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1 心 理 科 学 进 展 2008,16(3):392~398 Advances in Psychological Science * 精 神 分 裂 症 的 潜 伏 抑 制 动 物 模 型 邵 枫 1 王 玮 文 2,3 刘 美 1 金 暕 ( 1 北 京 大 学 心 理 学 系, 北 京 ) ( 2 中 国 科 学 院 心 理 研 究 所 心 理 健 康 院 重 点 实 验 室, 北 京 ) ( 3 中 国 科 学 院 心 理 研 究 所 脑 行 为 研 究 中 心, 北 京 ) 1 摘 要 精 神 分 裂 症 动 物 模 型 的 建 立, 是 当 前 研 究 精 神 分 裂 症 的 神 经 生 物 学 机 制 以 及 开 发 新 的 抗 精 神 病 药 物 的 一 个 重 要 课 题 文 章 系 统 地 阐 述 了 以 潜 伏 抑 制 为 行 为 模 式 的 精 神 分 裂 症 动 物 模 型 的 理 论 以 及 神 经 机 制, 并 重 点 介 绍 了 精 神 分 裂 症 的 潜 伏 抑 制 动 物 模 型 的 建 立 方 法, 包 括 (1) 调 节 某 些 与 精 神 分 裂 症 相 关 的 中 枢 神 经 递 质 的 传 递 活 动 ;(2) 对 与 精 神 分 裂 症 有 关 的 中 脑 - 伏 隔 核 神 经 环 路 进 行 结 构 损 伤 或 药 物 性 干 预 ;(3) 在 发 育 早 期 给 予 免 疫 刺 激 或 环 境 应 激 关 键 词 精 神 分 裂 症 动 物 模 型, 潜 伏 抑 制, 中 脑 - 伏 隔 核 神 经 环 路 分 类 号 B845 1 潜 伏 抑 制 : 一 种 跨 动 物 种 系 的 行 为 模 式 精 神 分 裂 症 是 一 种 严 重 而 复 杂 的 精 神 疾 病, 人 群 发 病 率 高 达 1% 它 的 典 型 症 状 包 括 思 维 障 碍 幻 觉 错 觉 和 妄 想 等 阳 性 症 状, 以 及 社 会 退 缩 情 感 淡 漠 和 意 志 缺 乏 等 阴 性 症 状, 这 些 症 状 主 要 涉 及 注 意 记 忆 抽 象 思 维 信 息 整 合 以 及 执 行 功 能 等 认 知 功 能 [1] 如 何 建 立 精 神 分 裂 症 认 知 障 碍 的 动 物 模 型 对 于 了 解 精 神 分 裂 症 的 病 因 学 机 制 抗 精 神 分 裂 症 药 物 的 作 用 机 理 以 及 新 药 开 发 都 具 有 非 常 重 要 的 意 义 而 建 立 精 神 分 裂 症 的 动 物 模 型 的 一 个 关 键 问 题 是 如 何 通 过 动 物 行 为 的 活 动 来 反 映 精 神 分 裂 症 的 认 知 障 碍 潜 伏 抑 制 (latent inhibition, LI) 是 一 种 活 跃 的 现 象, 它 指 的 是 如 果 一 个 刺 激 被 反 复 呈 现 而 未 被 强 化 ( 前 呈 现 ), 那 么 这 种 前 呈 现 将 干 扰 随 后 的 涉 及 该 刺 激 的 学 习 任 务 [2] 潜 伏 抑 制 的 基 本 实 验 程 序 如 下 : 个 体 被 随 机 分 成 两 组, 其 中 一 组 为 前 呈 现 组 (stimulus pre-exposed, PE) 而 另 一 组 为 非 前 呈 现 组 (non-pre- exposed, NPE) 首 先,PE 组 个 体 被 反 复 给 予 某 种 刺 激 ( 如 声 音 ), 但 并 不 伴 随 惩 罚 行 为 而 NPE 组 个 体 则 仅 被 置 于 相 同 的 环 境 中, 但 无 刺 激 呈 收 稿 日 期 : * 国 家 自 然 科 学 基 金 项 目 ( 批 准 号 , ), 中 国 科 学 院 重 要 方 向 项 目 (KSCX2-YW-R-131) 和 国 家 基 础 研 究 (973) 项 目 (2007CB512306) 资 助 通 讯 作 者 : 邵 枫, shaof@pku.edu.cn 现 然 后 所 有 的 个 体 均 进 行 该 刺 激 的 条 件 化 训 练, 如 声 音 与 电 击 的 结 合 潜 伏 抑 制 的 表 现 方 式 是 PE 组 个 体 的 学 习 成 绩 差 于 NPE 组 个 体 的 成 绩 研 究 证 实, 潜 伏 抑 制 现 象 可 见 于 各 种 经 典 和 操 作 式 条 件 反 射 如 被 动 和 主 动 回 避, 条 件 反 射 性 情 绪 反 应, 味 觉 厌 恶, 线 索 辨 别 学 习 等, 而 且 潜 伏 抑 制 现 象 也 广 泛 地 存 在 于 包 括 人 类 在 内 的 多 种 哺 乳 类 动 物 [3] 2 潜 伏 抑 制 与 精 神 分 裂 症 Baruch 等 首 次 报 告 了 在 精 神 分 裂 症 病 人 中 潜 伏 抑 制 缺 失 的 现 象 [4] 他 们 的 研 究 结 果 表 明, 急 性 精 神 分 裂 症 病 人 的 潜 伏 抑 制 缺 失, 而 经 过 抗 精 神 病 药 物 治 疗 的 慢 性 病 人 则 表 现 出 正 常 的 潜 伏 抑 制 进 一 步 的 临 床 研 究 支 持 了 这 一 结 果 [5~7], 并 发 现 急 性 精 神 分 裂 症 病 人 的 潜 伏 抑 制 缺 失 以 及 慢 性 精 神 分 裂 症 病 人 的 潜 伏 抑 制 异 常 增 强 分 别 与 病 人 的 阳 性 症 状 和 阴 性 症 状 密 切 相 关 [3] 此 外, 有 一 些 临 床 研 究 指 出, 多 巴 胺 激 动 剂 安 非 他 明 注 射 能 引 起 健 康 成 人 被 试 的 潜 伏 抑 制 缺 失 [8], 而 抗 精 神 病 药 物 则 能 增 强 潜 伏 抑 制 [9] 精 神 分 裂 症 的 高 度 危 险 个 体 ( 如 精 神 分 裂 症 父 母 的 子 女 ) 同 样 表 现 出 潜 伏 抑 制 异 常 [10] 最 后, 动 物 实 验 也 表 明, 安 非 他 明 能 诱 发 大 鼠 的 潜 伏 抑 制 缺 失, 而 抗 精 神 病 药 物 能 逆 转 这 一 影 响 [3] 这 些 研 究 结 果 表 明, 精 神 分 裂 症 病 人 所 表 现 出 的 潜 伏 抑 制 异 常 可 以 作 为 一 种 稳 定 的 特 征 性 表 现, 而 且 是 一 种 跨 种 系 的 可 以 表 达 在 行 为 水 平 上 的 认 知 障 碍 模 式 因 此, 研 究 潜 伏 抑 制 异 常 与 精 神 分 裂 症 之 间 的 关 系 392

