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1 心 理 科 学 进 展 2016, Vol. 24, No. 8, Advances in Psychological Science DOI: /SP.J 干 预 胆 碱 M 受 体 对 药 物 成 瘾 的 影 响 * 及 其 与 多 巴 胺 的 关 系 刘 昕 鹤 田 琳 刘 佳 琳 李 新 旺 ( 首 都 师 范 大 学 心 理 系, 北 京 ) 摘 要 药 物 成 瘾 是 一 类 精 神 及 行 为 障 碍, 涉 及 到 中 枢 神 经 系 统 的 病 变 毒 蕈 碱 受 体 (Muscarinic receptor, M 受 体 ) 属 于 胆 碱 能 受 体, 分 5 种 亚 型 行 为 学 研 究 表 明, 干 预 M 受 体 能 有 效 影 响 药 物 成 瘾 行 为, 但 其 神 经 机 制 还 亟 待 探 索 阿 片 类 药 物 与 精 神 活 性 药 物 均 能 激 活 中 枢 多 巴 胺 系 统, 而 M 受 体 与 多 巴 胺 系 统 在 多 个 脑 区 产 生 了 交 互 作 用 其 中 激 动 M 2 及 M 4 受 体 抑 制 了 多 巴 胺 系 统 功 能, 而 激 动 M 5 受 体 增 强 了 多 巴 胺 系 统 功 能, 与 干 预 M 2 M 4 M 5 受 体 对 药 物 成 瘾 行 为 的 影 响 相 对 应 以 上 证 据 提 示, 干 预 M 受 体 可 能 通 过 影 响 多 巴 胺 系 统 对 药 物 成 瘾 起 作 用 关 键 词 药 物 成 瘾 ; M 受 体 ; 多 巴 胺 ; 胆 碱 能 系 统 分 类 号 B845 1 引 言 药 物 成 瘾 又 称 药 物 依 赖 物 质 依 赖, 国 际 疾 病 及 健 康 相 关 问 题 分 类 标 准 (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision, ICD-10) 将 药 物 成 瘾 定 义 为 一 种 精 神 及 行 为 障 碍 慢 性 使 用 阿 片 类 药 物 或 精 神 活 性 药 物 形 成 药 物 成 瘾 后, 不 仅 对 身 心 健 康 产 生 危 害, 同 时 伴 随 药 物 渴 求 戒 断 冲 动 性 觅 药 等 症 状 早 期 普 遍 认 为 药 物 成 瘾 是 一 种 社 会 问 题, 与 个 人 意 志 力 密 切 相 关, 而 非 是 一 种 精 神 疾 病, 因 此 缺 乏 针 对 药 物 成 瘾 治 疗 手 段 的 研 究 (Dackis & O'Brien, 2005) 随 着 神 经 科 学 的 发 展, 研 究 者 逐 渐 开 始 深 入 探 讨 药 物 成 瘾 的 神 经 机 制, 发 现 多 种 神 经 递 质 之 间 的 平 衡 在 药 物 成 瘾 过 程 中 被 打 破 现 在 已 经 逐 渐 认 可 药 物 成 瘾 是 一 种 神 经 性 疾 病, 而 针 对 药 物 成 瘾 的 治 疗 方 法 的 探 索, 也 成 了 一 个 研 究 热 点 毒 蕈 碱 受 体 (Muscarinic receptor, M 受 体 ) 属 于 胆 碱 能 系 统 中 一 类 受 体 M 受 体 涉 及 到 学 习 记 忆 收 稿 日 期 : * 国 家 自 然 科 学 基 金 项 目 ( ) 通 讯 作 者 : 李 新 旺, lixw701@sina.cn 运 动 控 制 注 意 探 究 等 行 为 及 认 知 过 程 ( 于 萍, 渠 春 环, 石 密, 李 新 旺, 郭 春 彦, 2009), 同 时 中 枢 胆 碱 能 系 统 的 病 变 与 多 种 疾 病 有 关, 如 精 神 分 裂 症 帕 金 森 症 阿 尔 茨 海 默 症 等 症 状 近 些 年 药 物 成 瘾 的 行 为 学 研 究 表 明, 通 过 干 预 M 受 体 功 能, 能 有 效 影 响 药 物 成 瘾 行 为 但 是 采 用 行 为 学 方 法 的 研 究 所 得 结 论 并 不 完 全 一 致, 甚 至 还 存 在 矛 盾 的 结 论, 例 如 在 药 物 成 瘾 发 展 期 间 可 卡 因 联 合 非 特 异 性 M 受 体 抑 制 剂 东 莨 菪 碱 腹 腔 注 射 对 药 物 成 瘾 行 为 发 展 表 现 出 增 强 效 果 (Itzhak & Martin, 2000), 或 是 抑 制 效 果 (Yee et al., 2011) 造 成 这 种 差 异 的 原 因 可 能 是 不 同 的 研 究 采 用 了 不 同 的 药 物 成 瘾 动 物 模 型 以 上 证 据 提 示 了 我 们 需 要 进 一 步 深 入 理 解 干 预 M 受 体 对 药 物 成 瘾 行 为 起 作 用 的 神 经 机 制 而 多 巴 胺 (Dopamine, DA) 是 与 药 物 成 瘾 密 切 相 关 的 一 类 神 经 递 质, M 受 体 在 多 个 脑 区 对 多 巴 胺 系 统 起 调 控 作 用, 研 究 证 据 表 明 干 预 M 受 体 功 能 影 响 了 药 物 成 瘾 行 为 的 同 时 也 影 响 了 中 枢 多 巴 胺 系 统, 因 此 干 预 M 受 体 可 能 通 过 影 响 多 巴 胺 系 统 的 方 式 对 药 物 成 瘾 行 为 起 作 用 最 近 新 的 研 究 技 术 方 法 的 普 及, 及 新 的 工 具 药 物 的 出 现, 使 人 们 在 这 个 问 题 上 获 得 了 更 多 的 相 关 证 据 深 入 了 解 胆 碱 能 M 受 体 在 药 物 成 瘾 中 起 作 用 的 神 经 机 制, 对 治 疗 药 1217

2 1218 心 理 科 学 进 展 第 24 卷 物 成 瘾 具 有 指 导 意 义 2 中 枢 神 经 系 统 中 胆 碱 能 神 经 元 及 M 受 体 的 分 布 中 枢 神 经 系 统 内 胆 碱 能 神 经 元 主 要 集 中 于 两 块 区 域 : 基 底 前 脑 区 域 及 脑 桥 中 脑 被 盖 区 域 两 块 区 域 均 分 布 有 密 集 的 胆 碱 能 神 经 元, 向 周 边 脑 区 广 泛 投 射 基 底 前 脑 区 域 的 胆 碱 能 神 经 元 主 要 投 射 到 皮 质 海 马 杏 仁 核 及 嗅 球 区 域, 而 中 脑 区 域 胆 碱 能 神 经 元 投 射 到 腹 侧 被 盖 区 (Ventral tegmental area,vta) 黑 质 及 丘 脑 除 了 这 两 大 区 域 之 外, 纹 状 体 及 NAc 内 分 布 有 少 量 胆 碱 能 中 间 神 经 元 (Cholinergic Interneurons, CIN), 只 占 这 个 区 域 神 经 元 总 数 的 2%~5%, 并 不 向 外 部 投 射 M 受 体 由 于 能 被 毒 蕈 碱 (muscarine) 激 动, 因 此 被 称 做 毒 蕈 碱 受 体 同 时 M 受 体 还 能 被 乙 酰 胆 碱 (Acetycholine, Ach) 所 激 动, 乙 酰 胆 碱 也 是 胆 碱 能 系 统 中 主 要 的 神 经 递 质 同 时 胆 碱 系 统 中 存 在 另 一 类 胆 碱 受 体, N 受 体 (Nicotine receptor, N 受 体 ) M 受 体 在 中 枢 神 经 系 统 及 外 周 神 经 系 统 内 均 广 泛 分 布 M 受 体 包 括 5 种 亚 型, M 1 ~M 5, 均 属 于 G 蛋 白 偶 联 受 体 一 般 认 为 M 2 及 M 4 受 体 属 于 Gi 受 体, 激 动 后 对 所 在 神 经 元 起 抑 制 作 用, 而 M 1 M 3 M 5 受 体 属 于 Gs 受 体, 激 动 后 对 所 在 神 经 元 活 动 起 刺 激 作 用 不 同 的 M 受 体 亚 型 在 中 枢 神 经 系 统 中 表 达 程 度 并 不 一 样 表 1 为 M 受 体 亚 型 在 不 同 脑 区 中 的 分 布 3 干 预 M 受 体 功 能 对 药 物 成 瘾 行 为 的 影 响 在 药 物 成 瘾 的 行 为 学 研 究 中, 常 用 的 3 种 动 物 模 型 包 括 : 行 为 敏 化 (Behavioral sensitization) 模 型 以 自 发 活 动 (Locomotive activity, LA) 作 为 行 为 指 标, 条 件 性 位 置 偏 爱 模 型 (Conditional place preference, CPP), 自 身 给 药 模 型 (Self- adminstration, SA) 尽 管 不 同 模 型 所 研 究 的 药 物 成 瘾 侧 重 点 不 一 样, 对 药 物 成 瘾 测 量 所 用 行 为 指 标 也 不 一 样, 但 实 验 流 程 有 一 定 的 类 似, 均 是 在 发 展 阶 