學術專1. 家族中有 3 個成員以上罹患 Lynch 徵候群的相論 遺傳性結腸癌- 談Lynch syndrome 的診斷及處理質功能不足, 錯誤就會累積, 稱為微衛星不穩定, 人類的 DNA 修補基因目前已知有七種 MSH2,3,6;PMS1,2,6 及 MLH1 在 Lynch 徵候群中最常見的
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- 尉 綦
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1 - 談 Lynch syndrome 的診斷及處理學術專論 遺傳性結腸癌- 談Lynch syndrome 的診斷及處理學術專論 遺傳性結腸癌 病例介紹 48 歲女性, 其父親及姊姊為結腸癌患者, 因此病人自 40 歲起每 3 到 4 年接受大腸鏡檢查, 三年前的大腸鏡檢查結果為正常, 最近健康檢查發現糞便有潛血反應, 因此接受大腸鏡檢查, 發現升結腸腫瘤 3 公分大小, 切片結果為惡性 (adenocarcinoma), 經手術切除右側結腸, 由於其家族有多位結腸癌患者, 且發病年紀小於 50 因此建議進行基因諮詢及篩檢, 發現指標病例帶有 MSH2 的基因突變 ( 圖 1), 其家族成員中, 共有 15 位接受基因篩檢, 其中有五位為具有 MSH2 的基因突變的帶原者 其家族成員接受大腸鏡檢查發現有三例有結腸息肉, 經內視鏡切除後, 其中一例的病理結果為原位癌 引言歷史 : 最早在 1895 年 Alfred Warthin 發現有些家族其成員在年輕時即有罹癌的傾向 他從他裁縫師的家族史預測他也可能罹癌, 這項預言在 1913 年得到證實 1960 年代起,Henry Lynch 致力於分析及研究這類癌症家族, 經過二十年的努力, 這一類的癌症家族被定名為 Lynch 徵候群. Lynch 們知道這二型其實是同一種疾病的不同表現 它們都是因為 D N A 修補出現問題的疾病 1989 年在 Amsterdam 舉行的共識會議將 Lynch syndrome 改名為 Herediatry nonpolyposis colon cancer(hnpcc, 遺傳性非息肉結腸癌 ) 然而這樣的定義造成的誤解是這一類的癌症病人沒有息肉, 或這一類癌症病人只會得結腸癌. 然而並非如此, 這類癌症家族不只得結腸癌, 還會得其他的癌症, 也會有結腸息肉的產生. 因此 2004 年的共識會議再次將這類疾病定義為 Lynch syndrome, 以表彰 Henry Lynch 的貢獻 Lynch syndrome 的基因變化 年 Ly n c h 徵候群獨特的基因改變被發現, 起初被定為複製錯誤 (replication error), 後來正名為 microsatellite instability (MSI, 微衛星不穩定 ) 在 Lynch 徵候群約 90% 會出現 MSI, 而 %的偶發性大腸直腸癌會有此現象 微衛星 DNA 為重覆數十次的一至五個連續序列 DNA 散佈在人類基因體中, 因為其連續相似性, 所以在 DNA 複製時容易出錯 複製錯誤時, 須靠修補 (mismatch repair, MMR) 蛋白質來修復, 若是此蛋白 台北榮民總醫院大腸直腸外科 * 臨床病理科張世慶林佩菁 * 徵候分為二型, 第一型為年輕即罹大腸癌, 但沒有其他部位癌症, 第二型則有其他部位癌症的家族成員, 特別是女性生殖器官的癌症 現在我 圖 1 基因定序, MSH2 的 exon5 出現 2 base pairs insertion 16
2 學術專1. 家族中有 3 個成員以上罹患 Lynch 徵候群的相論 遺傳性結腸癌- 談Lynch syndrome 的診斷及處理質功能不足, 錯誤就會累積, 稱為微衛星不穩定, 人類的 DNA 修補基因目前已知有七種 MSH2,3,6;PMS1,2,6 及 MLH1 在 Lynch 徵候群中最常見的基因突變為 MLH1 (33%),MSH2(31%),PMS2 (4%), PMS1(2%) Lynch syndrome 的臨床病理特徵 Ly n c h s y n d r o m e 約佔所有結腸癌的 2-5% 台北榮總於 2005 至 2006 間進行大規模 Lynch 徵候群篩檢, 在 561 例的結腸癌手術病人中, 利用 DNA 定序的方法, 發現了 13 例帶有 Lynch 徵候群基因異常, 約佔所有結腸癌患者的 2.3% 這些病患年紀為平均為 51 歲, 有三分之二的 Lynch syndrome, 其結腸癌位置分佈在右側大腸, 他們的病理分期也屬較早期, 少有淋巴或遠處轉移 在組織切片上, 這類癌症分化較差 (poor differentiation) 含有較多黏液 (mucinous), 戒指狀細胞 (signet ring cell) 且常有細胞毒性 T cell 的浸潤等 帶有和 Lynch 徵候群相關基因突變的人, 在其一生中出現大腸癌的機會約 80%, 而且發生的年齡較一般人年輕 其他相關癌症有子宮內膜癌 (30-43%), 胃癌 (20%), 肝癌 (20%) 等 不同的修補基因突變, 罹患癌症的種類及機率也不同, 例如帶有 MLH1 的人, 一生中約有 80% 得結腸癌, 但其他的癌症機會低. 