2 第 16 卷 第 3 期 精 神 分 裂 症 的 潜 伏 抑 制 动 物 模 型 将 很 有 可 能 揭 示 出 精 神 分 裂 症 这 一 严 重 精 神 疾 病 的 某 些 神 经 生 物 学 和 心 理 学 机 理 3 潜 伏 抑 制 的 理 论 基 础 尽 管 潜 伏 抑 制 的 现 象 相 对 简 单, 但 关 于 它 的 理 论 基 础 一 直 存 在 分 歧 其 中 与 精 神 分 裂 症 相 关 的 理 论 主 要 包 括 以 下 三 种 : 3.1 选 择 性 注 意 理 论 早 在 1911 年,Bleuler 就 认 为, 选 择 性 注 意 对 于 人 类 和 其 它 哺 乳 动 物 维 持 正 常 的 认 知 过 程 具 有 至 关 重 要 的 作 用 选 择 性 注 意 指 的 是 过 滤 或 忽 视 某 种 无 关 刺 激 的 能 力, 这 种 去 除 无 关 感 觉 信 息 的 干 扰 以 保 证 中 枢 神 经 系 统 对 有 意 义 的 感 觉 信 息 进 行 深 度 编 码 的 神 经 控 制 机 制 亦 被 称 为 感 觉 门 控 而 精 神 分 裂 症 病 人 正 是 由 于 缺 乏 这 种 将 无 关 感 觉 信 息 过 滤 掉 的 能 力, 而 导 致 正 常 的 认 知 活 动 受 到 大 量 的 无 关 信 息 的 干 扰, 出 现 认 知 混 乱 和 情 绪 异 常 症 状, 尤 其 是 精 神 分 裂 症 的 各 种 阳 性 症 状 [1] 根 据 选 择 性 注 意 理 论, 潜 伏 抑 制 现 象 是 由 于 在 前 呈 现 阶 段 刺 激 反 复 呈 现 而 不 伴 有 奖 励 或 惩 罚 性 后 果, 因 此 机 体 的 中 枢 神 经 系 统 将 此 刺 激 作 为 无 关 刺 激 而 过 滤, 从 而 导 致 随 后 条 件 化 训 练 成 绩 下 降 而 精 神 分 裂 症 病 人 或 精 神 分 裂 症 的 动 物 模 型 则 由 于 缺 乏 这 种 选 择 性 注 意 功 能, 从 而 出 现 潜 伏 抑 制 缺 失 选 择 性 注 意 理 论 可 以 用 来 解 释 潜 伏 抑 制 与 精 神 分 裂 症 阳 性 症 状 间 的 相 关 性 [5] 3.2 Schmajuk-Lam-Gray(SLG) 理 论 Schmajuk-Lam-Gray ( SLG ) 理 论 最 早 是 由 Schmajuk 于 1996 年 提 出 的 关 于 潜 伏 抑 制 的 神 经 网 络 理 论 它 主 要 强 调 的 是 条 件 刺 激 的 新 异 性 在 条 件 反 射 建 立 过 程 中 的 关 键 性 作 用 ( 见 图 1) [11] 新 异 性 CS 追 踪 注 意 调 节 的 CS 内 部 表 达 CS 注 意 记 忆 CS-US 建 立 联 系 CR CS: 条 件 刺 激 ; US: 非 条 件 刺 激 ; CR: 条 件 反 射 图 1 Schmajuk-Lam-Gray(SLG) 神 经 联 络 模 式 根 据 SLG 神 经 联 络 模 式, 在 经 典 的 条 件 反 射 建 立 过 程 中,CS 的 新 异 性 起 着 决 定 性 的 作 用 如 果 CS 的 新 异 性 强, 则 CS 在 生 物 体 内 的 表 达 强, 意 味 着 CS 与 US 间 联 系 ( 信 息 的 存 储 ) 的 建 立 更 为 紧 密, 最 终 的 结 果 是 CR( 信 息 的 提 取 ) 更 为 牢 固 反 之, 则 产 生 相 反 的 结 果 SLG 神 经 联 络 模 式 可 以 解 释 潜 伏 抑 制 现 象, 由 于 条 件 刺 激 在 前 呈 现 阶 段 的 反 复 呈 现 降 低 了 其 新 异 性, 因 此 干 扰 了 随 后 的 条 件 训 练 反 应, 即 潜 伏 抑 制 现 象 那 么 如 何 用 SLG 理 论 解 释 精 神 分 裂 症 的 潜 伏 抑 制 缺 失? 已 知 精 神 分 裂 症 的 病 理 生 理 学 机 制 主 要 涉 及 边 缘 系 统 ( 内 侧 前 额 叶 海 马 内 嗅 皮 层 伏 隔 核 等 ) 功 能 的 异 常, 以 及 脑 内 神 经 递 质 系 统 ( 如 多 巴 胺 ) 紊 乱 Schmajukd 等 的 一 系 列 动 物 研 究 证 实, 海 马 伏 隔 核 壳 部 损 毁 以 及 多 巴 胺 激 动 剂 安 非 他 明 能 提 高 刺 激 的 新 异 水 平 以 及 刺 激 的 内 部 表 达 水 平, 因 此 导 致 潜 伏 抑 制 缺 失 ; 而 抗 精 神 病 药 物 氟 哌 啶 醇 则 通 过 降 低 刺 激 的 新 异 水 平 而 逆 转 此 潜 伏 抑 制 缺 失 现 象 这 与 精 神 分 裂 症 的 临 床 观 察 和 动 物 实 验 结 果 相 一 致 应 该 指 出 的 是,SLG 理 论 也 主 要 适 用 于 潜 伏 抑 制 与 精 神 分 裂 症 阳 性 症 状 间 的 相 关 性 [11] 3.3 转 换 理 论 潜 伏 抑 制 的 转 换 理 论 最 早 由 Weiner 于 1990 年 提 出 Weiner 等 的 研 究 发 现, 条 件 训 练 阶 段 而 不 是 前 呈 现 阶 段 的 安 非 他 明 或 氟 哌 啶 醇 给 予 能 干 扰 或 增 强 潜 伏 抑 制, 提 示 潜 伏 抑 制 现 象 的 出 现 不 能 简 单 地 用 前 呈 现 阶 段 的 无 关 信 息 过 滤 不 能 ( 即 选 择 性 注 意 理 论 ) 来 解 释, 它 还 涉 及 条 件 训 练 阶 段 的 信 息 提 取 / 分 离 另 外, 临 床 和 动 物 研 究 发 现, 潜 伏 抑 制 异 常 不 仅 表 现 在 潜 伏 抑 制 缺 失, 有 时 还 出 现 潜 伏 抑 制 的 异 常 持 续 存 在, 而 这 无 法 用 前 两 种 理 论 来 解 释 [12] 潜 伏 抑 制 转 换 理 论 认 为, 在 前 呈 现 阶 段, 反 复 呈 现 但 不 伴 有 任 何 强 化 的 刺 激 ( 如 声 音 ) 被 机 体 ( 人 或 哺 乳 动 物 ) 视 为 无 关 刺 激, 可 以 忽 视 ; 但 在 随 后

