9

9 CRPC 患者雄激素受体敏感性增高具有复杂的机制和表明图中所示的有 6 个潜在机制 :1 雄激素受体增多使雄激素的刺激作用增大增大 ;2 雄激素受体的特异性下降, 非肾上腺皮质激素分子甚至抗雄治疗药物均可活化雄激素受体 ;3 雄激素受体的下游活化作用变得隐蔽, 增加了药物治疗难度 ;4 旁路作用保护肿瘤细胞;5 协同因子的促进作用;6 肿瘤细胞的干细胞分化不依赖于雄激素 10

10 雄激素受体基因是类固醇受体基因中突变最多的基因到目前为止, 已报告有超过 660 种突变雄激素受体, 不过大多数突变造成的是雄激素敏感综合征中的非癌性临床类型不同研究中的雄激素受体突变率有所不同, 在肿瘤进展早期, 雄激素受体突变率高达 25%, 在 mcrpc 阶段, 雄激素受体突变率高达 50% 在许多激素治疗效果不佳的患者中, 雄激素受体都具有过度表达突变或遗传放大的特点这些遗传学变化可使雄激素受体持续保持高敏感性, 对雄激素抗雄或非抗雄激素都敏感, 总之造成了前列腺癌细胞的选择性生长优势 11

11 前列腺癌肿瘤组织合成雄激素的特点 :1 合成能力提高 ;2 自身合成雄激素因此能维持肿瘤组织内的雄激素浓度足以活化雄激素受体靶基因并维持肿瘤细胞存活图中所示的合成酶活性增高显示为倍数 x 12

12 雄激素受体活化是一个动态的获得性的过程 13

13 左图 : 为了分析在没有血浆睾酮情况下的前列腺癌进展, 研究者先分析了转移性肿瘤内总体雄激素信使轴的完整性, 分析的指标是雄激素受体表达 PSA 和 FKBP5 的雄激素调节基因样子取自死后即可活检组织这些患者为接受手术或药物去势后临床证实血浆睾酮达到去势水平 ( 50ng/dL) 的患者 CRPC 肿瘤总体显示雄激素受体强核染, 以及强胞浆 PSA 反应以逆转录 PCR 定量检测雄激素受体 AR PSA 和 FKBP5 基因表达, 显示 CRPC 患者相比良性前列腺组织和原发性前列腺癌者的 AR 表达增加,PSA 水平相当 FKBP5 增高充分表明 CRPC 患者在去势水平下 AR 信使轴仍有持续活性 FKBP 是 FK506 Binding Protein 的缩写, 编码免疫亲和素, 在糖皮质激素和前列腺素信使通路中有重要的调节作用, 影响雄激素发挥作用 (Magee JA, et al. Direct, androgen receptor mediated regulation of the FKBP5 gene via a distal enhancer element. Endocrinology Jan;147(1): ) 右图 : mcrpc 患者的睾酮浓度从 ng/g, 是未去势非癌对照者或原发性前列腺癌患者的 4 倍 (p<0.0001) 重要的是, 转移性前列腺癌中的睾酮浓度高于非前列腺癌对照组织, 明显超过去势后系统的平均水平, 提示 mcrpc 前列腺组织可能自身产生睾酮, 足以支持自身增殖横坐标的数字表示患者的编号 14

14 雄激素受体过度表达的重要不良影响还在于原有抗雄作用药物会发挥相反的激动作用, 成为肿瘤生长的刺激剂表格 : 大多数 CRPC 患者的雄激素受体蛋白都存在过度表达前列腺癌细胞株上雄激素受体的被动过度表达将比卡鲁胺转换为一个激动剂, 使它可像激动剂那样活化雄激素受体调节基因在雄激素受体过度表达情况下, 比卡鲁胺既能增强结合也能作用于协同活化因子而比卡鲁胺对于无雄激素受体过度表达的细胞是具有抑制作用的 15