段 让 动 物 反 复 暴 露 在 药 物 的 作 用 下, 引 起 中 枢 神 经 系 统 对 药 物 作 用 产 生 适 应 性 变 化, 而 在 表 达 阶 段 给 予 一 定 手 段 诱 导 成 瘾 行 为 的 表 达, 因 此 不 同 动 物 模 型 间 的 研 究 结 果 具 有 一 定 的 可 比 性 3.1 外 周 给 药 干 预 M 受 体 功 能 对 药 物 成 瘾 行 为 的 影 响 总 体 上 来 看, 腹 腔 注 射 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂 的 方 式 抑 制 了 胆 碱 酯 酶 对 乙 酰 胆 碱 的 水 解 过 程, 从 而 提 升 了 神 经 元 突 触 间 隙 乙 酰 胆 碱 浓 度, 对 M 受 体 起 兴 奋 性 作 用, 并 对 阿 片 类 药 物 或 是 精 神 活 性 药 物 引 起 的 成 瘾 行 为 表 达 均 有 抑 制 作 用 但 有 趣 的 是, 抑 制 全 身 M 受 体 功 能 也 表 现 出 了 对 成 瘾 行 为 的 抑 制 作 用 并 且 多 数 采 用 SA 模 型 的 研 究 中 同 时 检 验 了 自 然 奖 赏 物 ( 例, 食 丸 ) 引 起 行 为 强 化 的 作 用, 而 未 表 现 出 抑 制 效 果 (Liu et al., 2012; Yee et al., 2011), 体 现 了 对 M 受 体 在 药 物 成 瘾 中 的 特 异 性 效 果 不 同 动 物 模 型 间 对 比 也 表 现 出 了 矛 盾 的 结 果 : 在 吗 啡 LA 模 型 中 的 发 展 过 程 联 合 腹 腔 注 射 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂 激 动 M 受 体, 表 现 出 了 对 LA 表 达 的 增 强 (Li, Li, Zhu, Cui, & Jiao, 2010), 而 在 吗 啡 CPP 模 型 及 海 洛 因 SA 模 型 药 物 成 瘾 的 发 展 过 程 中, 联 合 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂 发 展 期 给 药 则 表 现 出 了 对 药 物 成 瘾 行 为 表 达 的 抑 制 作 用 (Hikida, Kitabatake, Pastan, & Nakanishi, 2003; Zhou et al., 2007), 具 体 的 研 究 及 其 结 论 见 表 2 表 1 不 同 亚 型 M 受 体 在 中 枢 神 经 系 统 内 的 分 布 M 1 受 体 M 2 受 体 M 3 受 体 M 4 受 体 M 5 受 体 皮 质 基 底 前 脑 纹 状 体 基 底 神 经 节 海 马 杏 仁 核 丘 脑 注 : + 代 表 表 达 水 平, - 代 表 未 检 测 到 该 受 体 数 据 来 源 (Levey, Kitt, Simonds, Price, & Brann, 1991)

3 第 8 期 刘 昕 鹤 等 : 干 预 胆 碱 M 受 体 对 药 物 成 瘾 的 影 响 及 其 与 多 巴 胺 的 关 系 1219 表 2 采 用 药 理 学 手 段 非 特 异 性 干 预 M 受 体 功 能 对 药 物 成 瘾 行 为 的 影 响 文 献 来 源 所 用 药 物 及 范 式 对 M 受 体 功 能 的 干 预 药 物 注 射 方 式 对 发 展 期 的 影 响 对 表 达 期 的 影 响 Li et al., 2010 吗 啡 LA ; i.p Itzhak & Martin 2000 可 卡 因 LA i.p - 张 静, 李 新 旺, 马 兰 花, 2010 吗 啡 LA i.p - Wu et al., 2014 吗 啡 CPP i.c.v (insula) - i.c.v (LDTg) - Shinohara, Kihara, Ide, Minami, 可 卡 因 CPP i.c.v (LDTg) - & Kaneda, 2014 i.c.v (VTA) - Hikda et al., 2003 吗 啡 CPP 可 卡 因 CPP i.p Rezayof, Zatali, Haeri-Rohani, i.c.v (DH) - 吗 啡 CPP &Zarrindast, 2006 i.c.v (DH) - i.p Zhou et al., 2007 海 洛 因 SA i.c.v (VTA) - i.c.v (NAc) - Yee et al., 2011 可 卡 因 SA i.p - i.c.v (NAc) - Liu et al., 2012 海 洛 因 SA i.p - i.c.v (LDTg) - Mark et al., 2006 可 卡 因 SA i.c.v (NAc) - 注 : 表 示 显 著 增 强 ; 表 示 显 著 抑 制 ; - 表 示 未 做 检 验 ; i.p: 腹 腔 注 射 ; i.c.v: 颅 内 给 药 ; VTA: 腹 侧 被 盖 区 ; LDTg: 背 外 侧 被 盖 核 ; PPTg: 脚 桥 核 ; DH:dorsal hippocampus, 海 马 背 侧 ; NAc: 伏 隔 核 而 特 异 性 干 预 M 受 体 亚 型 的 功 能 也 表 现 出 了 对 药 物 成 瘾 行 为 的 影 响, 并 且 不 同 亚 型 的 M 受 体 在 药 物 成 瘾 中 的 作 用 并 不 一 样 在 精 神 活 性 药 物 诱 导 的 成 瘾 行 为 表 达 过 程 中, M 1 受 体 在 不 同 的 动 物 模 型 中 表 现 出 来 了 不 同 的 效 果 : 腹 腔 注 射 M 1 受 体 抑 制 剂 Biperiden 阻 断 了 可 卡 因 CPP 的 表 达, 但 却 增 强 了 可 卡 因 LA 的 表 达 (Ramos, Andersen, Oliveira, Soeiro, & Galduróz, 2012) 对 已 形 成 可 卡 因 成 瘾 的 个 体 在 药 物 戒 断 期 间 反 复 注 射 偏 M 1 及 M 4 受 体 激 动 剂 Xanomeline, 引 起 了 可 卡 因 量 效 曲 线 右 移 (Thomsen, Fulton, & Caine, 2014), 即 抑 制 了 可 卡 因 奖 赏 作 用 腹 腔 注 射 M 2 受 体 抑 制 剂 Tripitramine, 则 能 增 加 多 巴 胺 激 动 剂 阿 朴 吗 啡 对 大 鼠 造 成 的 打 哈 欠 及 生 殖 器 梳 理 行 为 (Gamberini, Bolognesi, & Nasello, 2012) 腹 腔 注 射 M 4 受 体 激 动 剂 VU , 反 转 了 安 非 他 命 所 诱 导 的 即 时 精 神 活 动 效 应 及 可 卡 因 诱 导 的 LA CPP SA 行 为 的 表 达 (Brady et al., 2008; Dencker et al., 2012); 也 有 研 究 中 得 出 特 异 性 激 动 M 4 受 体 对 安 非 他 命 诱 导 的 即 时 诱 导 的 精 神 活 动 效 应 没 有 效 果 的 结 论, 但 在 药 物 成 瘾 的 发 展 期 间 反 复 激 动 M 4 受 体 功 能 也 抑 制 了 安 非 他 命 诱 导 成 瘾 行 为 的 发 展 (Ferguson et al., 2011), 两 者 的 研 究 差 异 在 于 所 使 用 的 M 4 受 体 激 动 剂 不 同 而 剔 除 M 4 受 体 基 因 的 小 鼠 表 现 对 可 卡 因 的 动 机 更 强 烈 (Schmidt et al., 2011) 剔 除 M 5 受 体 基 因 的 小 鼠, 精 神 活 性 药 物 诱 导 的 SA 行 为 及 CPP 也 显 著 减 弱 (Fink-Jensen et al., 2003) 需 要 注 意 的 是, 只 干 预 外 周 胆 碱 能 系 统 M 受 体 也 会 影 响 药 物 成 瘾 行 为 有 研 究 者 用 对 血 脑 屏 障 穿 透 率 低 的 甲 基 东 莨 菪 碱 腹 腔 注 射 对 药 物 成 瘾 行 为 进 行 研 究, 同 样 观 察 到 能 有 效 影 响 动 物 的 药 物 成 瘾 行 为 (Thomsen et al., 2010), 提 示 了 外 周 胆 碱 能 M 受 体 同 样 参 与 了 药 物 成 瘾 行 为 因 此, 采 用 剔 除 M 受 体 基 因 的 动 物 进 行 培 育 再 进 行 行 为 研 究, 缺 陷 就 在 于 同 时 影 响 了 外 周 M 受 体 功 能, 所 得 行 为 结 果 并 不 能 完 全 反 映 为 是 干 预 中 枢 神 经 M 受 体 所 起 的 作 用 3.2 干 预 不 同 脑 区 M 受 体 功 能 对 药 物 成 瘾 行 为 的 影 响 非 特 异 性 干 预 脑 区 M 受 体 功 能 也 对 药 物 成 瘾 行 为 产 生 了 影 响 采 用 毒 扁 豆 碱 非 特 异 性 激 动 NAc 内 的 M 受 体 功 能, 抑 制 了 SA 模 型 中 药 物 成