而女性如帶有 MSH6, 有高達 70% 得子宮內膜或卵巢癌, 但結腸癌的機會則只有 30% 如何辨別 Lynch 徵候群帶有 Lynch 徵候群基因異常的病人, 其家族具有相當高罹癌率的風險, 因此須辨別 表 1 Amsterdam 定義關癌症 2. 其中一人為其他 2 成員的一等親 3. 連續兩代罹癌 4. 其中一人發病年紀小於 50 歲 5. 沒有 FAP 的證據出來, 然而 Lynch 徵候群在一般大腸癌族群中的比例是很低的, 所以大規模的篩檢是不經濟, 且沒有效率 目前可以先用來尋找 Lynch 徵候群家族的篩檢條件有 :Amsterdam 定義及 Revised Bestheda criteria ( 表 1) Amsterdam 的定義相當依賴家族史, 但是家族史的獲得並不正確, 例如一等親的癌症位置, 發病年紀報告的準確率可以達 90%, 但是二等親報告的正確率則僅有 70%, 且癌症位置常不明 因此目前以 2004 年修訂的 Revised Bethesda criteria 作為篩檢的依據 ( 表 2) 這兩項篩檢條件的敏感性如下 :Lynch 徵候群的病人約 40% 會符合 Amsterdam 定義, 而有近 90% 符合 Bethesda criteria 假如病人的家族史符合 R e v i s e d Bethesda criteria, 須先作微衛星不穩定分析 (microsatellite instability analysis, 圖 2), 或免疫染色分析. 發現有微衛星不穩定現象或免疫染色出現蛋白質表現量下降, 就要作基因定序 ( 圖 1) 至於微衛星不穩定分析及免疫染色分析的敏感性則是相似的, 在德國的一項 1200 例 Lynch syndrome 的大型分析發現, 微衛星不穩 17
3 術專論 遺傳性結腸癌- 談Lynch syndrome 的診斷及處理由 41% 降為 18% 因為仍有病人在 3 年間隔的學表 2 Bethesda Criteria (Revised) (1) 小於 50 歲的結腸癌患者 (2) 患有 Lynch syndrome 相關的癌症 ( 同時性 synchronous 或異時性 metachronous) (3) 小於 60 歲的結腸癌, 其腫瘤有特殊的病理特性, 如 mucinous adenocarcinoma signet ring cell adenocarcinoma, T cell infiltration in tumor (4) 一等親的家人罹患有 Lynch syndrome 相關的癌症 (5) 家族成員中有超過兩人罹患癌症定分析的敏感性為 98%, 而免疫染色分析則為 94%. 然而免疫染色分析的優點為可以直接指出可能出問題的 MMR 蛋白質. 而直接做基因定序 而微衛星不穩定分析陽性的病例在進行基因定序前, 須先確定目標基因 Lynch 徵候群的結腸癌患者的手術治療由於 Lynch 徵候群的結腸癌患者罹患同時性 (synchronous) 或異時性 (metachronous) 的結腸癌比例高. 荷蘭的一項長時間的觀察發現, Lynch 徵候群的結腸癌患者手術後, 10 年內再發生第二個結腸癌的比例高達 16% 最近的發現也指出, 接受次全結腸切除手術的患者會比接受部份結腸切除手術的患者多出 2.5 年的餘命, 而且每多切除 10 公分的結腸, 再發生結腸癌的比例會下降 20-30% 因此對於年輕的 Lynch 徵候群的結腸癌患者, 次全結腸切除手術是較好的選擇 圖 2 MSI 分析圖, 和正常組織比較, 癌組織的基因型分析多了新的波峰 Lynch 徵候群的家族成員要作那些預防篩 檢? 潛在的 DNA 修補基因突變應尋找出來, 但因為受限於分子生物技術的敏感度及 DNA 修補基因的突變缺乏特異點 (hot spot), 因此僅 約 70% 的 Lynch 徵候群家族可以找出突變的基 因 假如由病人中找到了突變位置, 其他的家 人即可作篩檢 而經基因篩檢後的家族成員, 若是找不到基因缺損者, 那他的癌症風險即相 當於一般民眾 早期篩檢已是降低大腸直腸癌發生率及死 亡率的方法 雖然癌症發生於 30 歲以前的機會 不到百分之五, 但 ICG/HNPCC (International Collaborative Group/HNPCC) 建議 Lynch 徵候群 的家族成員, 須儘早於 25 歲前即施行大腸鏡篩 檢 在一項 15 年期對於 Lynch 徵候群家族施以 大腸鏡篩檢證明大腸瘜肉切除可以降低相當於 62% 未篩檢組的大腸癌發生率, 而癌症死亡率 18