15 雄激素阻断治疗对不同阶段前列腺癌患者的作用 : 对于局限性前列腺癌患者, 一方面,GnRH 激动剂单药治疗可提供生存获益, 但去势治疗后仍约有 40% 雄激素在前列腺内, 需要以 CAB 治疗进一步改善生存实际上, 如果诊断后立即治疗并不间断维持至少 7 年,CAB 可长期控制至少 90% 的局限性或局部进展前列腺癌但是, 对于转移性前列腺癌, 单独去势相比安慰剂并没有显著改善生存一线 CAB 治疗延长生存 3 6 个月, 去势后初始 CAB 并未延缓疾病进展这充分说明,CRPC 的肿瘤生存机制已经发生改变, 需要采取新的激素治疗策略 16

16 针对 27 项抗雄试验 ( 尼鲁米特氟他胺或醋酸环丙孕酮 ) 的荟萃分析显示, 即使最大程度阻断雄激素治疗, 前列腺癌患者的 5 年生存仅增加 2% 或 3%, 但获益真实效应的不确定性为 0 5% 说明抗雄治疗并不能给前列腺癌患者带来显著生存获益也就是说, 肿瘤组织在充分阻断外源性雄激素的药物条件下, 仍然不断进展这就需要从重新思考去势抵抗性前列腺癌的治疗理论 17

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18 控制肿瘤生长是治疗前列腺癌的关键睾酮及其代谢产物双氢睾酮 (DHT) 是前列腺癌生长的基础, 因此, 抑制这些雄激素的产生是治疗前列腺癌的主要目标常规雄激素阻断治疗, 如睾丸切除术 LHRH 类似物治疗, 均能阻断睾丸来源的雄激素, 但对肾上腺或肿瘤细胞分泌的雄激素无效去势治疗的前列腺癌患者的血液中依然能检测到睾酮, 这些睾酮主要由以肾上腺类固醇为主的方式转化而来 CYP17 酶催化孕烯醇酮和孕烯醇酮为 DHEA 和雄烯二酮这些催化反应在肾上腺睾丸和前列腺合成雄激素的过程中起着关键作用 CYP17 催化两个顺序反应 :1) 通过 17α 羟化酶将孕烯醇酮转化为其 17 羟基衍生物, 和 2) 随后通过 C17,20 裂解酶活性分别形成脱氢表雄酮 DHEA 和雄烯二酮 DHEA 和雄烯二酮是睾酮和双氢睾酮的重要前体物质 20

19 泽珂的化学名是阿比特龙, 属于孕烯醇酮类似物, 选择性类固醇抑制剂, 能有效不可逆地抑制 CYP17 酶因此可从源头上抑制雄激素的合成, 对抑制雄激素介导的肿瘤生长及疾病转归极其必要但是, 抑制 CYP17 能显著降低雄激素合成, 但也使糖皮质激素皮质醇的合成降低抑制 CYP17 引起的碳链裂解酶水平上调引起的上述一系列变化可能导致高血压低钾血症和尿潴留 18 联合使用皮质醇能抑制促肾上腺皮质激素 (ACTH) 作用, 降低这些不良反应的发生率和严重性 21

20 在健康人群中, 雄激素由睾丸间质细胞肾上腺的束状带和网状带合成大部分雄激素在睾丸合成 (~90%), 肾上腺分泌的雄激素仅占循环雄激素的 10% 去势治疗后, 肾上腺成为雄激素的主要来源, 此外前列腺肿瘤细胞也能够将肾上腺雄激素前体 (DHEA 和雄烯二酮 ) 转化为睾酮和 DHT, 同时生成内源性雄激素为肿瘤生长提供能量传统药物或手术去势能够阻断睾丸合成雄激素, 但由肾上腺产生的雄激素仍然存在而阿比特龙则可针对所有内分泌器官, 通过三种途径抑制睾酮的生成 : 睾丸肾上腺肿瘤细胞, 抑制类固醇合成途径 CYP17 酶在无睾酮存在的血循环中, 抑制前列腺肿瘤生长 22