3 -394- 心 理 科 学 进 展 2008 年 的 条 件 化 训 练 阶 段, 同 样 的 刺 激 却 又 伴 随 着 惩 罚 后 果, 对 机 体 而 言 转 变 为 条 件 刺 激 ; 此 时 两 种 信 息 ( 无 关 刺 激 和 条 件 刺 激 ) 相 互 竞 争, 前 者 向 后 者 转 换 的 程 度 不 同, 潜 伏 抑 制 表 达 也 不 同 即 适 度 的 转 换 表 现 为 正 常 的 潜 伏 抑 制 现 象 ; 过 度 的 转 换 表 现 为 潜 伏 抑 制 现 象 缺 失 ; 而 转 换 延 迟 则 表 现 为 潜 伏 抑 制 现 象 的 异 常 持 续 存 在 进 一 步 的 临 床 研 究 表 明, 精 神 分 裂 症 的 阳 性 症 状 与 潜 伏 抑 制 缺 失 相 关, 而 阴 性 症 状 则 与 潜 伏 抑 制 的 异 常 增 强 相 关 [3] 4 潜 伏 抑 制 形 成 的 神 经 机 制 神 经 解 剖 学 和 药 理 学 研 究 证 实, 中 脑 - 伏 隔 核 多 巴 胺 (dopamine,da) 投 射 构 成 了 潜 伏 抑 制 神 经 环 路 的 主 要 成 分, 包 括 内 侧 前 额 叶 (medial prefrontal cortex, mpfc) 海 马 (hippocampus, HIP) 杏 仁 体 的 基 底 外 侧 核 (basolateral amygdale, BLA) 内 嗅 皮 层 (entorhinal cortex, EC ) 伏 隔 核 (nucleus accumbens, Nac) 和 腹 侧 被 盖 区 (ventral tegmental area, VTA) 其 中 Nac 发 挥 关 键 性 作 用 [13] 脑 区 内 微 透 析 测 定 表 明,Nac 的 细 胞 外 DA 释 放 的 增 加 出 现 在 条 件 化 训 练 阶 段 而 非 前 呈 现 阶 段, 提 示 Nac 激 活 主 要 参 与 条 件 化 训 练 阶 段 [14] 进 一 步 的 研 究 提 示,Nac 的 两 个 解 剖 亚 区 : 核 部 和 壳 部 分 别 负 责 不 同 的 功 能, 前 者 是 根 据 条 件 训 练 阶 段 的 刺 激 强 化 而 做 出 相 应 的 行 为 调 整, 而 后 者 则 是 抑 制 这 一 行 为 转 换 [13] 已 知 Nac 分 布 着 从 HIP mpfc 杏 仁 体 扣 带 回 的 谷 氨 酸 能 纤 维, 以 及 VTA 的 DA 能 纤 维 [15], 这 些 脑 结 构 在 潜 伏 抑 制 现 象 中 发 挥 不 同 的 作 用 目 前 认 为,Nac 的 主 要 作 用 在 于 保 证 行 为 灵 活 性, 即 根 据 环 境 变 化 而 相 应 地 调 整 行 为 反 应 ; 从 EC 至 Nac 壳 部 的 纤 维 投 射 的 作 用 在 于 抑 制 这 种 行 为 转 换 ; 海 马 则 是 提 供 关 于 无 关 刺 激 或 条 件 刺 激 线 索 关 系 的 信 息 ;BLA 主 要 在 强 化 和 动 机 加 工 中 发 挥 作 用 而 mpfc 的 作 用 尚 不 明 确 [3] 5 潜 伏 抑 制 动 物 模 型 的 建 立 有 关 潜 伏 抑 制 现 象 的 理 论 神 经 机 制 以 及 其 与 精 神 分 裂 症 的 关 系 为 精 神 分 裂 症 潜 伏 抑 制 动 物 模 型 的 建 立 奠 定 了 理 论 基 础 近 20 余 年 来, 已 有 大 量 的 以 大 白 鼠 的 潜 伏 抑 制 异 常 为 精 神 分 裂 症 行 为 模 型 的 研 究 工 作, 并 包 括 许 多 利 用 这 种 模 型 来 研 制 新 的 抗 精 神 药 物 的 工 作 其 中 对 脑 内 神 经 递 质 传 导 活 动 的 药 物 性 调 节 特 定 脑 区 的 损 毁 以 及 神 经 发 育 模 型 是 三 种 常 用 的 产 生 大 鼠 潜 伏 抑 制 异 常 的 方 法 用 于 诱 发 啮 齿 类 动 物 潜 伏 抑 制 异 常 的 药 物 包 括 : 多 巴 胺 受 体 激 动 剂 和 拮 抗 剂 5- 羟 色 胺 受 体 拮 抗 剂 以 及 N- 甲 基 -D- 天 冬 氨 酸 (NMDA) 受 体 的 非 竞 争 性 拮 抗 剂 手 术 损 毁 的 脑 区 主 要 是 伏 隔 核 海 马 和 杏 仁 体 而 神 经 发 育 模 型 则 是 在 大 鼠 出 生 前 后 的 不 同 发 育 阶 段 分 别 给 予 免 疫 攻 击 或 环 境 应 激 下 面 具 体 阐 述 这 几 种 建 模 方 法 5.1 神 经 药 物 模 型 (1) 多 巴 胺 模 型 如 前 所 述, 中 脑 - 伏 隔 核 的 DA 投 射 构 成 了 潜 伏 抑 制 神 经 环 路 的 主 要 成 分, 而 且 DA 与 精 神 分 裂 症 之 间 的 密 切 关 系 已 为 临 床 和 动 物 研 究 所 证 实, 因 此 潜 伏 抑 制 的 DA 模 型 也 是 研 究 得 最 早 和 最 广 泛 的 一 个 精 神 分 裂 症 的 动 物 模 型 1981 年,Weiner 等 人 首 次 证 实, 间 接 多 巴 胺 受 体 激 动 剂 安 非 他 明 的 躯 体 注 射 能 引 起 大 鼠 潜 伏 抑 制 的 缺 失 [16] 随 后 的 许 多 研 究 都 重 复 了 这 一 实 验 结 果, 从 而 确 立 了 多 巴 胺 的 精 神 分 裂 症 的 潜 伏 抑 制 动 物 模 型 [17] 安 非 他 明 的 潜 伏 抑 制 缺 失 模 型 具 有 两 个 特 点 首 先, 潜 伏 抑 制 缺 失 只 发 生 在 条 件 训 练 阶 段 的 安 非 他 明 注 射, 而 前 呈 现 阶 段 的 安 非 他 明 注 射 不 影 响 潜 伏 抑 制 这 一 现 象 支 持 潜 伏 抑 制 的 转 换 理 论 [3] 其 次, 研 究 表 明, 安 非 他 明 躯 体 注 射 对 潜 伏 抑 制 的 影 响 与 注 射 剂 量 相 关 : 低 剂 量 能 引 起 潜 伏 抑 制 缺 失, 而 高 剂 量 却 不 影 响 潜 伏 抑 制 甚 至 能 引 起 潜 伏 抑 制 异 常 增 强 [3] 进 一 步 的 研 究 发 现, 低 剂 量 的 安 非 他 明 能 特 异 性 地 引 起 Nac 内 的 DA 释 放, 而 高 剂 量 的 安 非 他 明 则 主 要 作 用 于 纹 状 体 内 的 DA 系 统, 提 示 了 Nac 在 潜 伏 抑 制 神 经 机 制 中 的 重 要 作 用 [18] 除 安 非 他 明 外, 多 巴 胺 D1 受 体 激 动 剂 SKF 和 D2 受 体 激 动 剂 quinpirole( 喹 吡 罗 ) 也 被 报 道 能 干 扰 潜 伏 抑 制 [18] 此 外, 安 非 他 明 注 射 还 能 导 致 正 常 人 类 被 试 的 潜 伏 抑 制 缺 失 [8] 应 该 指 出 的 是, 所 有 这 些 由 多 巴 胺 激 动 剂 所 引 起 的 潜 伏 抑 制 缺 失 都 能 被 经 典 的 抗 精 神 药 物 氟 哌 啶 醇 和 非 经 典 的 抗 精 神 药 物 氯 氮 平 所 逆 转 [17] (2)N- 甲 基 -D- 天 冬 氨 酸 (NMDA)/ 谷 氨 酸 模 型 已 知, 大 脑 前 额 叶 皮 层 的 谷 氨 酸 锥 体 细 胞 与 中 脑 - 边 缘 - 皮 层 DA 系 统 和 背 中 缝 核 5-HT 神 经 元 之 间 存 在 相 互 的 纤 维 联 系, 形 成 神 经 环 路 这 些 环 路 与 精 神 分 裂 症 的 发 生 和 药 物 治 疗 均 密 切 相 关 目 前 的