4 1220 心 理 科 学 进 展 第 24 卷 瘾 的 复 吸 行 为, 并 且 能 被 M 1 受 体 抑 制 剂 所 反 转 (Mark et al., 2006; Zhou et al., 2007); 而 抑 制 NAc 内 的 胆 碱 能 系 统 功 能, 也 抑 制 了 SA 模 型 中 可 卡 因 成 瘾 的 复 吸 行 为 (Yee et al., 2011), 或 是 增 强 了 药 物 成 瘾 CPP 的 表 达 (Hikida et al., 2003) 不 同 模 型 间 所 出 现 的 不 同 结 果, 可 能 与 研 究 者 所 使 用 的 药 物 有 关, Zhou 的 研 究 中 使 用 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂, 通 过 增 强 神 经 元 间 乙 酰 胆 碱 浓 度, 对 M 受 体 及 N 受 体 均 有 增 强 作 用 ; 而 Mark 及 Yee 的 研 究 中 使 用 了 非 特 异 性 M 受 体 激 动 剂 氧 化 震 颤 素 及 东 莨 菪 碱, 单 独 作 用 于 M 受 体 ; 这 种 效 应 可 能 造 成 了 实 验 结 论 出 现 差 异 而 非 特 异 性 激 动 中 脑 区 域 背 外 侧 被 盖 核 (laterodorsal tegmental nucleus, LDTg) 或 脚 桥 核 (pedunculopontine nucleus PPTg)M 受 体 功 能, 均 表 现 出 了 能 抑 制 药 物 成 瘾 的 复 吸 行 为 (Liu et al., 2012; Shinohara et al., 2014) 但 激 动 中 脑 区 域 VTA 的 M 受 体 功 能, 则 表 现 出 了 增 强 药 物 成 瘾 行 为 的 结 果 (Zhou et al., 2007); 另 外 也 有 研 究 表 明, 向 VTA 定 位 微 注 射 拟 胆 碱 药 物, 也 能 产 生 与 药 物 成 瘾 行 为 类 似 的 CPP 及 SA 效 果 (Ikemoto & Wise, 2002), 即 也 产 生 了 奖 赏 效 应 由 上 述 研 究 结 果 可 以 看 出, 激 动 中 脑 区 域 不 同 核 团 M 受 体 功 能 对 药 物 成 瘾 行 为 表 现 出 了 不 同 的 效 果 : 激 动 VTA 内 M 受 体 功 能 对 药 物 成 瘾 行 为 起 促 进 作 用, 而 激 动 LDTg 及 PPTg 内 M 受 体 功 能 则 对 药 物 成 瘾 行 为 起 抑 制 作 用 脑 区 间 干 预 不 同 亚 型 的 M 受 体 也 表 现 出 了 不 同 的 效 果 NAc 定 位 注 射 M 1 受 体 抑 制 剂 虽 然 不 影 响 动 物 可 卡 因 SA 行 为, 但 能 反 转 氧 化 震 颤 素 对 SA 行 为 的 抑 制 效 果 (Mark et al., 2006); 采 用 药 理 学 手 段 特 异 性 激 动 LDTg 的 M 2 受 体, 也 抑 制 了 SA 模 型 中 动 物 自 身 给 药 及 获 取 食 物 行 为, 即 能 抑 制 了 刺 激 物 的 奖 赏 作 用 (Shabani, Foster, Gubner, Phillips, & Mark, 2010) 虽 然 M 5 受 体 能 被 非 特 异 性 M 受 体 抑 制 剂 所 抑 制, 以 及 被 拟 胆 碱 药 物 及 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂 所 激 动, 但 缺 乏 普 遍 使 用 的 特 异 性 针 对 M 5 受 体 的 工 具 药 物 目 前 对 M 5 受 体 的 研 究 手 段 局 限 在 采 用 转 基 因 对 小 鼠 M 5 受 体 基 因 进 行 剔 除, 培 育 后 进 行 行 为 研 究 在 Pudmed 上 搜 索 相 关 文 献, 缺 乏 针 对 脑 内 M 5 受 体 在 药 物 成 瘾 中 影 响 的 行 为 学 研 究 由 上 述 外 周 干 预 或 在 脑 区 间 干 预 M 受 体 及 其 亚 型 功 能 对 药 物 成 瘾 影 响 的 行 为 学 研 究 结 果 可 以 看 出, 不 同 亚 型 M 受 体 对 药 物 成 瘾 行 为 影 响 方 式 并 不 一 样, 较 为 一 致 的 结 果 是 激 动 M 2 及 M 4 受 体 功 能 后 抑 制 了 药 物 成 瘾 的 行 为, 而 激 动 M 5 受 体 后 能 促 进 药 物 成 瘾 行 为 前 人 认 为 激 动 或 抑 制 中 枢 胆 碱 能 系 统 通 过 不 同 的 方 式 在 药 物 成 瘾 中 起 作 用 :1 胆 碱 能 激 动 剂 通 过 与 多 巴 胺 系 统 产 生 交 互 作 用 的 方 式 对 药 物 成 瘾 行 为 产 生 影 响, 而 胆 碱 能 抑 制 剂 通 过 抑 制 成 瘾 记 忆 形 成 及 提 取 的 方 式 对 药 物 成 瘾 行 为 产 生 影 响 ( 李 新 旺, 于 萍 2006), 但 这 种 解 释 方 式 并 未 深 入 到 不 同 亚 型 M 受 体 对 药 物 成 瘾 影 响 的 神 经 机 制 4 干 预 M 受 体 功 能 影 响 药 物 成 瘾 行 为 过 程 中 多 巴 胺 系 统 的 变 化 4.1 中 脑 - 纹 状 体 多 巴 胺 投 射 通 路 尽 管 阿 片 类 药 物 及 精 神 活 性 药 物 作 用 的 中 枢 神 经 靶 点 不 一 样, 但 它 们 的 一 个 共 同 点 是 能 激 活 中 脑 区 域 多 巴 胺 神 经 元, 引 起 纹 状 体 背 侧 及 腹 侧 NAc 的 多 巴 胺 水 平 升 高 (Tzavara et al., 2004; Kalivas & O Brien, 2008) 纹 状 体 区 域 的 多 巴 胺 释 放 促 进 了 神 经 突 触 可 塑 性 改 变 的 过 程 (Ranaldi, 2014), 这 个 过 程 与 行 为 强 化 密 切 相 关 中 枢 神 经 系 统 反 复 暴 露 在 药 物 的 作 用 下, 引 起 的 神 经 可 塑 性 发 生 变 化, 可 能 构 成 了 药 物 成 瘾 难 以 戒 断 及 反 复 复 吸 的 生 理 基 础 因 此 在 药 物 成 瘾 的 研 究 中, 多 巴 胺 系 统 一 直 是 研 究 者 所 关 注 的 重 点 对 药 物 成 瘾 治 疗 的 一 个 思 路 是 通 过 抑 制 成 瘾 过 程 多 巴 胺 系 统 的 变 化, 达 到 抑 制 药 物 成 瘾 行 为 的 目 的 中 脑 区 域 多 巴 胺 神 经 元 是 中 枢 神 经 系 统 中 多 巴 胺 的 主 要 来 源 与 药 物 成 瘾 密 切 相 关 的 多 巴 胺 神 经 元 核 团 包 括 中 脑 区 域 的 VTA 及 黑 质 致 密 部 (substantia nigra pars compacta, SNpc), 两 者 均 对 纹 状 体 投 射 多 巴 胺 神 经 元, 而 纹 状 体 及 NAc 中 多 巴 胺 受 体 得 到 充 分 表 达 纹 状 体 从 其 细 胞 结 构 上 来 分, 95% 以 上 的 神 经 元 都 是 中 间 棘 突 神 经 元 (Medium spiny neurons, MSNs), 延 伸 到 NAc 中, 同 时 有 少 量 的 另 外 类 型 的 中 间 神 经 元, NAc 与 纹 状 体 细 胞 结 构 类 似 MSNs 是 一 类 以 GABA 为 神 经 递 质 的 神 经 元, 也 是 纹 状 体 的 主 要 输 出 神 经 元, 多 巴 胺 受 体 主 要 在 MSNs 上 表 达 MSNs 树 突 部 位 与 来 自 中 脑 的 多 巴 胺 投 射 神 经 元 相 连, 因 此 纹 状 体 的 输 出 受 到 多 巴 胺 释 放 的 影 响 (Yager, Garcia, Wunsch, & Ferguson,