21 PD: Endocrine Studies Circulating testosterone levels were in the castrate range (median,7 ng/dl; range, 1 to 34) at baseline in all patients, and they rapidly became undetectable ( 1 ng/dl) within 8 days at all dosestested (Fig 3A). The median value of DHEA at baseline was ng/dl (range, 66 to 1,299 ng/dl), at day 28 was 83.6 ng/dl (range, 60.5to ng/dl), and at day 56 was 79.2 ng/dl (range, 40.3 to 103.7ng/dL; Fig 3B). The median baseline value for androstenedione was 33.5 ng/dl (range, 2 to ng/dl); androstenedione was suppressedto less than 2 ng/dl at day 28 in all patients (Fig 3C; Table 1).The median baseline value of DHEA S was 39g/dL (range,15 to 117 g/dl), and nine of 21 patients had undetectable DHEA S at baseline; all patients had undetectable DHEA S ( 15 g/dl) at day28 23

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28 COU-AA-302 试验是一项多中心随机双盲安慰剂对照的 III 期临床试验, 已发表在 2015 年 Lancet Oncol 杂志上该试验的目的是在既往未接受过化疗的无症状或临床症状轻微的转移性 CRPC 患者中, 评估泽珂 + 泼尼松对影像学无进展生存期 (rpfs) 和总体生存期的影响预设的次要终点是至使用阿片类止痛药物时间至开始细胞毒药物化疗时间 ECOG 评分下降 PSA 进展基线 546 名患者接受了醋酸阿比特龙 (1000mg/d)+ 泼尼松 (5mg,bid) 治疗,542 名患者接受了安慰剂 + 泼尼松 (5mg,bid) 治疗 31

29 中位随访 22.2 个月的中期分析显示, 阿比特龙 + 泼尼松治疗已有显著改善生存的趋势, 安慰剂 + 泼尼松组的中位生存时间是 27.2 个月, 而阿比特龙 + 泼尼松组则未达到中位生存分析值这个重要发现对整个试验的设计和结果分析都产生了巨大的影响 32

30 在阿比特龙用于未化疗 mcrpc 患者的 COU-AA-302 研究的中期报告显示, 中位随访时间 22.2 月时, 阿比特龙组中位影像学无进展生存期为 16.5 个月, 相比安慰剂组的 8.3 个月有显著性差异而且, 阿比特龙组相比安慰剂组的显著性差异见于各预设患者亚组, 包括基线时的功能水平疼痛程度是否骨转移年龄等 33

31 在阿比特龙用于未化疗 mcrpc 患者的 COU-AA-302 研究的中期报告显示, 中位随访时间 22.2 月时, 阿比特龙组患者的 PSA 无进展时间也显著延长,PSA 进展风险显著下降阿比特龙显著延缓 PSA 进展也进一步表明阿比特龙的治疗机制针对性地控制了肿瘤疾病进展, 充分抑制雄激素合成对挽救晚期前列腺癌患者有重要意义 34

32 在阿比特龙用于未化疗 mcrpc 患者的 COU-AA-302 研究的中期报告显示, 中位随访时间 22.2 月时, 阿比特龙组平均 25.2 个月时启动化疗治疗, 而安慰剂组为 16.8 个月 35

33 正是基于中期分析的重要发现, 该试验的资料和安全性监测委员会一致决定揭盲, 并将安慰剂 + 泼尼松组患者交叉至阿比特龙 + 泼尼松组但是, 将原先安慰剂 + 泼尼松组患者 (n=238) 交叉至阿比特龙 + 泼尼松组可能影响以后研究的阿比特龙 + 泼尼松组总体生存数据 36

34 COU-AA-302 研究的主要结果显示, 阿比特龙联合泼尼松治疗显著延长患者中位生存期至 34.7 个月, 相比安慰剂联合泼尼松治疗 ( 中位生存期 30.3 个月 ) 显著较长, 患者死亡风险下降 19% 37

35 在阿比特龙用于未化疗 mcrpc 患者的 COU-AA-302 研究的最终报告中, 阿比特龙联合泼尼松治疗的总体不良事件发生情况与安慰剂组相当 38

36 阿比特龙治疗的特异性不良事件表现为肾上腺皮质功能异常, 及液体潴留低血钾高血压等研究结束时, 阿比特龙组特异性不良事件 ( 包括盐皮质激素增多的相关事件 ) 比安慰剂组更常见, 大多数严重度为 1 级或 2 级阿比特龙最常见的 3-4 级特异性不良事件为心脏疾病谷丙转氨酶增高和高血压 39