4 第 16 卷 第 3 期 精 神 分 裂 症 的 潜 伏 抑 制 动 物 模 型 观 点 认 为, 精 神 分 裂 症 的 发 生 是 源 于 脑 内 多 巴 胺 系 统 异 常 所 引 起 的 谷 氨 酸 分 泌 的 超 抑 制 以 及 继 发 的 谷 氨 酸 NMDA 受 体 功 能 减 退 [19] 动 物 研 究 表 明, 不 同 的 NMDA 拮 抗 剂 对 潜 伏 抑 制 发 挥 完 全 不 同 的 影 响, 即 分 别 引 起 潜 伏 抑 制 缺 失 和 潜 伏 抑 制 异 常 增 强 前 者 的 代 表 药 物 氯 胺 酮 (ketamine, Ket) 如 Razoux F 等 发 现, 前 呈 现 阶 段 的 Ket 急 性 注 射 (25 mg/kg) 可 引 起 大 鼠 的 潜 伏 抑 制 缺 失 [15] Becker A 等 的 研 究 结 果 与 此 一 致, 即 连 续 5 天 被 腹 腔 注 射 30mg/kg Ket 的 SD 大 鼠 在 4 周 后 表 现 出 潜 伏 抑 制 缺 失, 以 及 海 马 内 D2 受 体 结 合 的 增 加 以 及 前 额 叶 皮 层 内 的 谷 氨 酸 受 体 结 合 的 下 降 [20] 后 者 的 代 表 药 物 是 PCP 和 MK-801 如 研 究 表 明, 条 件 化 训 练 前 立 即 给 予 PCP [21] 和 MK-801 [22] 能 引 起 潜 伏 抑 制 的 异 常 增 强 进 一 步 的 研 究 指 出, 此 潜 伏 抑 制 增 强 只 能 被 非 经 典 的 抗 精 神 病 药 所 逆 转 [3] (3)5- 羟 色 胺 模 型 近 10 年 来, 随 着 5-HT2A 受 体 的 拮 抗 机 制 在 非 经 典 的 抗 精 神 病 药 中 的 作 用 得 以 明 确,5- 羟 色 胺 在 精 神 分 裂 症 发 病 机 制 中 的 作 用 日 益 引 起 关 注 目 前 的 研 究 表 明,5-HT 受 体 拮 抗 剂 的 潜 伏 抑 制 调 节 作 用 以 增 强 为 主 而 且 与 多 巴 胺 受 体 激 动 剂 和 NMDA 受 体 拮 抗 剂 不 同 的 是,5-HT 受 体 拮 抗 剂 主 要 是 在 前 呈 现 阶 段 发 挥 作 用, 而 前 两 者 则 主 要 在 条 件 结 合 阶 段 发 挥 作 用 如 研 究 表 明, 选 择 性 5-HT 拮 抗 剂 WAY 只 有 在 前 呈 现 阶 段 给 予 才 能 增 强 潜 伏 抑 制 [23] ; 选 择 性 5-HT2A 受 体 拮 抗 剂 SR46,349B (2.4mg/kg) 和 ICI169,369(40mg/kg) 只 有 在 前 呈 现 和 条 件 化 两 个 阶 段 都 被 腹 腔 注 射 时 才 能 增 强 潜 伏 抑 制 [24] 这 些 研 究 结 果 提 示,5-HT 神 经 递 质 系 统 可 能 主 要 参 与 的 是 无 关 感 觉 刺 激 的 加 工 过 程 5.2 脑 区 损 毁 模 型 精 神 分 裂 症 常 伴 随 有 中 枢 神 经 的 器 质 性 的 病 变 建 立 潜 伏 抑 制 异 常 的 精 神 分 裂 症 动 物 模 型 的 另 一 种 方 法 是 针 对 性 地 对 某 些 与 精 神 分 裂 症 有 关 的 脑 区 实 行 局 部 性 的 结 构 性 损 伤 或 药 物 性 干 预 目 前 比 较 明 确 的 与 潜 伏 抑 制 缺 失 相 关 的 脑 区 位 于 中 脑 - 伏 隔 核 这 一 神 经 环 路 中 (1) 伏 隔 核 损 毁 模 型 Nac 及 其 DA 能 神 经 元 分 布 构 成 了 潜 伏 抑 制 神 经 环 路 的 主 要 成 分, 主 要 参 与 条 件 反 射 训 练 阶 段 如 Joseph MH 等 的 研 究 发 现, 条 件 反 射 阶 段 前 的 双 侧 Nac 内 的 安 非 他 明 注 射 能 破 坏 潜 伏 抑 制 表 达, 而 双 侧 Nac 内 的 多 巴 胺 拮 抗 剂 氟 哌 啶 醇 注 射 能 使 潜 伏 抑 制 表 达 异 常 增 强,6-OHDA 所 致 的 Nac 多 巴 胺 末 端 的 损 毁 也 能 导 致 潜 伏 抑 制 异 常 增 强, 提 示 伏 隔 核 内 多 巴 胺 功 能 增 强 所 致 的 潜 伏 抑 制 减 弱 是 由 于 条 件 反 射 阶 段 的 多 巴 胺 释 放 所 引 起 的 [25] 进 一 步 的 研 究 表 明,Nac 的 壳 和 核 亚 区 具 有 不 同 的 功 能, 壳 部 损 毁 的 结 果 是 潜 伏 抑 制 破 坏 而 核 部 损 毁 则 是 潜 伏 抑 制 的 异 常 持 久 存 在 [13] 脑 区 内 微 透 析 分 析 表 明, 刺 激 的 前 呈 现 能 消 除 Nac 壳 部 的 多 巴 胺 的 条 件 性 释 放, 从 而 导 致 条 件 性 恐 惧 反 应 减 弱 相 反, 核 心 部 的 多 巴 胺 释 放 不 受 影 响 这 些 数 据 提 示, 伏 隔 核 壳 部 主 要 参 与 了 潜 伏 抑 制 的 干 扰 过 程 [26] (2) 杏 仁 体 和 海 马 损 毁 模 型 背 外 侧 杏 仁 体 的 损 毁, 也 与 Nac 核 部 损 伤 一 样, 产 生 潜 伏 抑 制 的 异 常 持 久 存 在 [13] 关 于 海 马 损 毁 对 潜 伏 抑 制 影 响 的 研 究 结 果 不 一 致 成 年 大 鼠 的 研 究 表 明, 海 马 损 毁 导 致 潜 伏 抑 制 的 异 常 增 强 [3] 而 出 生 后 7 天 大 鼠 的 腹 侧 海 马 损 伤 则 破 坏 了 青 春 期 后 动 物 的 潜 伏 抑 制 [27] 5.3 神 经 发 展 模 型 以 上 所 阐 述 的 用 于 建 立 拟 精 神 分 裂 症 潜 伏 抑 制 异 常 动 物 模 型 的 方 法 主 要 是 以 成 年 啮 齿 类 动 物 为 研 究 对 象, 而 近 年 来 越 来 越 多 的 脑 成 像 和 神 经 病 理 学 研 究 证 据 表 明, 相 当 一 部 分 的 精 神 分 裂 症 的 成 年 病 人 表 现 出 一 种 神 经 发 展 紊 乱, 即 脑 异 常 在 生 命 早 期 已 经 存 在 但 其 完 全 表 达 则 出 现 在 成 年 之 后 [3] 为 进 一 步 深 入 地 探 讨 精 神 分 裂 症 的 神 经 发 展 机 制, 有 必 要 建 立 精 神 分 裂 症 的 神 经 发 展 模 型 目 前 常 用 的 建 立 潜 伏 抑 制 