5 第 8 期 刘 昕 鹤 等 : 干 预 胆 碱 M 受 体 对 药 物 成 瘾 的 影 响 及 其 与 多 巴 胺 的 关 系 ) 多 巴 胺 受 体 分 为 5 种 亚 型, D 1 -D 5 型 受 体, 也 属 于 G 蛋 白 偶 联 受 体, 分 成 了 两 大 类 :D 1 样 (D 1 -like) 受 体, 包 括 D 1 受 体 与 D 5 受 体 ; D 2 样 (D 2 -like) 受 体, 包 括 D 2 D 3 D 4 受 体 D 1 样 及 D 2 样 受 体 均 在 纹 状 体 区 域 MSNs 上 得 到 表 达, 数 量 均 衡 (Beaulieu & Gainetdinov, 2011) 其 中 表 达 D 1 样 受 体 的 MSNs 投 射 到 苍 白 球 内 侧 及 黑 质 网 状 部 位, 被 称 为 直 接 通 路 (driect MSNs, dmsns), 表 达 D 2 样 受 体 的 MSNs 投 射 到 苍 白 球 外 侧 及 丘 脑 底 核 (indriect MSNs, imsns), 两 者 在 药 物 成 瘾 中 的 作 用 并 不 一 样 (Yager et al., 2015) 4.2 干 预 M 受 体 功 能 同 时 影 响 成 瘾 行 为 和 多 巴 胺 系 统 功 能 当 动 物 进 行 在 可 卡 因 用 药 行 为 后, 中 枢 胆 碱 能 神 经 元 也 会 显 著 激 活 (Berlanga et al., 2003; Kamii et al., 2015) 而 在 吗 啡 成 瘾 过 程 中, 中 枢 神 经 系 统 中 乙 酰 胆 碱 及 多 巴 胺 水 平 均 发 生 改 变 ( 李 新 旺, 于 萍 2006) 一 部 分 研 究 在 干 预 M 受 体 功 能 对 药 物 成 瘾 行 为 影 响 的 同 时 观 察 到 多 巴 胺 系 统 的 变 化, 并 且 干 预 不 同 亚 型 的 M 受 体 功 能 对 多 巴 胺 系 统 影 响 也 不 一 样, 与 对 药 物 成 瘾 行 为 的 影 响 相 对 应 干 预 M 1 受 体 功 能 对 不 同 的 精 神 活 性 药 物 的 效 果 出 现 了 差 异 : 与 正 常 小 鼠 对 比, 在 剔 除 M 1 受 体 的 小 鼠 身 上, 安 非 他 命 所 诱 导 的 多 巴 胺 释 放 及 精 神 活 动 效 应 均 被 显 著 增 强 (Gerber et al., 2001); 但 可 卡 因 联 合 M 1 受 体 抑 制 剂 telenzepine 腹 腔 注 射, NAc 中 多 巴 胺 水 平 也 显 著 上 升, 但 对 PFC 中 多 巴 胺 水 平 影 响 不 显 著, 同 时 精 神 活 动 效 应 则 被 显 著 抑 制 (Tanda & Katz, 2007) 虽 然 可 卡 因 和 安 非 他 命 均 属 于 精 神 活 性 类 药 物, 但 两 者 分 子 式 差 异 较 大 而 在 剔 除 M 2 及 M 4 受 体 基 因 的 小 鼠 身 上, 中 脑 核 团 LDTg 及 PPTg 乙 酰 胆 碱 水 平 基 线 值 上 升, 同 时 伴 随 着 纹 状 体 区 域 多 巴 胺 基 线 水 平 上 升 (Baghdoyan, Lydic, & Fleegal, 1998; Tzavara et al., 2004), 并 且 安 非 他 命 所 诱 导 的 多 巴 胺 释 放 水 平 也 得 到 了 显 著 增 加 (Schmidt et al., 2011) 即 时 腹 腔 注 射 M 4 受 体 激 动 剂 VU 抑 制 药 物 成 瘾 行 为 表 达 的 同 时, 也 抑 制 了 可 卡 因 所 诱 导 的 纹 状 体 多 巴 胺 水 平 升 高 的 效 果 (Dencker et al., 2012) 采 用 技 术 特 异 性 剔 除 纹 状 体 dmsns 通 路 中 M 4 受 体 的 小 鼠, 精 神 活 性 药 物 所 诱 导 的 精 神 活 动 效 应 及 多 巴 胺 释 放 效 果 均 得 到 显 著 增 强 (Jeon et al., 2010) 在 剔 除 M 5 受 体 基 因 的 小 鼠 身 上, 吗 啡 所 诱 导 CPP 效 果 显 著 下 降, 伴 随 着 纹 状 体 多 巴 胺 水 平 升 高 效 果 也 被 抑 制 (Basile et al., 2002) 以 上 证 据 提 示 了 干 预 M 受 体 同 时 也 会 引 起 多 巴 胺 系 统 变 化, 而 多 巴 胺 系 统 同 样 与 药 物 成 瘾 过 程 密 切 相 关 因 此 干 预 胆 碱 能 M 受 体 时 对 药 物 成 瘾 行 为 产 生 影 响 的 神 经 机 制 可 能 是 通 过 多 巴 胺 的 中 介 作 用 下 面 将 进 一 步 论 述 中 枢 神 经 系 统 中 不 同 亚 型 M 受 体 对 多 巴 胺 系 统 产 生 影 响 的 方 式 5 干 预 M 受 体 影 响 多 巴 胺 系 统 的 神 经 生 物 学 机 制 5.1 M 受 体 对 多 巴 胺 系 统 产 生 调 控 作 用 的 脑 区 中 枢 神 经 系 统 不 同 脑 区 M 受 体 对 多 巴 胺 系 统 产 生 调 控 作 用 的 条 件 包 括 :1 存 在 胆 碱 能 神 经 元 及 M 受 体 ; 2 同 时 存 在 多 巴 胺 神 经 元 或 多 巴 胺 受 体 PFC 接 受 中 脑 区 域 的 多 巴 胺 投 射 及 基 底 前 脑 区 域 的 胆 碱 能 神 经 元 投 射, 而 PFC 则 向 NAc 及 VTA 进 行 谷 氨 酸 投 射, PFC VTA NAc 共 同 构 成 了 一 个 神 经 环 路 ( 秦 幸 娜, 李 新 旺, 田 琳, 孙 金 玲, 2015), 并 且 PFC 中 M 受 体 及 多 巴 胺 受 体 均 得 到 高 度 表 达, 但 有 证 据 表 明 PFC 中 多 巴 胺 系 统 在 药 物 成 瘾 的 发 展 过 程 中 作 用 可 能 并 不 突 出 (Tzschentke, 2001), 因 此 药 物 成 瘾 中 PFC 中 M 受 体 对 多 巴 胺 系 统 的 影 响 也 不 突 出 (Tanda & Katz, 2007) 从 神 经 元 位 置 上 看, 多 巴 胺 神 经 元 主 要 所 在 核 团 VTA 及 SNpc 与 胆 碱 能 神 经 元 密 集 的 主 要 核 团 LDTg 及 PPTg 均 位 于 中 脑 脑 干 区 域, 距 离 接 近 VTA 接 受 来 自 LDTg 的 胆 碱 能 神 经 元 的 投 射, 而 SNpc 受 到 来 自 PPTg 的 胆 碱 能 神 经 元 投 射 并 且 这 是 目 前 SNpc 及 VTA 所 知 的 接 受 的 唯 一 胆 碱 能 投 射 (Lester, Miller, & Blaha, 2010) 在 VTA 及 SNpc 中 多 巴 胺 神 经 元 表 达 有 N 受 体 及 M 受 体 (Fields, Hjelmstad, Margolis, & Nicola, 2007), 因 此 LDTg 及 PPTg 可 能 通 过 胆 碱 能 投 射 在 LDTg-VTA-NAc 及 PPTg-SNpc- 纹 状 体 通 路 中 影 响 多 巴 胺 系 统 并 且 在 药 物 成 瘾 的 发 展 过 程 中, LDTg 及 PPTg 的 胆 碱 能 投 射 神 经 元 细 胞 膜 产 生 了 适 应 性 变 化, 对 Na + 的 通 透 性 增 加, 更 容 易 被 刺 激 激 动 (Kamii et al., 2015), 提 示 了 中 脑 区 域 M 受 体 对 多 巴 胺 系 统 的 影 响 在 药 物 成 瘾 中 凸 显 而 M 受 体 也 在 纹 状 体 多 种 神 经 元 上 得 到 表 达 : 包 括 MSNs 多 巴 胺 神 经 元 外 部 投 射 的 谷

6 1222 心 理 科 学 进 展 第 24 卷 氨 酸 神 经 元 及 部 分 中 间 神 经 元, 同 时 纹 状 体 中 存 在 少 量 CIN 激 活 后 释 放 乙 酰 胆 碱, 因 此 纹 状 体 区 域 也 存 在 M 受 体 对 多 巴 胺 系 统 产 生 影 响 的 生 理 基 础 由 于 纹 状 体 中 多 巴 胺 受 体 在 药 物 成 瘾 中 作 用 突 出, 干 预 纹 状 体 M 受 体 功 能 也 可 能 通 过 影 响 多 巴 胺 系 统 的 方 式 来 影 响 药 物 成 瘾 行 为 虽 然 NAc 与 纹 状 体 神 经 元 组 成 类 似, 但 不 同 亚 型 的 M 受 体 在 NAc 及 在 纹 状 体 背 侧 中 表 达 程 度 并 不 一 样, 对 多 巴 胺 系 统 的 作 用 可 能 存 在 差 异 并 且 由 于 纹 状 体 众 多 神 经 递 质 通 路 及 多 种 M 受 体 亚 型 的 存 在, 干 预 纹 状 体 M 受 体 功 能 对 多 巴 胺 系 统 的 影 响 方 式 相 对 复 杂 5.2 不 同 亚 型 M 受 体 影 响 多 巴 胺 系 统 功 能 的 神 经 机 制 早 期 的 离 体 研 究 中 针 对 纹 状 体 M 受 体 对 多 巴 胺 系 统 交 互 作 用 的 研 究 存 在 诸 多 矛 盾 不 同 的 研 究 中, 