37 泽珂 COU-AA-302 关键研究的结果充分表明, 阿比特龙联合泼尼松用于未经化疗的 mcrpc 患者 : 显著延长患者的生存期显著延缓肿瘤疾病进展显著改善 mcrpc 患者的生存质量安全性与安慰剂 + 泼尼松治疗相当 40

38 自 , 全球 13 个国家的 147 个研究中心招募了 1195 名转移性去势抵抗性前列腺癌多西他赛化疗后患者 797 名患者随机接受阿比特龙醋酸阿比特龙 ( 1000mg/d)+ 泼尼松 (5mg,bid) 治疗,398 名患者随机接受醋酸安慰剂 + 泼尼松 (5mg,bid) 治疗试验的主要终点是总生存期, 次要终点是 PSA 下降 50%, 达到 PSA 进展时间 TTPP, 影像学无进展生存阿比特龙组患者既往的多西他赛中位暴露时间为 5.3 个月, 安慰剂组为 5.0 个月 41

39 已化疗 mcrpc 患者总体生存率的 Kaplan-Meier 曲线显示, 阿比特龙组的中位总体生存期为 15.8 个月, 相比安慰剂组显著较长, 患者死亡风险下降 26% 无论多西他赛治疗剂量中断多西他赛治疗原因或与多西他赛治疗结束间隔的时间, 阿比特龙组中位总体生存期都相比安慰剂组显著较长 42

40 在阿比特龙用于已化疗 mcrpc 患者的 COU-AA-301 研究中, 也观察到阿比特龙联合泼尼松可显著延长已化疗患者的中位至 PSA 进展时间和中位影像学无进展生存期这个结果表明, 即使对于已化疗后的前列腺癌患者, 充分减少雄激素合成的针对性治疗对延缓肿瘤进展仍有重要意义 43

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42 2012 年 COU-AA-301 研究发表了阿比特龙 + 泼尼松治疗已化疗 mcrpc 患者对改善患者疼痛负担的结果结果显示, 阿比特龙 + 泼尼松治疗可显著延缓疼痛强度进展, 显著避免骨相关事件的发生其他相关的疼痛评估指标, 包括疼痛姑息治疗疼痛干扰等, 阿比特龙 + 泼尼松治疗都显示有确切的疗效 45

43 在阿比特龙用于已化疗 mcrpc 患者的 COU-AA-301 研究中, 阿比特龙联合泼尼松治疗的总体不良事件发生情况与安慰剂组相当研究中阿比特龙组和安慰剂组 3-4 级不良事件和实验室指标异常比例相当, 最多见的 3-4 级不良事件是疲乏和贫血背痛和骨痛 46

44 研究中阿比特龙组和安慰剂组的肾上腺皮质功能不全的相关不良反应发生率相当 47

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46 泽珂 COU-AA-301 关键研究的结果充分表明, 阿比特龙联合泼尼松用于已化疗的 mcrpc 患者 : 显著延长患者的生存期显著延缓肿瘤疾病进展显著改善 mcrpc 患者的生存质量安全性与安慰剂 + 泼尼松治疗相当 49

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Zytiga Launch Update mcrpc 治疗的新选择内部资料, 仅供医学药学专业人士参考, 严禁翻印及传播, 产品具体使用方法不良反应注意事项禁忌症详见说明书提纲 CRPC 的概念和治疗目标 CRPC 的治疗选择和指南推荐 CRPC 的疾病机制和新药机制新型内分泌治疗阿比特龙的临床获益前列腺癌是一种雄激素依赖性疾病前列腺癌是全球男性中第二位最常见肿瘤, 占全部新发恶性肿瘤的 14%, 也是第六位肿瘤死亡病因,