异 常 的 神 经 发 展 模 型 主 要 包 括 两 种 : 其 一 是 在 胚 胎 发 育 期 即 动 物 出 生 前 给 予 免 疫 刺 激 或 物 理 应 激 ; 其 二 是 在 动 物 出 生 后 的 某 些 关 键 性 发 育 阶 段 改 变 其 生 活 环 境, 即 环 境 应 激 已 有 的 研 究 结 果 证 实, 这 两 种 建 模 方 式 所 引 起 的 潜 伏 抑 制 异 常 只 在 动 物 成 年 后 才 有 显 著 的 表 现, 而 且 这 种 潜 伏 抑 制 的 缺 失 可 被 抗 精 神 病 药 物 所 修 复, 这 与 精 神 分 裂 症 的 神 经 发 展 模 型 相 一 致 [3] (1) 出 生 前 的 应 激 出 生 前 的 应 激 方 式 主 要 包 括 物 理 应 激 和 免 疫 性 应 激 物 理 应 激 模 型 指 的 是 给 予 孕 鼠 不 同 类 型 的 物 理 应 激, 然 后 观 察 成 年 仔 鼠 的 潜 伏 抑 制 现 象 如 Bethus 等 的 研 究 表 明, 孕 鼠 在 孕 期 的 最 后 一 周 被 每 天 给 予 束 缚 应 激, 结 果 导 致 其 雄 性 仔 鼠 的 成 年 期 潜 伏 抑 制 表 达 异 常 增 强, 但 不 影 响 雌 性 仔 鼠 的 潜 伏 抑

5 -396- 心 理 科 学 进 展 2008 年 制 表 现 [28] 另 一 项 研 究 则 观 察 的 是 母 鼠 怀 孕 后 期 的 束 缚 应 激 和 不 可 逃 避 电 击 对 成 年 雄 性 和 雌 性 仔 鼠 潜 伏 抑 制 表 达 的 影 响 结 果 发 现, 孕 期 的 束 缚 应 激 对 成 年 仔 鼠 的 潜 伏 抑 制 表 达 没 有 影 响, 而 电 击 能 引 起 成 年 雄 性 仔 鼠 的 潜 伏 抑 制 缺 失, 但 对 雌 性 没 有 影 响 [29] 这 些 动 物 研 究 的 结 果 与 人 类 的 发 现 相 一 致, 即 精 神 分 裂 症 病 人 所 存 在 的 性 别 差 异, 成 年 年 轻 男 性 的 精 神 分 裂 症 发 病 率 高 于 女 性 [3] 流 行 病 学 研 究 已 经 指 出, 怀 孕 期 间 的 细 菌 或 病 毒 感 染 能 增 加 精 神 分 裂 症 的 患 病 危 险 性 近 年 来 的 啮 齿 类 动 物 研 究 也 进 一 步 证 实 了 孕 期 的 免 疫 攻 击 与 动 物 成 年 后 的 精 神 疾 病 相 关 的 脑 行 为 异 常 之 间 存 在 的 因 果 关 系 常 用 的 免 疫 攻 击 因 子 是 一 种 细 胞 因 子 诱 导 剂 聚 肌 胞 苷 酸 (PolyI:C) 如 最 近 的 2 项 研 究 发 现, 孕 期 第 9 天 的 PolyI:C(2.5, 5.0 或 10 mg/kg) 静 脉 注 射 不 影 响 幼 年 仔 鼠 的 潜 伏 抑 制 表 达, 但 能 干 扰 青 春 期 后 仔 鼠 的 潜 伏 抑 制 现 象 [30,31] 这 些 结 果 与 精 神 分 裂 症 的 成 熟 延 迟 特 性 相 一 致, 即 胚 胎 期 间 的 免 疫 系 统 激 活 并 不 影 响 幼 年 的 潜 伏 抑 制 但 却 显 著 地 干 扰 了 成 年 期 的 潜 伏 抑 制 此 外, 另 有 研 究 分 别 观 察 了 孕 期 或 17 天 的 PolyI:C(5 mg/kg) 静 脉 注 射 对 成 年 仔 鼠 潜 伏 抑 制 现 象 的 影 响 结 果 表 明, 除 了 孕 期 17 天 的 注 射 以 外, 其 它 的 时 间 点 注 射 均 能 引 起 成 年 动 物 的 潜 伏 抑 制 缺 失 这 一 结 果 提 示, 胚 胎 发 育 期 间 的 免 疫 攻 击 所 引 起 的 急 性 细 胞 因 子 反 应 以 及 成 年 后 的 行 为 改 变 具 有 准 确 的 时 间 点 [32] 由 于 这 些 由 胚 胎 发 育 期 间 的 免 疫 攻 击 所 引 起 的 成 年 期 潜 伏 抑 制 异 常 可 被 经 典 和 非 经 典 的 抗 精 神 病 药 所 逆 转, 以 及 这 些 成 年 动 物 的 海 马 和 内 嗅 皮 层 还 表 现 出 与 精 神 分 裂 症 相 类 似 的 病 理 学 改 变 [33], 提 示 发 育 过 程 中 的 中 脑 - 边 缘 系 统 多 巴 胺 功 能 紊 乱 在 精 神 分 裂 症 的 发 病 机 制 中 发 挥 重 要 的 作 用 (2) 出 生 后 的 应 激 目 前 常 用 于 潜 伏 抑 制 缺 失 研 究 的 出 生 后 环 境 应 激 是 指 在 一 定 的 发 育 阶 段, 将 动 物 从 社 会 群 体 隔 离, 并 根 据 发 育 阶 段 的 不 同, 可 以 分 为 两 种 类 型 :(1) 母 婴 分 离 ( 哺 乳 期 ),(2) 社 会 隔 离 ( 断 奶 后 至 成 年 期 ) Weiss IC 等 的 研 究 表 明, 每 天 4 小 时 的 母 婴 分 离 能 引 起 潜 伏 抑 制 的 异 常 增 强 ; 相 反, 社 会 隔 离 不 影 响 潜 伏 抑 制 [34] 而 Ellenbroed BA 和 Wilkinson LS 等 的 研 究 同 样 证 实 了 社 会 隔 离 不 影 响 潜 伏 抑 制, 但 单 独 一 次 的 24 小 时 母 婴 分 离 则 能 明 显 地 损 害 潜 伏 抑 制 表 达 [35] 关 于 早 期 应 激 的 作 用 机 制, 目 前 的 理 论 认 为, 早 期 应 激 通 过 干 扰 海 马 和 前 额 叶 的 正 常 发 育 而 发 挥 作 用, 而 且 海 马 和 前 额 叶 发 育 异 常 的 后 果, 如 潜 伏 抑 制 异 常 应 激 反 应 的 失 调 等, 只 在 动 物 的 性 成 熟 后 才 有 显 著 的 表 现 [36] 6 总 结 和 展 望 综 合 以 上 的 研 究 资 料, 潜 伏 抑 制 动 物 模 型 为 深 入 而 系 统 地 研 究 精 神 分 裂 症 的 发 病 机 制 及 药 物 治 疗 提 供 了 一 种 科 学 有 效 的 行 为 模 式 但 目 前 关 于 精 神 分 裂 症 的 潜 伏 抑 制 动 物 模 型 存 在 以 下 一 些 问 题 首 先 潜 伏 抑 制 作 为 精 神 分 裂 症 的 行 为 指 标 尚 有 不 足 之 处, 如 (1) 潜 伏 抑 制 测 试 方 法 不 统 一, 包 括 电 击 的 条 件 性 逃 避 条 件 性 味 觉 厌 恶 及 条 件 性 情 绪 反 应 等 多 种 方 法, 导 致 行 为 结 果 有 时 不 一 致, 而 且 抗 精 神 分 裂 症 药 物 对 潜 伏 抑 制 研 究 的 结 果 也 不 