非 特 异 性 激 动 纹 状 体 M 受 体 功 能 分 别 表 现 出 了 促 进 多 巴 胺 释 放 (de Belleroche & Gardiner, 1982; Lehmann & Langer, 1982) 或 是 抑 制 多 巴 胺 释 放 (Kudernatsch & Sutor, 1994) 近 几 年 随 着 光 遗 传 学 技 术 的 普 及, 许 多 研 究 者 采 用 了 这 一 新 手 段 探 讨 这 一 问 题 光 遗 传 学 手 段 及 传 统 的 电 刺 激 手 段 均 是 对 神 经 元 进 行 刺 激 的 技 术, 一 些 研 究 者 同 时 采 用 了 两 种 手 段 对 比, 得 到 了 类 似 的 结 果 : 依 据 对 CIN 刺 激 频 率 及 时 间 的 长 短, 对 多 巴 胺 释 放 有 不 同 的 效 果 : 单 次 刺 激 CIN, 便 能 引 起 多 巴 胺 神 经 元 激 动 程 度 的 上 升 并 促 进 多 巴 胺 释 放, 但 对 CIN 进 行 连 续 刺 激, 反 而 对 多 巴 胺 的 释 放 起 抑 制 作 用, 并 且 抑 制 效 果 随 刺 激 频 率 升 高 而 升 高, 这 种 效 果 能 被 非 特 异 性 N 受 体 或 M 受 体 抑 制 剂 所 反 转 (Cachope et al., 2012; Melchior, Ferris, Stuber, Riddle, & Jones, 2015) 提 示 了 M 受 体 及 N 受 体 均 参 与 了 这 个 过 程, 而 中 介 这 个 过 程 的 是 乙 酰 胆 碱 M 2 及 M 4 受 体 M 2 及 M 4 受 体 在 中 脑 区 域 核 团 PPTg 及 LDTg 胆 碱 能 神 经 元 轴 突 区 域 中 均 得 到 高 度 表 达 (Garzón & Pickel, 2006), 其 中 大 部 分 M 2 及 M 4 受 体 分 布 在 突 触 前 膜, 属 于 自 受 体 (Autoreceptor), 纹 状 体 CIN 中 也 分 布 有 M 2 及 M 4 自 受 体 (Weiner, Levey, & Brann, 1990; Yan & Surmeier, 1996) LDTg 及 PPTg 的 胆 碱 能 投 射 神 经 元 轴 突 与 VTA 及 SNpc 的 多 巴 胺 神 经 元 的 突 触 区 域 产 生 联 系 另 外 中 脑 区 域 少 量 M 2 受 体 则 在 多 巴 胺 神 经 元 上 表 达, 在 剔 除 M 5 受 体 的 动 物 身 上 多 巴 胺 神 经 元 中 M 2 受 体 表 达 水 平 增 加, 提 示 了 M 2 受 体 可 能 对 M 5 受 体 的 功 能 有 代 偿 作 用 (Garzón & Pickel, 2006) 而 纹 状 体 中 多 种 神 经 元 也 表 达 了 M 2 及 M 4 受 体 : 除 了 CIN 外, 皮 质 - 纹 状 体 的 谷 氨 酸 投 射 神 经 元 突 触 末 梢 区 域 表 达 有 M 2 及 M 4 受 体 (Ince, Ciliax, & Levey, 1997), 同 时 dmsns 通 路 中 也 表 达 有 M 4 受 体 虽 然 M 2 及 M 4 受 体 分 布 广 泛, 但 纹 状 体 中 对 多 巴 胺 系 统 起 调 控 作 用 的 M 2 及 M 4 受 体 分 布 的 区 域 并 不 一 样, 纹 状 体 背 侧 尾 状 核 中 M 2 及 M 4 受 体 共 同 对 多 巴 胺 系 统 起 调 控 作 用, 而 NAc 内 主 要 是 M 4 受 体 对 多 巴 胺 系 统 起 作 用 (Threlfell et al., 2010) 采 用 拟 胆 碱 药 物 卡 巴 胆 碱 非 特 异 性 激 动 LDTg 或 PPTg 胆 碱 能 功 能, 能 显 著 抑 制 胆 碱 能 神 经 元 放 电 活 动, 而 在 同 时 剔 除 M 2 受 体 基 因 及 M 4 受 体 基 因 小 鼠 的 脑 切 片 上, 这 种 效 果 则 消 失 了 (Kohlmeier, Ishibashi, Wess, Bickford, & Leonard, 2012) 用 药 理 学 手 段 特 异 性 激 动 中 脑 区 域 突 触 前 膜 M 4 受 体 抑 制 了 动 物 觅 食 行 为 (Stachniak, Ghosh, & Sternson, 2014), 提 示 了 激 动 中 脑 区 域 突 触 前 膜 M 2 及 M 4 受 体, 能 显 著 抑 制 胆 碱 能 神 经 元 的 激 活 及 动 机 行 为 纹 状 体 中 M 2 及 M 4 自 受 体 效 果 类 似, 激 动 后 也 能 抑 制 CIN 的 激 活 另 外 谷 氨 酸 投 射 神 经 元 中 表 达 的 M 2 及 M 4 受 体 激 动 后 抑 制 谷 氨 酸 的 兴 奋 性 传 导, 而 谷 氨 酸 的 释 放 与 纹 状 体 区 域 神 经 可 塑 性 变 化 密 切 相 关 (Mao & Wang, 2015; Shen et al., 2015), 因 此 在 行 为 学 习 阶 段 反 复 激 动 M 2 及 M 4 受 体 功 能, 能 抑 制 纹 状 体 神 经 可 塑 性 的 变 化 而 激 动 dmsns 中 表 达 的 M4 受 体 功 能, 增 强 了 D 1 样 受 体 信 号 通 路, 即 增 强 了 dmsns 通 路 输 出 (Ferguson et al., 2011) 向 PPTg 注 射 拟 胆 碱 药 物 卡 巴 胆 碱 降 低 了 纹 状 体 的 多 巴 胺 释 放 的 基 线 水 平, 而 向 PPTg 注 射 非 特 异 性 M 受 体 抑 制 剂 东 莨 菪 碱 或 M 2 M 4 受 体 抑 制 剂 methoctramine 均 升 高 了 纹 状 体 多 巴 胺 的 基 线 水 平 (Miller & Blaha, 2004) 虽 然 纹 状 体 中 多 种 神 经 元 中 表 达 了 M 2 及 M 4 受 体, 但 总 的 来 说, 促 进 纹 状 体 M 4 及 M 2 受 体 功 能 对 多 巴 胺 系 统 功 能 起 抑 制 作 用 从 多 巴 胺 释 放 的 角 度 来 看, 刺 激 纹 状 体 中 CIN 进 行 多 巴 胺 释 放 起 抑 制 作 用, 但 在 剔 除 了 M 2 及 M 4 受 体 的 小 鼠 纹 状 体 切 片 上, 这 种 抑 制 作 用 消 失 了, 并 且 这 种 效 果 能 被 N 受 体 抑 制 剂 完 全 替 代 (Shin, Adrover, Wess, & Alvarez, 2015), 提

7 第 8 期 刘 昕 鹤 等 : 干 预 胆 碱 M 受 体 对 药 物 成 瘾 的 影 响 及 其 与 多 巴 胺 的 关 系 1223 示 了 这 种 抑 制 效 果 是 通 过 抑 制 N 受 体 功 能 来 完 成 的, 而 N 受 体 在 多 巴 胺 神 经 元 上 也 直 接 分 布 胆 碱 能 神 经 元 突 触 前 膜 的 M 2 及 M 4 自 受 体 并 不 能 直 接 对 多 巴 胺 神 经 元 起 作 用, 但 通 过 抑 制 胆 碱 能 神 经 元 的 激 活, 可 能 间 接 影 响 了 多 巴 胺 神 经 元 上 N 受 体 及 M 受 体 的 激 活 状 态 我 们 实 验 室 的 研 究 中 表 明 整 体 抑 制 N 受 体 功 能 对 吗 啡 诱 导 的 LA 行 为 没 有 效 果 ( 未 发 表 ), 但 另 外 一 些 研 究 中 得 出 证 据 提 示 了 部 分 脑 区 间 N 受 体 参 与 了 精 神 活 性 药 物 及 阿 片 类 药 物 所 诱 导 的 药 物 成 瘾 过 程 (Rezayof et al., 2006; Shinohara et al., 2014), 并 且 总 体 上 来 说, 非 特 异 性 激 动 中 枢 神 经 系 统 N 受 体 功 能, 对 多 巴 胺 系 统 起 促 进 作 用 (Exley & Cragg, 2008) N 受 体 属 于 离 子 通 道 受 体, 激 活 后 起 效 速 度 比 M 受 体 更 快 结 合 以 上 证 据, 中 枢 神 经 系 统 中 M 2 及 M 4 自 受 体 激 活 后 通 过 抑 制 胆 碱 能 神 经 元 活 动, 抑 制 了 神 经 元 突 触 间 隙 乙 酰 胆 碱 浓 度, 可 能 对 多 巴 胺 神 经 元 树 突 区 域 N 受 体 及 M 受 体 的 状 态 产 生 影 响, 从 而 抑 制 多 巴 胺 系 统 功 能, 这 种 效 果 同 时 存 在 于 中 脑 区 域 及 纹 状 体 区 域 M 5 受 体 中 枢 神 经 系 统 内 几 种 M 受 体 亚 型 中, M 5 