4 學術專論 遺傳性結腸癌- 談Lynch syndrome 的診斷及處理大腸鏡篩檢出現癌症, 因此篩檢週期以一至兩 年為佳 大腸鏡篩檢及瘜肉切除可以有效降低 Lynch 徵候群家族的大腸癌發生率, 因此預防性大腸切除手術就有待考量, 但對於慮病者, 無法配合篩檢者無法忍受大腸鏡檢者, 預防性手術, 即佔有相當角色 在一項遺傳諮詢的統計中, 僅 17% 具 Lynch 徵候群風險的人願接受預防性手術, 而其他的人願接受一輩子大腸鏡檢 在預防女性生殖器官癌症上, 預防性手術則佔有相當角色, 因為婦癌的篩檢具可信度不如大腸癌篩檢 但須注意的是預防性手術是否真的對病人有相當的好處 考慮生育及補充荷爾蒙的問題, 預防性子宮卵巢手術應於 歲後才施行 結論辨別出 Lynch syndrome 的患者, 提供基因諮詢及篩檢, 可以儘早提供其家族成員預防篩檢. 及早發現病灶及早治療, 延長壽命 ( 表 3) 參考文獻 1. Grady WM: Genetic testing for high-risk colon cancer patients. Gastroenterology 2003; 124: Lindor NM: Recognition of genetic syndromes in families with suspected hereditary colon cancer syndromes. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2: Warthin AS: Heredity with reference to 表 3 各種預防篩檢的方式及時間間隔起始年紀檢查方式間隔 Colonoscopy 1-2 year Gynecology examination 1-2 Transvaginal ultrasound Gastroendoscopy Abdominal sonography 1-2 Urine cytology carcinoma as shown by the study of the cases examined in the pathological laboratory of the University of Michigan, Arch Intern Med 1913: Vasen HFA, Mecklin JP, Khan PM, et al: The International Collaborative Group on hereditary nonpolyposis colorectal cancer (ICG-HNPCC). Dis Colon Rectum 1991; 34: Vasen HF, Watson P, Mecklin JP, et al: New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative group on HNPCC. Gastroenterology 1999; 116: Umar A, Boland CR, Terdiman JP, et al: Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst 2004; 96: Fishel R, Lescoe MK, Rao MR, et al: The human mutator gene homolog MSH2 and 19
5 學術專論 遺傳性結腸癌- 談Lynch syndrome 的診斷及處理its association with hereditary nonpolyposis colon cancer. Cell 1993; 75: Bronner CE, Baker SM, Morrison PT, et al: Mutation in the DNA mismatch repair gene homologue hmlh1 is associated with hereditary non-polyposis colon cancer. Nature 1994; 368: Nicolaides NC, Papadopoulos N, Liu B, et al: Mutations of two PMS homologues in hereditary nonpolyposis colon cancer. Nature 1994; 371: Miyaki M, Konishi M, Tanaka K, et al: Germline mutation of MSH6 as the cause of hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Nat Genet 1997; 17: Lynch HT, de la Chapelle A: Genomic medicine hereditary colorectal cancer. New Eng J Med 2003; 348: Mecklin JP: Frequency of hereditary colorectal- carcinoma. Gastroenterology 1987; 93: Chang SC, Lin PC, Yang SH, et al: Taiwan hospital-based detection of Lynch syndrome distinguishes 2 types of microsatellite instabilities in colorectal cancers. Surgery. 2010; 147:
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