一 致 ;(2) 潜 伏 抑 制 现 象 的 神 经 调 节 环 路 尚 不 完 全 清 楚, 这 些 因 素 给 潜 伏 抑 制 模 型 的 建 立 增 加 了 一 定 的 难 度 其 次 引 发 潜 伏 抑 制 异 常 的 模 型 主 要 包 括 : 神 经 药 物 模 型 特 异 性 脑 区 损 毁 模 型 和 神 经 发 育 模 型 需 要 指 出 的 是,(1) 药 物 注 射 和 脑 区 损 毁 都 是 非 自 然 的 方 法, 不 能 模 拟 潜 伏 抑 制 异 常 的 正 常 起 因 ; 而 以 免 疫 攻 击 和 早 期 应 激 为 代 表 的 神 经 发 育 模 型 则 能 比 较 好 地 模 拟 人 类 的 自 然 状 况, 因 此 是 一 种 更 为 理 想 的 认 识 精 神 分 裂 症 本 质 的 研 究 途 径 ;(2) 目 前 的 有 关 潜 伏 抑 制 异 常 的 神 经 发 育 模 型 只 侧 重 于 胚 胎 发 育 期 ( 出 生 前 ) 的 免 疫 攻 击 新 生 期 (0~21 天 ) 的 母 婴 分 离 以 及 幼 年 至 成 年 (21 天 至 成 年 ) 的 隔 离 应 激 几 个 阶 段, 没 有 更 为 详 细 地 分 别 研 究 幼 年 青 少 年 青 春 期 以 及 成 年 早 期 的 药 物 或 环 境 干 预 对 成 年 动 物 潜 伏 抑 制 的 影 响, 而 临 床 研 究 表 明 这 几 个 阶 段 也 是 精 神 分 裂 症 的 发 病 进 展 以 及 治 疗 的 关 键 性 阶 段, 因 此 有 必 要 开 展 进 一 步 深 入 的 研 究 工 作 综 上 所 述, 对 以 潜 伏 抑 制 作 为 行 为 指 标 的 精 神 分 裂 症 动 物 模 型 的 研 究 工 作 应 首 先 确 定 一 种 理 想 的 潜 伏 抑 制 测 试 方 法, 然 后 尝 试 开 展 药 物 干 预 脑 区 损 毁 和 早 期 环 境 应 激 的 交 互 研 究, 以 便 完 善 精 神 分 裂 症 的 神 经 发 展 理 论 ; 最 后 利 用 上 述 几 种 建 模 方 法, 在 心 理 行 为 系 统 细 胞 基 因 和 理 论 模 型 几 个 水 平 上 开 展 综 合 性 研 究, 以 此 将 精 神 分 裂 症 动 物 模 型 的 研 究 发 展 到 一 个 新 的 阶 段 参 考 文 献 1 Li L, Shao F. Impaired auditory sensorimotor gating: An animal model of schizophrenia. Chinese Science Bulletin, 2003, 48(19): 2031~2037

6 第 16 卷 第 3 期 精 神 分 裂 症 的 潜 伏 抑 制 动 物 模 型 Lubow R E, Kaplan O. The visual search analogue of latent inhibition: implications for theories of irrelevant stimulus processing in normal and schizophrenic groups. Psychonomic Bulletin & Review, 2005, 12(2): 224~243 3 Weiner I. The "two-headed" latent inhibition model of schizophrenia: modeling positive and negative symptoms and their treatment. Psychopharmacology, 2003, 169(3-4): 257~297 4 Baruch I, Hemsley D R, Gray JA. Differential performance of acute and chronic schizophrenics in a latent inhibition task. The Journal of Nervous & Mental Disease, 1988, 176(10): 598~606 5 Lubow R E. Construct validity of the animal latent inhibition model of selective attention deficits in schizophrenia. Schizophrenic Bulletin, 2005, 31(1): 139~153 6 Gray N S, Snowden R J. The relevance of irrelevance to schizophrenia. Neuroscience Biobehavior Review, 2005, 29(6): 989~999 7 Yogev H, Sirota P, Gutman Y, Hadar U. Latent inhibition and overswitching in schizophrenia. Schizophrenic Bulletin, 2004, 30(4): 713~726 8 Salgado J V, Hetem L A, Vidal M, et al. Reduction of latent inhibition by d-amphetamine in a conditioned suppression paradigm in humans. Behavioural Brain Research, 2000, 117: 61~77 9 McCartan D, Bell R, Green J F, et al. The differential effects of chlorpromazine and haloperidol on latent inhibition in healthy volunteers. Journal of Psychopharmacology, 2001, 15: 96~ Lubow R E, De la Casa G. Latent inhibition as a function of schizotypality and gender: implications for schizophrenia. Biological Psychology, 2002, 59: 69~86 11 Schmajuk N. Brain-behaviour relationships in latent inhibition: a computational model. Neuroscience Biobehavior Review, 2005, 29(6): 1001~ Weiner I. Neural substrates of