受 体 表 达 水 平 虽 然 最 低, 但 M 5 受 体 的 mrna 在 多 巴 胺 神 经 元 中 得 到 表 达 (Weiner et al., 1990), 即 M 5 受 体 激 动 后 能 直 接 对 多 巴 胺 神 经 元 起 作 用, 因 此 得 到 了 研 究 者 的 重 视 Garzon 等 (2013) 的 研 究 中 检 验 了 VTA 树 突 区 域 M 5 受 体 及 多 巴 胺 转 运 体 (Dopamine transporter, DAT) 所 在 的 区 域 :M 5 受 体 主 要 位 于 多 巴 胺 神 经 元 的 突 触 区 域 (66.8%), 与 另 外 神 经 元 的 轴 突 联 系, 少 量 位 于 轴 突 (25.6%) 及 胞 体 (3.7%) 上, 而 DAT 同 样 主 要 在 突 触 区 域 表 达 (85.6%), 但 M 5 受 体 及 DAT 表 达 相 重 叠 的 区 域 却 并 不 大 (33.2%), 提 示 了 中 脑 区 域 多 巴 胺 神 经 元 上 的 M 5 受 体 激 活 后 并 非 是 通 过 影 响 DAT 起 作 用, 而 主 要 通 过 神 经 递 质 传 导 的 方 式 通 路 影 响 多 巴 胺 系 统 纹 状 体 背 侧 接 受 的 多 巴 胺 投 射 神 经 元 中 也 表 达 M 5 受 体, 同 时 M 5 受 体 还 在 纹 状 体 中 MSNs 及 部 分 中 间 神 经 元 中 少 量 表 达 (Yan & Surmeier, 1996), 但 在 CIN 中 并 未 表 达 M 5 受 体, 因 此 M 5 受 体 并 不 属 于 自 受 体 纹 状 体 不 同 区 域 中 M 5 受 体 对 多 巴 胺 系 统 起 作 用 的 方 式 并 不 一 样, M 5 受 体 对 多 巴 胺 调 控 作 用 主 要 发 生 在 纹 状 体 背 侧 区 域 的 尾 状 核 及 豆 状 核 中 (Raffa, 2009; Threlfell et al., 2010) 纹 状 体 M 5 受 体 对 多 巴 胺 系 统 的 影 响 方 式 还 存 在 一 定 的 争 议, 最 近 几 年 有 离 体 研 究 中 表 明 M 5 受 体 激 动 后 促 进 了 多 巴 胺 神 经 元 的 激 动 (Shin et al., 2015), 或 是 对 多 巴 胺 神 经 元 起 抑 制 作 用 (Foster et al., 2014) 向 VTA 定 位 注 射 吗 啡 也 能 引 起 纹 状 体 多 巴 胺 水 平 上 升, 但 在 剔 除 M 5 受 体 的 小 鼠 身 上 这 种 效 果 则 被 显 著 抑 制 (Steidl, Miller, Blaha, & Yeomans, 2011) Foster 等 (2014) 的 研 究 中, 在 小 鼠 SNpc 脑 切 片 上, 首 先 检 验 了 新 的 工 具 药 物 VU 对 不 同 亚 型 M 受 体 的 影 响 :VU 显 著 增 强 了 乙 酰 胆 碱 与 M 5 受 体 的 亲 和 作 用, 同 时 对 其 它 亚 型 的 M 受 体 无 效 果, 即 能 特 异 性 激 动 M 5 受 体 功 能 ; 而 在 SNpc 的 切 片 上, VU 显 著 增 强 了 多 巴 胺 神 经 元 的 放 电 水 平 但 在 纹 状 体 切 片 上 采 用 M 5 受 体 激 动 剂 VU 与 氧 化 震 颤 素 联 合 给 药, 反 而 增 强 了 氧 化 震 颤 素 对 多 巴 胺 神 经 元 活 动 的 抑 制 作 用 而 Shin 等 (2015) 的 研 究 中 采 用 小 鼠 纹 状 体 切 片 进 行 了 离 体 研 究 : 在 非 特 异 性 M 受 体 激 动 剂 氧 化 震 颤 素 的 作 用 下, 结 合 光 遗 传 学 技 术 刺 激 纹 状 体 中 多 巴 胺 神 经 元, 促 进 了 纹 状 体 多 巴 胺 释 放 的 基 线 水 平, 而 在 剔 除 了 M 5 受 体 基 因 的 小 鼠 身 上, 这 种 促 进 效 果 消 失 了 ; 并 且 这 种 促 进 效 果 还 能 被 β 2 型 N 受 体 抑 制 剂 完 全 反 转, 提 示 了 激 动 纹 状 体 中 M 5 受 体 对 多 巴 胺 释 放 的 起 促 进 作 用 还 需 要 N 受 体 的 协 同 激 活 另 外 也 有 一 部 分 研 究 表 明 激 动 纹 状 体 M 5 受 体 需 要 N 受 体 的 协 同 作 用 才 能 促 进 多 巴 胺 的 释 放 (Cachope et al., 2012; Kuroiwa et al., 2012) 这 两 个 研 究 结 果 的 差 异 可 能 在 于 干 预 M 5 受 体 的 手 段 不 一 样 6 总 结 及 展 望 理 解 胆 碱 系 统 M 受 体 在 药 物 成 瘾 中 起 作 用 的 方 式, 具 有 重 要 的 理 论 意 义 及 实 践 意 义 一 虽 然 有 研 究 证 实 了 干 预 M 受 体 能 显 著 影 响 药 物 成 瘾 行 为, 但 还 存 在 许 多 矛 盾 很 难 解 释 因 为 成 瘾 行 为 受 多 种 因 素 影 响, 而 M 受 体 同 样 参 与 了 多 种 认 知 活 动 功 能, 干 预 M 受 体 功 能 可 能 通 过 多 种 方 式 在 药 物 成 瘾 中 起 作 用, 如 从 记 忆 角 度 自 身 状 态 或 是 产 生 额 外 的 行 为 上 的 干 扰 因 素 : 如 我 们 实 验 室 的 研 究 中 发 现 腹 腔 注 射 东 莨 菪 碱 也 能 显 著 增 加 活 动 量, 或 向 特 定 脑 区 注 射 拟 胆 碱 药 物 卡 巴 胆 碱 也 能 产 生 CPP 或 SA 行 为 (Ikemoto & Wise, 2002), 同 时 外 周 M 受 体 也 中 介 了 可 卡 因 诱 导 的

8 1224 心 理 科 学 进 展 第 24 卷 状 态, 因 此 采 用 单 一 动 物 模 型 的 研 究 很 难 全 面 的 解 释 M 受 体 影 响 药 物 成 瘾 的 方 式 二 从 神 经 机 制 的 角 度 来 看, 多 巴 胺 系 统 是 与 药 物 成 瘾 密 切 相 关 的 神 经 系 统, 药 物 刺 激 均 能 引 起 中 脑 - 纹 状 体 多 巴 胺 系 统 激 活, 多 巴 胺 系 统 激 活 与 行 为 强 化 密 切 相 关, 而 M 受 体 在 多 个 脑 区 影 响 了 多 巴 胺 系 统 在 不 同 亚 型 M 受 体 对 药 物 成 瘾 影 响 的 神 经 机 制 上, M 2 及 M 4 受 体 激 活 后 抑 制 了 多 巴 胺 的 释 放, 而 M 5 受 体 激 活 后 则 能 促 进 多 巴 胺 的 释 放, 与 行 为 学 的 研 究 结 论 相 对 应, 提 示 了 中 枢 多 巴 胺 系 统 的 变 化 能 在 一 定 程 度 上 反 映 药 物 成 瘾 行 为 的 变 化, 及 M 受 体 对 药 物 成 瘾 行 为 的 影 响 可 能 是 通 过 影 响 多 巴 胺 系 统 来 起 作 用 ; 三 新 的 生 物 学 研 究 技 术 的 出 现, 加 速 了 对 不 同 受 体 亚 型 M 受 体 在 药 物 成 瘾 中 起 作 用 的 神 经 机 制 的 理 解 光 遗 传 学 手 段 是 这 个 世 纪 初 出 现 的, 并 普 及 较 快 的 生 物 学 研 究 技 术 与 传 统 的 电 刺 激 手 段 相 比, 光 遗 传 学 能 对 特 定 类 型 的 神 经 元 起 刺 激 作 用, 例 如 对 纹 状 体 区 域 采 用 电 刺 激 手 段 研 究, 必 定 同 时 刺 激 到 多 巴 胺 神 经 元 及 CIN, 难 以 区 分 单 独 刺 激 两 种 神 经 元 的 效 果 ; 而 采 用 光 遗 传 学 技 术, 则 能 分 别 对 多 巴 胺 神 经 元 或 CIN 进 行 刺 激, 结 合 碳 电 极 对 多 巴 胺 的 释 放 的 即 时 检 测 技 术, 能 准 确 地 测 量 不 同 刺 激 条 件 下 对 多 巴 胺 释 放 的 影 响 ; 最 近 几 年 出 现 了 较 多 的 电 刺 激 及 光 遗 传 学 刺 激 手 段 对 比 的 研 究 (Cachope et al., 2012; Melchior et al., 2015; Shin et al., 2015), 所 得 结 果 大 大 促 进 了 对 纹 状 体 胆 碱 能 系 统 及 多 巴 胺 系 统 交 互 作 用 方 式 的 理 解, 有 助 于 推 动 M 受 体 作 为 药 物 成 瘾 治 疗 的 神 经 靶 点 虽 然 目 前 针 对 M 受 体 对 药 物 成 瘾 的 影 响 的 行 为 学 及 神 经 机 制 