latent inhibition: The switching model. Psychological Bulletin, 1990, 108: 443~ Schiller D, Zuckerman L, Weiner I. Abnormally persistent latent inhibition induced by lesions to the nucleus accumbens core, basolaternal amygdala and orbitofrontal cortex is reversed by clozapine but not by haloperidol. Journal of Psychiatry Research, 2006, 40(2): 167~ Joseph M H, Datla K, Young A M. The interpretation of the measurement of nucleus accumbens dopamine by in vivo dialysis: the kick, the craving or the cognition. Neuroscience Biobehavior Review, 2003, 27(6): 527~ Razoux F, Garcia R, Lena I. Ketamine, at a dose that disrupts motor behavior and latent inhibition, enhances prefrontal cortex synaptic efficacy and glutamate release in the nucleus accumbens. Neuropsychopharmacology, 2007, 32: 719~ Weiner I, Lubow R E, Feldon J. Chronic amphetamine and latent inhibition. Behavioural Brain Research, 1981, 2: 285~ Tenn C C, Fletcher P J, Kapur S. A putative animal model of the prodromal state of schizophrenia. Biological Psychiatry, 2005, 57(6): 586~ Moser P C, Hitchcock J M, Lister S, et al. The pharmacology of latent inhibition as an animal model of schizophrenia. Brain Research Review, 2000, 33: 275~ Yee B K, Balic E, Singer P, et al. Disruption of glycine transporter 1 restricted to forebrain neurons is associated with a procognitive and antipsychotic phenotypic profile. Journal of Neuroscience, 2006, 26(12): 3169~ Becker A, Peters B, Schroeder H, et al. Ketamine-induced changes in rat behavior: a possible animal model of schizophrenia. Test of predictive validity. Progress in Neuropsychopharmacology Biological Psychiatry, 2003, 27(4): 687~ Palsson E, Klamer D, Wass C, et al. The effects of phencyclidine on latent inhibition in taste aversion conditioning: differential effects of preexposure and conditioning. Behavioural Brain Research, 2005, 157(1): 139~ Gaisler-Salomon I, Weiner I. Systemic administration of MK-801 produces an abnormally persistent latent inhibition which is reversed by clozapine but not haloperidol. Psychopharmacology, 2003, 166(4): 333~ Killcross A S, Stanhope K J, Dourish C T, et al. WAY and latent inhibition in the rat: selective effects at preexposure. Behavioural Brain Research, 1997, 88(1): 51~57 24 McDonald L M, Moran P M, Wythelingum G W, et al. Enhancement of latent inhibition by two 5-HT2A receptor antagonists only when given at both preexposure and conditioning. Psychopharmacology, 2003, 169(3-4): 321~ Joseph M H, Peters S L, Moran P M, et al. Modulation of latent inhibition in the rat by altered dopamine transmission in the nucleus accumbens at the time of conditioning. Neuroscience, 2000, 101(4): 921~ Murphy C A, Pezze M, Feldon J, et al. Differential involvement of dopamine in the shell and core of the nucleus accumbens in the expression of latent inhibition to an aversively conditioned stimulus. Neuroscience, 2000, 97(3): 469~ Grecksch G, Bernstein H G, Becker A, et al. Disruption of latent inhibition in rats with postnatal hippocampal lesions.

7 -398- 心 理 科 学 进 展 2008 年 Neuropsychopharmacology, 1999, 20(6): 525~ Bethus I, Lemaire V, Lhomme M, et al. Does prenatal stress affect latent inhibition? It depends on the gender. Behavioural Brain Research, 2005, 158(2): 331~ Shalev U, Weiner I. Gender-dependent differences in latent inhibition following prenatal stress and corticosterone administration. Behavioural Brain Research, 2001, 126(1-2): 57~63 30 Meyer U, Schwendener S, Feldon J, et al. Prenatal and postnatal maternal contributions in the infection model of schizophrenia. Experimental Brain Research, 2006, 173(2): 243~ Meyer U, Feldon J, Schedlowski M, et al. Towards an immuno-precipitated neurodevelopmental animal model of schizophrenia. Neuroscience Biobehavior Review, 2005, 29(6): 913~ Meyer U, Feldon J, Schedlowski M, et al. Immunological stress at the maternal-foetal interface: a link between neurodevelopment and adult psychopathology. Brain Behaviour and Immunity, 2006, 20(4): 378~ Zuckerman L, Weiner I. Post-pubertal emergence of disrupted latent inhibition following prenatal immune activation. Psychopharmacology, 2003, 169(3-4): 308~ Weiss I C, Domeney A M, Moreau J L, et al. Dissociation between the effects of pre-weaning and /or post-weaning social isolation on prepulse inhibition and latent inhibition in adult Sprague-Dawley rats. Behavioural Brain Research, 2001, 121(1-2): 207~ Ellenbroek B A, Cools A R. Early maternal deprivation and prepulse inhibition: The role of the postdeprivation environment. Pharmacology Biochemistry and Behaviour, 2002, 73: 177~ Ikonomidou C, Bosch F, Miksa M, et al. Blockade of NMDA receptors and apoptotic neurodegeneration in the developing brain. Science, 1999, 283: 70~74 Latent Inhibition as an Animal Model of Schizophrenia SHAO Feng 1 WANG Wei-Wen 2,3 LIU Mei 1 JIN Jian 1 ( 1 Department of Psychology, Peking University, Beijing , China) ( 2 Key Lab of Mental Health, Chinese Academy of Science, Beijing , China) ( 3 Brain-Behavior Research Center, Institute of Psychology, Chinese Academy of Science, Beijing , China) Abstract: Establishment of animal models of schizophrenia was critical for both understanding the mechanisms underlying this severe mental disease and developing new antipsychotics. This review thoroughly described the theory and neural substrate of the latent inhibition model of schizophrenia. The main methods for inducing latent inhibition abnormality in experimental animals included (1) modulations of neurotransmissions that were closely associated with schizophrenia, (2) focal lesions or pharmacological manipulations of brain structures in the meso-nucleus accumbens neural circuit, and (3) immune stimulus or isolated stress during early development. Key words: animal model of schizophrenia, latent inhibition, meso-nucleus accumbens neural circuit.

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