的 研 究 均 取 得 了 较 大 的 进 展, 在 今 后 的 研 究 方 向 中, 还 存 在 着 可 以 进 步 的 空 间 : 一 行 为 学 研 究 中, 一 些 胆 碱 类 药 物 本 身 就 能 引 起 动 物 行 为 的 改 变, 这 点 可 能 在 动 物 模 型 中 产 生 混 淆 变 量, 但 之 前 却 少 有 研 究 者 关 注 因 此 在 干 预 M 受 体 功 能 进 行 动 物 模 型 研 究 时, 需 要 单 独 考 察 干 预 M 受 体 对 动 物 行 为 的 影 响, 如 果 显 著 影 响 了 动 物 行 为, 就 更 需 要 注 意 研 究 结 果 的 解 释 二 中 枢 神 经 M 受 体 在 药 物 成 瘾 中 起 作 用 的 脑 区 不 局 限 在 中 脑 区 域 及 纹 状 体 区 域, 已 有 证 据 表 明 海 马 及 脑 岛 区 域 的 胆 碱 能 系 统 同 样 中 介 了 药 物 成 瘾 记 忆 的 形 成 及 表 达 过 程 (Rezayof et al., 2006; Wu et al., 2014), 但 这 种 起 作 用 的 方 式 并 不 是 通 过 多 巴 胺 系 统 起 作 用 的, 还 值 得 深 入 考 察 ; 三 大 多 数 行 为 学 研 究 关 注 的 是 药 物 成 瘾 的 发 展 阶 段 及 表 达 阶 段, 而 在 戒 断 阶 段 纹 状 体 神 经 系 统 同 样 发 生 了 神 经 可 塑 性 的 变 化 (Song et al., 2014), 并 且 在 药 物 戒 断 期 间 进 行 干 预 能 模 拟 真 实 情 境 下 对 强 制 戒 断 的 患 者 进 行 治 疗 的 过 程, 却 鲜 有 研 究 者 关 注, 这 可 能 作 为 之 后 的 一 个 研 究 方 向 参 考 文 献 李 新 旺, 于 萍. (2008). 中 枢 胆 碱 能 系 统 对 吗 啡 成 瘾 的 影 响 研 究 现 状. 心 理 科 学 进 展, 16(3), 秦 幸 娜, 李 新 旺, 田 琳, 孙 金 玲. (2015). 多 巴 胺 对 动 物 冲 动 性 的 影 响. 心 理 科 学 进 展, 23(2), 于 萍, 渠 春 环, 石 密, 李 新 旺, 郭 春 彦. (2009). 东 莨 菪 碱 对 大 鼠 空 间 参 考 记 忆 和 工 作 记 忆 的 不 同 影 响. 心 理 学 报, 41(4), 张 静, 李 新 旺, 马 兰 花. (2010). 石 杉 碱 甲 对 应 激 诱 导 的 吗 啡 行 为 敏 感 化 表 达 的 影 响. 心 理 学 报, 42(3), Baghdoyan, H. A., Lydic, R., & Fleegal, M. A. (1998). M 2 muscarinic autoreceptors modulate acetylcholine release in the medial pontine reticular formation. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 286(3), Basile, A. S., Fedorova, I., Zapata, A., Liu, X. G., Shippenberg, T., Duttaroy, A.,... Wess, J. (2002). Deletion of the M 5 muscarinic acetylcholine receptor attenuates morphine reinforcement and withdrawal but not morphine analgesia. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 99(17), Beaulieu, J. M., & Gainetdinov, R. R. (2011). The physiology, signaling, and pharmacology of dopamine receptors. Pharmacological Reviews, 63(1), Berlanga, M. L., Olsen, C. M., Chen, V., Ikegami, A., Herring, B. E., Duvauchelle, C. L., & Alcantara, A. A. (2003). Cholinergic interneurons of the nucleus accumbens and dorsal striatum are activated by the self-administration of cocaine. Neuroscience, 120(4), Brady, A. E., Jones, C. K., Bridges, T. M., Kennedy, J. P., Thompson, A. D., Heiman, J. U.,... Lindsley, C. W. (2008). Centrally active allosteric potentiators of the M 4 muscarinic acetylcholine receptor reverse amphetamine-induced hyperlocomotor activity in rats. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 327(3), Cachope, R., Mateo, Y., Mathur, B. N., Irving, J., Wang, H. L., Morales, M.,... Cheer, J. F. (2012). Selective activation of cholinergic interneurons enhances accumbal phasic dopamine release: Setting the tone for reward processing. Cell Reports, 2(1),

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10 1226 心 理 科 学 进 展 第 24 卷 inic receptor blockade in the ventral tegmental area attenuates cocaine enhancement of laterodorsal tegmentum stimulation-evoked accumbens dopamine efflux in the mouse. Synapse, 64(3), Levey, A. I., Kitt, C. A., Simonds, W. F., Price, D. L., & Brann, M. R. (1991). Identification and localization of muscarinic acetylcholine receptor proteins in brain with subtype-specific antibodies. The Journal of Neuroscience, 11(10), Li, X. W., Li, J. X., Zhu, X. L., Cui, R. S., & Jiao, J. J. (2010). Effects of physostigmine on the conditioned hyperactivity and locomotor sensitization to morphine in rats. Behavioural Brain Research, 206(2), Liu, H. F., Lai, M. J., Zhou, X., Zhu, H. Q., Liu, Y., Sun, A. A.,... Zhou, W. H. (2012). Galantamine attenuates the heroin seeking behaviors induced by cues after prolonged withdrawal in rats. Neuropharmacology, 62(8), Mao, L. M., & Wang, J. Q. (2015). Dopaminergic and cholinergic regulation of Fyn tyrosine kinase phosphorylation in the rat striatum in vivo. Neuropharmacology, 99, Mark, G. P., Kinney, A. E., Grubb, M. C., Zhu, X. M., Finn, D. A., Mader, S. L.,... Bechtholt, A. J. (2006). Injection of oxotremorine in nucleus accumbens shell reduces cocaine but not food self-administration in rats. Brain Research, 1123(1), Melchior, J. R., Ferris, M. J., Stuber, G. D., Riddle, D. R., & Jones, S. R. (2015). Optogenetic versus electrical stimulation of dopamine terminals in the nucleus accumbens reveals local modulation of presynaptic release. Journal of Neurochemistry, 134(5), Miller, A. D., & Blaha, C. D. (2004). Nigrostriatal dopamine release modulated by mesopontine muscarinic receptors. Neuroreport, 15(11), Raffa, R. B. (2009). The M 5 muscarinic receptor as possible target for treatment of drug abuse. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 34(6), Ramos, A. C., Andersen, M. L., Oliveira, M. G. M., Soeiro, A. C., & Galduróz, J. C. F. (2012). Biperiden (M 1 antagonist) impairs the expression of cocaine conditioned place preference but potentiates the expression of cocaine- induced behavioral sensitization. Behavioural Brain Research, 231(1), Ranaldi, R. (2014). Dopamine and reward seeking: The role of ventral tegmental area. Reviews in the Neurosciences, 25(5), Rezayof, A., Zatali, H., Haeri-Rohani, A., & Zarrindast, M. R. (2006). Dorsal hippocampal muscarinic and nicotinic receptors are involved in mediating morphine reward. Behavioural Brain Research, 166(2), Schmidt, L. S., Thomsen, M., Weikop, P., Dencker, D., Wess, J., Woldbye, D. P. D.,... Fink-Jensen, A. (2011). Increased cocaine self-administration in M 4 muscarinic acetylcholine receptor knockout mice. Psychopharmacology, 216(3), Shabani, S., Foster, R., Gubner, N., Phillips, T. J., & Mark, G. P. (2010). Muscarinic type 2 receptors in the lateral dorsal tegmental area modulate cocaine and food seeking behavior in rats. Neuroscience, 170(2), Shen, W. X., Plotkin, J. L., Francardo, V., Ko, W. K. D., Xie, Z., Li, Q.,... Surmeier, D. J. (2015). M 4 muscarinic receptor signaling ameliorates striatal plasticity deficits in models of L-DOPA-Induced dyskinesia. Neuron, 88(4), Shin, J. H., Adrover, M. F., Wess, J., & Alvarez, V. A. (2015). Muscarinic regulation of dopamine and glutamate transmission in the nucleus accumbens. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 112(26), Shinohara, F., Kihara, Y., Ide, S., Minami, M., & Kaneda, K. (2014). Critical role of cholinergic transmission from the laterodorsal tegmental nucleus to the ventral tegmental area in cocaine-induced place preference. Neuropharmacology, 79, Song, S. S., Kang, B. J., Wen, L., Lee, H. J., Sim, H. R., Kim, T. H.,... Baik, J. H. (2014). Optogenetics reveals a role for accumbal medium spiny neurons expressing dopamine D 2 receptors in cocaine-induced behavioral sensitization. Frontiers in Behavioral Neuroscience, 8, 336. Stachniak, T. J., Ghosh, A., & Sternson, S. M. (2014). Chemogenetic synaptic silencing of neural circuits localizes a hypothalamus midbrain pathway for feeding behavior. Neuron, 82(4), Steidl, S., Miller, A. D., Blaha, C. D., & Yeomans, J. S. (2011). M 5 muscarinic receptors mediate striatal dopamine activation by ventral tegmental morphine and pedunculopontine stimulation in mice. PLoS One, 6(11), e Tanda, G., & Katz, J. L. (2007). Muscarinic preferential M 1 receptor antagonists enhance the discriminative-stimulus effects of cocaine in rats. Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 87(4), Thomsen, M., Conn, P. J., Lindsley, C., Wess, J., Boon, J. Y., Fulton, B. S.,... Caine, S. B. (2010). Attenuation of cocaine's reinforcing and discriminative stimulus effects via muscarinic M 1 acetylcholine receptor stimulation. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 332(3), Thomsen, M., Fulton, B. S., & Caine, S. B. (2014). Acute and chronic effects of the M 1 /M 4 -preferring muscarinic agonist xanomeline on cocaine vs. food choice in rats.

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